Introducción
La ezitimiba es el primer representante de un nuevo grupo de fármacos que inhiben selectivamente la absorción del colesterol1,2 (tanto el de origen dietético como el de origen biliar) en el tracto gastrointestinal. No interfieren con la absorción de triglicéridos (TG), ni de otras vitaminas liposolubles, ni hormonas. Cuando se usa en monoterapia, causa una disminución moderada (20%) de los valores plasmáticos de colesterol total (CT) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), con un leve descenso en los triglicéridos (TG) y mínimo incremento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL)3. Desde hace unos meses se ha autorizado su uso en nuestro país, y su principal indicación en el uso clínico es el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria e hipercolesterolemia familiar heterocigota en combinación con una estatina. Dado que el mismo receptor intestinal que regula la absorción del colesterol lo hace asimismo del sitosterol (y otros esteroles de origen vegetal), la ezetimiba es el único tratamiento de la rara sitosterolemia familiar homocigota, entidad muy poco frecuente que cursa con arteriosclerosis precoz con complicaciones clínicas en edad temprana y un cuadro clínico parecido al de la hipercolesterolemia familiar homocigota4. El objetivo del presente estudio es valorar la eficacia de la ezetimiba en la práctica clínica en la reducción del cLDL, y si constituye un instrumento terapéutico eficaz para conseguir los objetivos necesarios del cLDL.
Pacientes y método
Se realizó un estudio retrospectivo en pacientes atendidos en la Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular de nuestro centro durante el período del 1 de junio al 31 de diciembre del 2004.
Pacientes
Se incluyó a todos los pacientes atendidos en la unidad que reunían los siguientes requisitos: a) edad > 18 años, b) haber recibido durante los 6 meses antes de la visita inicial del estudio un tratamiento estable con medidas higienicodietéticas y el mismo tratamiento farmacológico con estatinas, c) no alcanzar, al inicio del estudio, los valores de cLDL considerados como objetivos terapéuticos acordes con su riesgo coronario (RC), según el NCEP-ATP III5: < 100 mg/dl para el grupo de alto riesgo (pacientes con enfermedad coronaria establecida o equivalentes de riesgo de coronariopatía, pacientes con diabetes mellitus y los que tienen un RC a los 10 años > 20%); < 130 mg/dl, para el grupo de riesgo intermedio (pacientes con dos o más factores de riesgo y/o RC calculado del 10 al 20%); y < 160 mg/dl, para el grupo de riesgo bajo (pacientes con 0-1 factor de riesgo y/o RC < 10%), y d) haber recibido, además de la misma dosis de estatinas, 10 mg de ezetimiba durante un mínimo de dos meses antes de la evaluación final. El estudio fue revisado y aprobado por el comité de Investigación del Hospital.
Determinaciones analíticas
Se realizó una determinación analítica que permitió valorar, entre otras, las cifras de CT, cHDL y TG. Los valores de colesterol y TG en suero se analizaron mediante tests-color enzimáticos, y el cHDL con un ensayo enzimático homogéneo en el que la separación se produce con enzimas modificadas por polietilenglicol y en presencia de sulfato de magnesio y sulfato de dextrano en el mismo momento del análisis, en un autoanalizador fotométrico multicanal, selectivo (Modular PP 020 GS de Roche Diagnostics, Alemania). El cLDL se calculó con la fórmula de Friedewald.
Análisis estadístico
Para el cálculo del tamaño de la muestra se utilizó el programa Epidat versión 3.0. Para una potencia del 90% con un intervalo de confianza (IC) del 95%, asumiendo una desviación estándar (DE) de 50 y una diferencia de las medias de 20, el tamaño de la muestra fue de 40 casos. Los resultados se expresan como media (DE) en variables continuas y como porcentaje las discretas. Para analizar la variación de las distintas variables tras el tratamiento se utilizó la prueba t de Student para datos apareados, si la distribución era normal, y la de Wilcoxon en caso contrario. La homogeneidad de las varianzas se comprobó mediante la prueba de Levene. Se estableció un nivel de significación de p < 0,05. Los cálculos se realizaron con el paquete estadístico SPSS 10.ª edición, para Windows.
