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Vol. 21. Núm. 5.
Páginas 257-258 (Septiembre - Octubre 2009)
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Los macrófagos con expresión de CD163 reconocen e internalizan TWEAK. Consecuencias en aterosclerosis
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María Miana Ortega
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Antecedentes y objetivo. CD163 es un receptor scavenger de TWEAK (tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis) que está implicado en diversas acciones biológicas en aterosclerosis. El objetivo del presente trabajo fue analizar la importancia de la interacción TWEAK-CD163 en aterosclerosis.

Métodos. Las concentraciones de TWEAK y CD163 fueron evaluadas en macrófagos humanos en cultivo. Además se valoró su expresión tanto en placas ateroscleróticas procedentes de la carótida, mediante inmunohistoquímica, como en plasma, mediante ELISA. Se valoró la posible asociación con el grosor íntima-media carotídeo en sujetos asintomáticos.

Resultados. Los estudios in vitro demostraron que los macrófagos que expresan CD163 son capaces de unir e internalizar TWEAK cuando es añadido al medio de cultivo. Asimismo, se ha observado una relación inversa entre la expresión de CD163 y TWEAK (r = −0,51; p = 0,008) en la zona de los hombros de placas ateroscleróticas carotídeas. La misma tendencia se observó cuando se analizó la concentración plasmática de ambas proteínas en sujetos sin enfermedad cardiovascular (r = −0,25; p = 0,016) en los que se había determinado el grosor íntima-media carotídeo por ultrasonografía. En estos sujetos se encontró una correlación positiva entre sCD163 y el grosor íntima-media carotídeo (r = 0,36; p < 0,001) y entre el cociente sCD163/ sTWEAK (r = 0,51; p < 0,001). Esta correlación se mantuvo significativa tras ajustar por factores de riesgo cardiovascular tradicionales y los marcadores inflamatorios explicando el 39% (sCD163) o el 48% (sCD163/sTWEAK) de la variabilidad del grosor íntima-media carotídeo.

Conclusiones. Los resultados del presente trabajo indican que la interacción TWEAK-CD163 ocurre in vivo, probablemente disminuyendo la concentración plasmática de TWEAK. Además, se ha identificado el cociente CD163/TWEAK como un biomarcador potencial de aterosclerosis tanto clínica como subclínica.

COMENTARIO

TWEAK (inductor de apoptosis) perteneciente a la super-familia de TNF (factor de necrosis tumoral) participa en diferentes mecanismos implicados en el desarrollo y la progresión del proceso aterosclerótico. Entre ellos se encuentran la producción de citocinas proinflamatorias, la proliferación y migración de células presentes en las placas ateroscleróticas y el incremento de metaloproteinasas encargadas de la degradación de la matriz extracelular1.

TWEAK se expresa en arterias sin lesión aterosclerótica, mientras que su receptor más conocido, el Fn14, prácticamente no está. Sin embargo, en células de músculo liso vascular y macrófagos de placas ateroscleróticas se expresan ambas proteínas. Su interacción tiene diversos efectos proaterogénicos que tener en cuenta en la patogenia de la aterosclerosis. Las concentraciones de sTWEAK (TWEAK soluble) se encuentran disminuidas en pacientes con ate- rosclerosis carotídea, así como en sujetos con enfermedades asociadas con la aterosclerosis, como diabetes tipo 2 o enfermedad renal. Asimismo, se asocia negativamente con el grosor íntima-media carotídeo en sujetos asintomáticos en cuanto a la enfermedad cardiovascular.

CD163 es un receptor de la superficie de monocitos y macrófagos, encargado de captar el complejo haptoglobina-hemoglobina con el fin de metabolizar su capacidad oxidante. Este receptor participa también como inmunomodulador de la placa aterosclerótica con cierto papel antiinflamatorio y propiedades antiaterogénicas2.

Recientemente CD163 ha sido identificado como un nuevo receptor de TWEAK3, por lo que el presente trabajo trata de analizar la importancia de la interacción CD163- TWEAK en la patogenia de la aterosclerosis, así como el posible valor de SCD163 (CD163 soluble) como indicador del proceso aterosclerótico en pacientes asintomáticos.

De acuerdo con estudios previos en los que se ha demostrado la presencia de CD163 en lesiones aórticas y coronarias, el presente trabajo confirma la expresión de CD163 en placas ateroscleróticas de carótida humana, principalmente en los hombros de la lesión, un área caracterizada por una mayor concentración de macrófagos y un mayor contenido inflamatorio. El presente trabajo demuestra la colocalización de TWEAK y CD163 en la zona lesionada y la asociación inversa existente entre ambos. Este mismo grupo había descrito previamente la expresión de TWEAK en placas ateroscleróticas, concretamente en células de músculo liso vascular y macrófagos4.

Teniendo en cuenta que TWEAK es capaz de mediar señales de transducción en células carentes de Fn14, parece evidente la existencia de otro receptor alternativo. En esta línea se demostró la unión de TWEAK a monocitos que expresan CD163; sin embargo, no se había descrito previamente qué ocurría con las células que expresaban simultáneamente ambos tipos de receptor. Los resultados del presente trabajo indican que los macrófagos que expresan Fn14 y CD163 poseen menos cantidad de proteína TWEAK endógena en comparación con aquellos que no expresan CD163, lo que indica que CD163 podría mediar la captación y la degradación de TWEAK por los macrófagos. Estos cambios no se relacionaban con una disminución de los valores de ARNm, que permanecían constantes, pero sí se revertían al añadir al medio de cultivo bien anti-CD163 o bien r-HuTWEAK; esto indica que la interacción entre CD163 y TWEAK causa la reducción de TWEAK endógena. De acuerdo con estos resultados, se ha llegado a demostrar que CD163 y Fn14 son los únicos dos receptores capaces de ligar TWEAK en macrófagos, el primero con capacidad de unirse e internalizarlo y Fn14 con capacidad únicamente de unión a esta proteína.

Es importante resaltar que TWEAK remeda la estructura del complejo Hp-Hb y que, por lo tanto, la presencia de esta proteína podría aumentar los valores de este complejo y sus efectos patológicos en la pared arterial.

Por último, estudios previos de este mismo grupo demostraron una disminución de las concentraciones plasmáticas de TWEAK en pacientes asintomáticos con diversos factores de riesgo aterosclerótico. Completando estos resultados, el presente trabajo demuestra que hay una correlación inversa entre las concentraciones plasmáticas de TWEAK y las de CD163 y que el cálculo del cociente sCD163-STWEAK se asocia con el grosor íntima-media carotídeo.

En resumen, el presente trabajo muestra que es posible la interacción de TWEAK y CD163 en placas ateroscleróticas y que este receptor podría ser causa de la disminución de TWEAK observada en sujetos con enfermedad cardiovascular. Además, el cociente sCD163-sTWEAK podría ser un potencial biomarcador de aterosclerosis en pacientes asintomáticos.

Teniendo en cuenta que la enfermedad aterotrombótica se caracteriza principalmente por su componente inflamatorio, resulta interesante la búsqueda de nuevos mediadores, como es el caso de TWEAK, así como el estudio de sus receptores, vías de señalización, etc., con objetivo de diseñar nuevas dianas terapéuticas que podrían suponer un gran avance en la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis.

Bibliografía
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L.M. Blanco-Colio, J.L. Martín Ventura, B. Muñoz-García, J.A. Moreno, O. Meihac, A. Ortiz, et al.
TWEAK and Fn14. New players in the pethogenesis of atherosclerosis.
Front Biosc, 12 (2007), pp. 3648-3655
[2.]
N.G. Abraham, G. Drummond.
CD163 mediated hemoglobin-heme uptake activates macrophage HO-1, provinding an antiinflammatory function.
[3.]
L.C. Bover, M. Cardo-Vila, A. Kuniyasu, J. Sun, R. Rangel, M. Takeya, et al.
A previously unrecognized protein-protein interaction between TWEAK and CD163: potential biological implications.
J Immunol, 178 (2007), pp. 8183-8194
[4.]
L.M. Blanco-Colio, J.L. Martín-Ventura, B. Muñoz-García, J. Orbe, J.A. Páramo, J.B. Michel, et al.
Identification of soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (sTWEAK) as a posible biomarker of subclinical atherosclerosis.
Arteriosc Thromb Vasc Biol, 27 (2007), pp. 916-922
Copyright © 2009. Sociedad Española de Arteriosclerosis y Elsevier España, S.L.
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