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Vol. 21. Núm. 5.
Páginas 259-261 (Septiembre - Octubre 2009)
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Las estatinas normalizan la disminución de la lisil oxidasa vascular inducida por factores de riesgo proaterogénicos
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María Miana Ortega
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Objetivos. Las estatinas son fármacos hipolipemiantes ampliamente utilizados en el tratamiento de enfermedades vasculares. Estudios clínicos y experimentales han demostrado que las estatinas mejoran la función endotelial por mecanismos tanto dependientes como independientes de la disminución de las concentraciones de colesterol. Este grupo ha descrito previamente que la disfunción endotelial inducida por factores de riesgo y citocinas proinflamatorias se relaciona con una reducción en los valores de lisil oxidasa (LOX), enzima clave en la integridad de la matriz extracelular y en la integridad vascular. El objetivo del estudio fue analizar si las estatinas son capaces de normalizar la disminución en la expresión de LOX inducida por factores de riesgo proaterogénicos.

Métodos y resultados. Las estatinas (atorvastatina y simvastatina), utilizadas a concentraciones farmacológicas, modularon la actividad transcripcional de LOX, contrarrestando la regulación negativa (en ARNm, proteína y actividad) inducida por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) en células endoteliales porcinas, bovinas y humanas. El geranilgeraniol, pero no el farnesol, revirtió este efecto, lo que apunta a la participación de las proteínas geranilgeraniladas. Asimismo, inhibidores de RhoA/Rho-cinasa contrarrestaron también el efecto producido por TNFα, así como la mutación dominante negativa para RhoA mimetizó el efecto de las estatinas. Las estatinas fueron capaces de contrarrestar la disminución en la expresión de LOX inducida por concentraciones aterogénicas de LDL, así como de prevenir el incremento de la permeabilidad endotelial inducido por estas lipoproteínas.

Finalmente, en un modelo de hipercolesterolemia en cerdos, se observó que las estatinas eran capaces de normalizar la expresión de LOX inducida por las concentraciones plasmáticas elevadas de LDL.

Conclusiones. Estos resultados indican que las estatinas son capaces de normalizar la expresión vascular de LOX inducida por factores de riesgo proaterogénicos mediante mecanismos dependientes de la vía RhoA/Rho-cinasa. Por lo tanto, la modulación de LOX por las estatinas podría contribuir a la protección vascular y a la reducción del riesgo cardiovascular asociado a este tipo de fármacos.

COMENTARIO

La dislipemia, junto con la hipertensión y la diabetes, es un factor de riesgo en el proceso aterosclerótico, desencadenante de eventos cardiovasculares. La aterosclerosis es un proceso complejo que incluye diversas alteraciones fisiopatológicas como la disfunción endotelial, el estrés oxidativo, la inflamación, el aumento de factores de coagulación, hiperagregabilidad plaquetaria e hipofibrinólisis, y se la considera causa, en gran medida, de la morbimortalidad cardiovascular total.

Las estatinas son fármacos hipolipemiantes ampliamente utilizados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Estos fármacos inhiben la conversión de HMG-CoA a mevalonato, y éste es uno de los pasos limitantes en la biosíntesis del colesterol y otros intermediarios isoprenoides. El efecto hipolipemiante de las estatinas, principalmente, es hepático mediante un efecto dual: el incremento del aclaramiento de LDL plasmáticas y la reducción de la biosíntesis endógena de colesterol. No obstante, son bien conocidas las acciones pleotrópicas de estos fármacos independientemente de la disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol, como la mejora de la función endotelial y sus efectos antiinflamatorios. Aunque los mecanismos de estas acciones todavía no están bien definidos, la disminución de la biodisponibilidad de los intermediarios isoprenoides y la consiguiente inactivación de GTPasa parece tener relación con estos efectos.

La lisil oxidasa (LOX) es una enzima dependiente de cobre que inicia las acciones de entrecruzamiento entre el colágeno y la elastina, y es esencial para el mantenimiento de las características elásticas del tejido conectivo del sistema cardiovascular, entre otros1.

