La introducción de las estatinas, fármacos inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa), en la práctica clínica ha supuesto un importante salto cualitativo en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Las estatinas son un tratamiento más eficaz para la reducción de las concentraciones plasmáticas de colesterol total y de lipotroteínas de baja densidad (LDL) que los fármacos hipolipemiantes, principalmente resinas y fibratos, que existían hasta su introducción. Desde el desarrollo inicial de la lovastatina hasta la nueva generación de estatinas, representada por la atorvastatina y la cerivastatina, se ha mejorado la capacidad de disminuir los valores plasmáticos de colesterol hasta un 40-50%, e incluso con las últimas estatinas se observan efectos hipotrigliceridemiantes significativos.
El efecto hipocolesterolemiante de las estatinas es debido a su capacidad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, enzima clave en la vía metabólica del mevalonato y responsable de la síntesis endógena de colesterol. La inhibición de esta vía estimula la expresión de receptores de LDL, lo que favorece la captación del colesterol plasmático transportado por las LDL. Sin embargo, la inhibición de esta vía metabólica casi desde su inicio también supone la interferencia en la síntesis de otros compuestos fisiológicamente importantes como la ubiquinona y el dolicol, o en procesos como la isoprenilación de las proteínas. Además, se han descrito otras propiedades no relacionadas con la inhibición de la vía del mevalonato, pero que pueden contribuir de una manera relevante al descenso de riesgo arteriosclerótico. Debido a estos efectos pleiotrópicos, se ha observado que el tratamiento con estatinas mejora la función endotelial, tiene efectos antioxidantes, presenta propiedades antiinflamatorias, inhibe la proliferación celular, estabiliza la placa arteriosclerótica y tiene efectos anticoagulantes.
La lesión arteriosclerótica es básicamente un proceso inflamatorio que tiene lugar en respuesta a una disfunción endotelial1. En relación a este fenómeno inflamatorio, se ha descrito que el tratamiento en enfermos coronarios o hiperlipémicos con simvastatina, atorvastatina o pravastatina disminuye las concentraciones de la proteína C reactiva2,3, un conocido marcador biológico de inflamación. Igualmente, se ha observado que la pravastatina disminuye la concentración plasmática de mediadores de la inflamación como el factor de necrosis tumoral (TNF)-* y la interleucina (IL)-64. No obstante, otros estudios no han hallado efectos de la simvastatina o la atorvastatina sobre la producción de citocinas por las células mononucleares5. En un estudio realizado en conejos se ha observado que la atorvastatina inhibe la infiltración arterial de macrófagos y la expresión de la proteína quimiotáctica para monocitos (MCP)-16. Estos resultados heterogéneos continúan sin contestar a la pregunta de si los efectos antiinflamatorios son un efecto de clase o bien son específicos de cada sustancia.
También se ha descrito que la mayoría de las estatinas, excepto la pravastatina, inhiben la migración y proliferación de las células musculares lisas7 y, además, inducen su apoptosis8. Estos efectos están directamente relacionados con la inhibición de la vía del mevalonato y son debidos a defectos en la isoprenilación de las proteínas. Esta inducción de los procesos apoptóticos parece estar relacionada con un cierto potencial anticarcinogénico9,10, que podría suponer nuevas perspectivas para la utilización terapéutica de las estatinas. Otro efecto protector de la administración de estatinas es la estabilización de placas arterioscleróticas vulnerables ricas en lípidos, bien a través de la disminución del contenido lipídico11,12 o bien mediante una inhibición de la expresión de metaloproteinasas de la matriz13,14. Dada la enorme complejidad de los procesos relacionados con el desarrollo de la arteriosclerosis, el estudio de los posibles efectos de las estatinas sobre la inflamación, la proliferación celular o la estabilización de la placa requiere el desarrollo de estudios mucho más detallados.
Los estudios de los efectos de las estatinas sobre la coagulación muestran resultados contradictorios. Así, algunos autores han descrito aumentos en las concentraciones de fibrinógeno en pacientes tratados con atorvastatina15, fluvastatina16 y pravastatina17. Frente a estos datos no deseables, se han descrito efectos positivos, como que la terapia con pravastatina disminuye la concentración en sangre del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)-117 y que la fluvastatina y la simvastatina disminuyen la producción de factor tisular en cultivos de macrófagos humanos18.
Los efectos de las estatinas que más se han estudiado son la vasodilatación arterial y la capacidad antioxidante. La administración de estatinas a pacientes o animales de experimentación hipercolesterolémicos se ha asociado con una rápida mejora en el flujo sanguíneo dependiente del endotelio, mediada por el óxido nítrico (NO)19-22. Aunque la mejora en la vasodilatación mediada por el NO puede ser debida directamente a la disminución de colesterol23, estudios in vitro apoyan la posibilidad de que las estatinas pueden tener una acción directa sobre la relajación arterial. En este sentido, se ha descrito que la lovastatina y la simvastatina aumentan la actividad NO sintasa en cultivos de células endoteliales24 y en ratones normolipémicos, mejorando el flujo sanguíneo cerebral en estos últimos25. También la pravastatina ha demostrado su capacidad de incrementar la actividad NO sintasa26. Por otra parte, se ha descrito que la atorvastatina y la simvastatina reducen, en cultivos de células endoteliales, la expresión de endotelina-1, un potente agente vasoconstrictor endotelial que antagoniza la acción del NO27. En conjunto, la mayor parte de estudios indican claramente una mejora en la vasodilatación dependiente del endotelio, y aunque ésta puede relacionarse directamente con la disminución de colesterol, el incremento en la expresión de la NO sintasa parece ser un mecanismo independiente del efecto hipolipemiante.
