Introducción y objetivos: La xantín oxidasa (XO) ha sido descrita como una de las principales enzimas productoras de radicales libres en la sangre. El estrés oxidativo y los procesos inflamatorios están implicados en la patogénesis de la disfunción endotelial y en la progresión de la aterosclerosis, pero poco se sabe hasta ahora sobre la influencia de los sistemas prooxidantes vasculares y de la inflamación en la hiperlipidemia familiar combinada (HLFC). Nuestro objetivo fue evaluar si la XO estaba alterada en la HLFC y si estaba relacionada con los procesos inflamatorios representados por el factor nuclear kappa beta (NFκB), la interleuquina 6 (IL-6) y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), y valorar la correlación entre la actividad de la XO y la resistencia a la insulina (RI).
Métodos y resultados: El estudio constó de 40 pacientes no relacionados entre sí con HLFC y de 30 sujetos control, todos ellos no diabéticos, normotensos y no fumadores. Medimos el perfil lipídico, la glucosa, la insulina, el ácido úrico (AU), la actividad de la XO, el malondialdehído (MDA), la IL-6, la hsCRP en plasma y la actividad del NFκB en las células mononucleares circulantes. Los pacientes con HLFC presentaron unos niveles significativamente altos de AU, actividad de la XO, el MDA, actividad del NFκB, la IL-6 y la hsCRP en comparación a los controles. La actividad de la XO estaba relacionada de manera independiente con la actividad del NFκB (con un ratio de 4,082), con la IL-6 (con un ratio de 4,191) y con la RI (con un ratio de 3,830). Además, la media de la actividad del NFκB, los niveles de la IL-6 y la RI fueron más elevados en el percentil más alto de la actividad de la XO.
Conclusiones: Los sujetos con HLFC presentaron un incremento en las actividades de la XO y el NFκB y, en menor grado, de marcadores inflamatorios relacionados con aterosclerosis. La actividad de la XO estaba correlacionada con una actividad inflamatoria alta y con RI. Estos datos podrían explicar, en parte, el gran riesgo cardiovascular que existe en estos pacientes.
ComentarioLa HLFC es uno de los desórdenes hereditarios más comunes del metabolismo lipídico y está asociada con un incremento del riesgo de padecer aterosclerosis. Previamente, los autores demostraron un incremento de marcadores oxidativos en pacientes con HLFC no fumadores, no diabéticos y sin tratamiento, correlacionados positivamente con la RI. En los últimos años se ha demostrado que el estrés oxidativo y los procesos inflamatorios están implicados en la patogénesis de la disfunción endotelial y en la progresión de la aterosclerosis. Como ya observaron Martinet et al, los procesos de daño en el ADN producido por la oxidación y su posterior reparación están incrementados significativamente en la placa aterosclerótica, lo que se traduce en una pérdida de información fundamental además de inducción de la carcinogénesis y muerte celular. El incremento en la producción de las especies reactivas de oxígeno disminuye la capacidad de las enzimas antioxidantes, lo que contribuye al desarrollo de la disfunción endotelial. Por otra parte, el estrés oxidativo promueve los procesos inflamatorios, como se observó en pacientes con HPFC en los que estaban incrementados los leucocitos polimorfonucleares, efectores celulares en diferentes patologías inflamatorias, y que se encontraban correlacionados positivamente con parámetros de estrés oxidativo y de inflamación. Por otra parte, las especies reactivas de oxígeno estimulan la activación de la transcripción del NFκB, que afecta a varios pasos en el desarrollo temprano de la aterosclerosis, como son la modificación lipídica, la quimioatracción y la adhesión celular. Uno de los sistemas oxidativos más importantes es la XO localizada en la pared vascular, que cataliza la conversión de la xantina al AU y está implicada en la aterosclerosis y en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Los resultados de este estudio mostraron un incremento de la actividad de la XO y del AU en pacientes con HLFC no diabéticos, no fumadores, normotensos y sin estar bajo tratamiento. Previamente se había demostrado que los niveles elevados de la actividad de la XO y del AU en la placa aterosclerótica se reflejan en una regulación a la alta de la XO. La hiperuricemia se ha propuesto como uno de los mecanismos que participan en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, y se considera un indicativo del incremento de la expresión de la XO. La gran importancia de estos dos marcadores en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular se ha demostrado con la administración de inhibidores de la XO, como son el alopurinol y el oxipurinol, los cuales atenúan la disfunción causada por la XO en estados patológicos. Otro hallazgo importante de este estudio es que la actividad del NFκB es significativamente mayor en los pacientes con HLFC y está correlacionada de manera independiente con la XO. Está demostrado que el estrés oxidativo induce la activación del NFκB y que esta activación se inhibe con el pretratamiento con alopurinol de manera dosis dependiente. Los autores también encontraron los niveles de MDA, IL-6 y hsCRP incrementados en los pacientes con HLFC. A partir del plasma de pacientes con enfermedad coronaria estable pertenecientes al estudio «Evaluación prospectiva y aleatorizada de los efectos vasculares del Norvasc» (PREVENT®) se demostró que el incremento de los niveles de MDA aumentaba el riesgo cardiovascular. Por otra parte, otro marcador importante de riesgo cardiovascular, la RI, se encontró correlacionada independientemente con la XO. De acuerdo con resultados previos de este mismo grupo en el que observaron niveles incrementados de marcadores oxidativos en pacientes con HLFC y RI, se podría asumir que la RI y el estrés oxidativo están estrechamente relacionados, aunque se necesitarían estudios adicionales para aclarar si la RI es la causa o la consecuencia del estrés oxidativo en la HLFC. En resumen, los autores demostraron que la actividad de la XO está correlacionada con un proceso inflamatorio importante y con la RI. Por tanto, el incremento de la oxidación, la inflamación o la RI podrían ser factores importantes en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en pacientes con dislipidemia primaria. Es importante destacar que la presencia de todos estos factores implicados en la aterosclerosis y en la enfermedad cardiovascular se observó en pacientes no diabéticos, normotensos, no fumadores, sin enfermedades inflamatorias y sin enfermedades coronarias crónicas.