En los últimos años, se ha atribuido a esta enzima nuevas acciones biológicas, como migración celular, adhesión, transformación y regulación génica. Asimismo, se ha asociado un patrón de expresión/actividad diferente de esta enzima con diversos procesos patológicos, en que destaca el posible papel de LOX en la función cardiovascular2.

Estudios previos de este mismo grupo han descrito que tanto las concentraciones aterogénicas de LDL3como las de citocinas proinflamatorias (TNFα)4reducen la expresión y la actividad de LOX en células endoteliales y en la pared vascular. Estos resultados mantienen la hipótesis de que la regulación de LOX podría participar en las alteraciones de la función endotelial inducidas por factores de riesgo aterosclerótico. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de las estatinas en las alteraciones observadas.

Los resultados obtenidos muestran que, en células endoteliales, las estatinas (simvastatina y atorvastatina), en concentraciones similares a las utilizadas en la práctica clínica, contrarrestan la inhibición de la expresión (ARNm y proteína) y la actividad enzimática de LOX causada por el TNFα. Estos resultados indican que dichos fármacos interfieren en los mecanismos celulares que regulan la expresión de LOX.

El efecto de las estatinas se revirtió en presencia de geranilgeraniol y fue mimetizado por inhibidores específicos de RhoA/ROCK (toxina B/Y-27632), lo que indica un importante papel de los intermediarios isoprenoides en la expresión de LOX, y cobra especial relevancia la vía RhoA/ ROCK en la regulación de la expresión de esta enzima, siendo el PKC uno de sus efectores. Previamente se describió la importancia de esta vía en la mejora de la función endotelial producida por las estatinas, ya que se encuentra implicada en el aumento de eNOS y la disminución de pre-proendotelina 1 inducida por estos fármacos en células endoteliales.

Además, las estatinas fueron capaces de prevenir la reducción en la expresión y la actividad de LOX producida por concentraciones aterogénicas de LDL y de contrarrestar parcialmente el aumento de permeabilidad endotelial causado por estas lipoproteínas.

Asimismo, en un modelo de hipercolesterolemia animal se ha demostrado que las estatinas normalizan la expresión vascular de LOX sin observarse cambios en las concentraciones plasmáticas de LDL, lo que indica un novedoso papel de LOX, asociado con la mejora de la función endotelial, producido por estos fármacos por medio de mecanismos independientes de la disminución en las concentraciones plasmáticas de colesterol.

En resumen, se ha demostrado que un aumento en la transcripción es el mecanismo principal para la normalización de la expresión de LOX causada por las estatinas. Estos fármacos son capaces de interferir con vías de señalización que modulan la expresión génica y la función vascular. Estos resultados proporcionan la primera evidencia de que el control farmacológico de LOX mediante estatinas podría contribuir a las acciones vasculares beneficiosas de estos fármacos y a la reducción del riesgo cardiovascular obtenido con este tipo de terapia.

Bibliografía
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H.M. Kagan, W. Li.
Lisil oxidase: properties, specificity and biological roles incide and outside of the cell.
J Cell Biochem, 88 (2003), pp. 660-672
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Lysyl oxidase is required for vascular and diaphragmatic development in mice.
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C. Rodriguez, B. Raposo, J. Martínez-González, L. Casani, L. Badimon.
Low density blipoproteins down-regulates lisil oxidase in vascular endotelial cells and teh arterial wall.
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 22 (2002), pp. 1409-1414
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C. Rodriguez, J.F. Alcudia, J. Martínez-Gónzalez, B. Raposo, L. Badimon.
Lisil oxidase (LOX) down-regulation by TNFalpha: a new mechanism underlying TNFalpha-induced endotelial dysfunction.
Atherosclerosis, 196 (2008), pp. 558-564
Copyright © 2009. Sociedad Española de Arteriosclerosis y Elsevier España, S.L.
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