Otro aspecto importante son los posibles efectos antioxidantes de las estatinas, dado que actualmente se considera el estrés oxidativo, y especialmente la modificación oxidativa de las LDL, como uno de los elementos clave en el desarrollo de la lesión arteriosclerótica28. Estudios in vitro han demostrado que prácticamente todas las estatinas excepto la pravastatina29, inhiben la oxidación de las LDL de manera dependiente de la dosis29-32. No hay tanto consenso cuando se ha estudiado, en individuos hiperlipémicos, la susceptibilidad a la oxidación de las LDL ex vivo, ya que se ha descrito una disminución en la fase de latencia tras el tratamiento con fluvastatina33 y una menor formación de productos de oxidación lipídica sin cambios en la fase de latencia con lovastatina34, simvastatina32,35 y pravastatina35. También se ha descrito que el tratamiento con simvastatina disminuye la proporción de LDL electronegativas, aunque no modifica la susceptibilidad a la oxidación de las LDL36. Las discrepancias observadas entre los estudios in vitro y ex vivo pueden deberse al hecho de que la inhibición de la vía del mevalonato disminuye la síntesis de ubiquinona37, ya que en su forma reducida, el ubiquinol, es uno de los principales antioxidantes de las LDL38. Además, existen factores que pueden enmascarar los resultados obtenidos, ya que, como consecuencia del tratamiento con estatinas, suelen producirse cambios en la composición y el tamaño de las LDL que modulan la susceptibilidad de los mismos a la oxidación39. Estos cambios son secundarios a la modificación del metabolismo lipídico debido a la inhibición de la HMG-CoA reductasa. Esto es especialmente importante en pacientes con hiperlipemia combinada, en los que el tratamiento con hipolipemiantes aumenta el tamaño de las LDL aumentando, al mismo tiempo, su resistencia a la oxidación ex vivo40. Por ello, en el caso de la modificación oxidativa de la LDL, es difícil hablar de un auténtico efecto pleiotrópico de la estatinas, ya que el efecto principal de éstas puede modificar las características cualitativas de las LDL.
Sin embargo, el efecto antioxidante de las estatinas no tiene por qué circunscribirse a las LDL. A este respecto, el trabajo publicado por Cachofeiro et al en este número41 aporta datos que vinculan los aspectos favorables de la administración de atorvastatina en animales hipercolesterolémicos en la mejora de la relajación mediada por el NO con su importante papel antioxidante. Estos autores observan que la pobre vasodilatación en respuesta a la acetilcolina observada en conejos hipercolesterolémicos puede deberse, al menos en parte, a un aumento en la formación de anión superóxido y radicales hidroxilo. Estas conclusiones se fundamentan en la observación de que la administración de antioxidantes como la desferoxamina, el alopurinol o la superóxido dismutasa mejora la vasodilatación. Y lo más interesante es que la administración de atorvastatina previno la disfunción endotelial asociada a la dislipemia, lo que parece ser consecuencia de su capacidad de reducir la formación de especies reactivas del oxígeno. Estos resultados ponen de manifiesto que el tratamiento con estatinas puede tener múltiples efectos simultáneos sobre los diferentes procesos que dan lugar a la lesión arteriosclerótica, ya que los fenómenos oxidativos, la disfunción endotelial, la proliferación celular, la apoptosis, la acumulación de lípidos en la placa ateromatosa y los efectos protrombóticos están estrechamente relacionados entre sí.
La aparición de efectos pleiotrópicos, es decir, independientes de la acción principal, ha abierto recientemente una cierta controversia42,43. La cuestión es si estos efectos son secundarios y, por tanto, una consecuencia de la disminución del colesterol plasmático o, por el contrario, son independientes del efecto hipolipemiante, es decir, son auténticos efectos pleiotrópicos. Además, hay una segunda cuestión, ¿presentan los efectos adicionales del tratamiento con estatinas algún beneficio en el descenso del riesgo cardiovascular, además del directamente obtenido por la reducción del colesterol? Los grandes estudios de intervención no han aclarado estas cuestiones. Algunos estudios, como el WOSCOPS44 y el CARE45 han sugerido que los efectos cardioprotectores obtenidos con pravastatina son mayores que los que se deberían haber obtenido atendiendo exclusivamente a la magnitud de la disminución de colesterol. Por el contrario, los resultados del estudio 4S46 indican que la reducción de episodios coronarios con simvastatina está directamente relacionada con la disminución del colesterol ligado a LDL (cLDL). En un metaanálisis reciente de ocho estudios, los autores concluyen que la reducción de colesterol explica por sí misma la disminución de episodios coronarios47. Sin embargo, ninguno de estos estudios fue diseñado para evaluar los posibles efectos pleiotrópicos de las estatinas sobre la reducción de la enfermedad coronaria aguda. Por ello, sería deseable el desarrollo de estudios de intervención que pongan de manifiesto si la presencia de posibles efectos pleiotrópicos de las estatinas puede contribuir a la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular.