Antecedentes y objetivos. La angiogénesis puede ser beneficiosa en la isquemia crónica del miocardio y de las extremidades, pero su papel en la arteriosclerosis intracraneal no es conocido. El propósito del presente tra-bajo ha sido analizar la relación del balance pro y antiangiogénico, medido como la razón entre el factor vascular de crecimiento endotelial (FVCE) y la endostatina, con la extensión y el riesgo de recidivas de arteriosclerosis intracraneal sintomática.
Métodos. De un total de 94 pacientes consecutivos con estenosis intracraneales sintomáticas, 40 cumplieron todos los criterios de inclusión. Las estenosis intracraneales se confirmaron por angiografía con resonancia magnética (RM). Se analizaron las imágenes de RM, incluidas las secuencias calibradas de difusión. El factor vascular de crecimiento endotelial y la endostatina se midieron en muestras plasmáticas obtenidas 3 meses después del inicio del accidente cerebrovascular, y la evolución de los pacientes fue seguida a continuación.
Resultados. Se confirmaron un total de 144 estenosis intracraneales (mediana por paciente = 3). La razón endostatina/FVCE aumentó gradualmente con el aumento de las estenosis endocraneales (r = 0,35; p = 0,02). La diabetes mellitus (razón de riesgo [RR] 6,04; intervalo de confianza [IC], 1,1-32,2; p = 0,03) y una razón endostatina/FVCE aumentada (RR 15,7; IC 2,2-112,3; p = 0,006) estuvieron independientemente asociadas con una mayor extensión de las estenosis intracraneales. Durante el seguimiento (mediana de 13 meses), 8 pacientes (20%) experimentaron un nuevo accidente cerebrovascular isquémico. Una concentración basal aumentada de endostatina fue un factor predictor independiente de nuevos acontecimientos (RR = 7,24; IC del 95%, 1,6-33,8; p = 0,011) en un modelo estadístico de regresión de Cox, después de ajustar por edad, sexo, número de vasos estenóticos y factores de riesgo. Los pacientes con una mayor concentración de endostatina tuvieron una menor supervivencia libre de acontecimientos adversos (p = 0,01; prueba de log-rank).
Conclusiones. Un predominio del inhibidor endostatina en la respuesta angiogénica endógena se asoció a una mayor extensión y riesgo de recidivas de arteriosclerosis intracraneal sintomática, sugiriendo que la angiogénesis podría ser beneficiosa en esta condición clínica.
COMENTARIO
De un 5 a un 10% de los eventos isquémicos cerebrales en pacientes caucásicos se producen por estenosis ateromatosa intracraneal, y su incidencia relativa es muy superior en orientales y en pacientes de raza negra. Dicha topografía puede coexistir con ateromatosis significativa extracraneal o ser exclusivamente intracraneal. Aunque el diagnóstico de referencia de la ateromatosis intracraneal sigue siendo la arteriografía cerebral convencional, la disponibilidad de técnicas diagnósticas no invasivas (Doppler transcraneal, angiografía por resonancia magnética y angiografía por tomografía computarizada) permiten igualmente el diagnóstico. En cuanto al tratamiento, recientemente se publicó el estudio WASID (Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease), que no pudo demostrar ninguna ventaja de warfarina (INR diana 2-3) sobre la aspirina (1.300 mg/día) en un estudio aleatorizado, comparativo, paralelo y doble ciego de 569 pacientes, lo que sugiere que la aspirina es el antitrombótico de elección1. La estenosis intracraneal conlleva una tasa elevada de eventos vasculares en general y de recurrencias cerebrales en particular. Así, en el estudio WASID, tras un seguimiento promedio de 1,8 años, el porcentaje de pacientes que presentaron un evento primario (infarto cerebral, hemorragia cerebral o muerte de causa vascular) fue alrededor del 22%. Por ello, estudios que aporten información sobre los predictores de esta elevada recurrencia son importantes en la prevención secundaria.
Recientemente, Arenillas et al2,3 han publicado en la revista Stroke un estudio sobre angiogénesis y pronóstico en pacientes con estenosis intracraneal sintomática. Ante todo, debemos resaltar que éste no es un trabajo aislado, sino uno más en la línea de trabajo de su grupo, que ha publicado varias contribuciones sobre el tema: la importancia epidemiológica de la diabetes y la lipoproteína A, el pronóstico en relación a la progresión de la estenosis3, el pronóstico en relación a valores de proteína C4 y la descripción de cardiopatía isquémica silente en estos pacientes5.
En el artículo que nos ocupa, Arenillas et al2 analizaron las concentraciones plasmáticas de factor de crecimiento vascular endotelial (VEFG), un inductor de la angiogénesis, y las de endostatina, un factor inhibidor de la angiogénesis, en 40 pacientes con estenosis intracraneal sintomática, ya sea por haber presentado un infarto cerebral o un ataque isquémico transitorio6. El cociente endostatina/VEGF se encontró significativamente más elevado cuanto mayor era la extensión de la enfermedad estenótica intracraneal. Asimismo, valores superiores de este cociente (por concentraciones aumentadas de endostatina) se asociaron a recurrencias isquémicas cerebrales. Los autores sugieren que aquellos pacientes con predominio de la inhibición de la angiogénesis (con un cociente endostatina/VEGF más elevado o con mayores concentraciones de endostatina) tienen mayor cantidad de estenosis intracraneales, una tasa más elevada de recurrencias isquémicas cerebrales y una tendencia a mayor progresión de la estenosis. La principal limitación del estudio es el reducido número de pacientes incluido, el corto seguimiento (13 meses) y que tan sólo 8 pacientes presentaron una recurrencia. Sin embargo, es posible que si se confirman estos resultados, los marcadores de angiogénesis puedan utilizarse en un triple sentido: 1) pronóstico, para predecir el riesgo de recurrencia; 2) para monitorizar la respuesta a diversos tratamientos ya disponibles (antitrombóticos, angioplastia intracraneal, control de factores de riesgo vascular, estatinas), y 3) para monitorizar la respuesta a fármacos promotores o inhibidores de la angiogénesis.
Los conocimientos sobre la importancia de angiogénesis en la fase aguda, subaguda y crónica del infarto cerebral son muy limitados. Por ello, este artículo es bienvenido y es deseable en el futuro disponer de series más largas, con un seguimiento más prolongado, en el que se tengan en cuenta también los infartos cerebrales fuera del territorio de la arteria estenosada y otros eventos vasculares no neurológicos. También estudios futuros deberán valorar otras moléculas implicadas en la angiogénesis, además del VEGF y la endostatina. El objetivo final de reducir las recurrencias vasculares en pacientes con estenosis ateromatosa intracraneal podría pasar por la administración de fármacos promotores de la angiogénesis y fármacos que impidan la acción de sus inhibidores.
J. Martí