Resultados
Durante el período de estudio en la unidad se evaluó a 978 pacientes; de éstos, 56 recibieron tratamiento con ezetimiba. Entre ellos se seleccionó a 48 que reunían los criterios de inclusión. Sus características principales se muestran en la tabla 1. En el grupo de alto riesgo, formado por 34 pacientes, 20 (todos diabéticos con cardiopatía isquémica asociada) podían considerarse de muy alto riesgo de acuerdo con los nuevos objetivos terapéuticos de la actualización del ATP III6. Al finalizar el estudio se evidenció un descenso significativo de los valores de cLDL, CT y TG, sin variaciones en el cHDL (tabla 2). El descenso porcentual del cLDL fue del 36% (p < 0,001). Se observó una marcada variación individual en el descenso del cLDL, como se muestran en la figura 1. Al finalizar el estudio, el 40% de los pacientes alcanzó los objetivos terapéuticos; las proporciones según el RC se muestran en la figura 2. Cuatro pacientes presentaron efectos secundarios que obligaron a suprimir el fármaco: 2 estreñimiento, 1 molestias digestivas inespecíficas y 1 cefalea (los datos de estos pacientes se incluyen en el estudio). Ningún paciente tuvo un incremento significativo (> 300% de incremento en los valores basales) de las enzimas hepáticas ni musculares en los controles realizados.
Figura 1. Valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) basales y tras el tratamiento con ezitimiba de todos los pacientes estudiados (n = 48).
Figura 2. Porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) al final del estudio. (Objetivos: alto riesgo < 100 mg/dl; riesgo intermedio < 130 mg/dl, y riesgo bajo < 160 mg/dl [agrupados]. Se consideró a los pacientes de muy alto riesgo < 70 mg/dl un subgrupo de los de alto riesgo.)
Discusión
La adición de añadir ezetimiba a los pacientes tratados con estatinas causó una reducción del 36% del cLDL, con descenso en el CT y los TG. La mayoría de la información clínica de que disponemos sobre la eficacia de la ezetimiba se obtuvo en ensayos clínicos controlados, necesarios para su comercialización7-10. Sin embargo, tras su autorización para uso clínico, los fármacos se utilizan en una amplia variedad de pacientes, no siempre bien representados en esos ensayos. Los resultados obtenidos en el presente estudio en una policlínica de medicina interna de riesgo vascular confirman los datos obtenidos en ensayos clínicos, con una buena tolerancia del fármaco. Con la combinación de ezetimiba y estatinas, el 44% de los pacientes alcanzó los objetivos terapéuticos del cLDL acorde con su RC. Se debe destacar que en los pacientes considerados de muy alto riesgo6 sólo lo alcanzó el 20%, por lo que en este grupo, la necesidad de usar una terapia hipolipemiante combinada con dosis máximas de estatinas, junto a ezetimiba y/u otros fármacos, parece evidente. Este estudio tiene, sin embargo, ciertas limitaciones: es un estudio retrospectivo y no todos los pacientes estaban recibiendo la dosis máxima de estatinas autorizadas; sin embargo, sólo fueron tratados con ezetimiba una mínima parte (6%) de los pacientes atendidos en ese período en la unidad, lo que implica una gran selección de éstos y que todos ellos recibían estatinas pero sin alcanzar los objetivos terapéuticos aconsejables, por lo que en este grupo los resultados fueron clínicamente favorables. Aunque la reducción del cLDL (36%) es aparentemente superior a la prevista en la literatura médica11, hubo una gran variabilidad individual. Además, ciertos datos previos sugieren que los pacientes con una mala respuesta terapéutica a las estatinas tienen una hiperabsorción del colesterol intestinal12 y buena respuesta a la ezetimiba13, por lo que la selección realizada en la elección de los casos puede explicar este hallazgo.
Dado que en nuestro medio muchos pacientes, especialmente los de alto riesgo y con síndrome metabólico, no alcanzan los objetivos previstos14,15, el uso de la ezetimiba combinada con estatinas permite una nueva estrategia de tratamiento que tiene un gran interés clínico.
La indicación de un tratamiento combinado de estatinas más ezetimiba es una opción terapéutica eficaz en la práctica clínica, especialmente en pacientes de alto riesgo, que permite conseguir unos valores de cLDL más acorde con las nuevas guías terapéuticas.