Buscar en
Cardiocore
Toda la web
Inicio Cardiocore Aneurisma aórtico en síndromes hereditarios. Diagnóstico diferencial con el s...
Información de la revista
Vol. 46. Núm. 3.
Páginas 105-108 (Julio - Septiembre 2011)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
10035
Vol. 46. Núm. 3.
Páginas 105-108 (Julio - Septiembre 2011)
Preguntas y respuestas
DOI: 10.1016/j.carcor.2011.04.001
Acceso a texto completo
Aneurisma aórtico en síndromes hereditarios. Diagnóstico diferencial con el síndrome de Marfan
Aortic aneurysm in hereditary syndromes. Differential diagnosis of Marfan syndrome
Visitas
...
Elena Fortuny��
Autor para correspondencia
gelfortuny@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, Victoria Cañadas, Isidro Vilacosta
Servicio de Cardiología, Instituto Cardiovascular, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
Información del artículo
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (3)
Tabla 1. Diagnóstico diferencial del síndrome de Marfan
Tabla 2. Síndrome de Loeys-Dietz
Tabla 3. Aneurismas familiares de la aorta torácica no sindrómicos
Mostrar másMostrar menos
Texto completo
Introducción

Los aneurismas de la aorta torácica (AAT) son una patología relativamente frecuente, responsable de hasta 15.000 muertes anuales en Estados Unidos, lo que los sitúa como la 13.a causa principal de muerte en dicho país1,2. Se detecta un sustrato genético predisponente hasta en el 20% de los pacientes diagnosticados de esta patología1,3–5.

Los AAT familiares pueden diferenciarse en sindrómicos (los que aparecen acompañados de manifestaciones fenotípicas a otros niveles) y no sindrómicos (los que aparecen como manifestación aislada, pero con agregación familiar, sugiriendo una base genética).

El máximo exponente del primer grupo es el síndrome de Marfan (SMF), causado por una mutación en el gen de la fibrilina-1 (FBN1). Además de un fenotipo característico, los pacientes portadores de las mutaciones genéticas responsables del SMF desarrollan AAT muy agresivos, de rápido crecimiento y con alto riesgo de rotura y disección a edades tempranas de la vida (mediana de edad, 24,8 años).

Se debe establecer el diagnóstico diferencial entre el SMF y múltiples patologías del tejido conectivo con características fenotípicas y manifestaciones clínicas similares3. La mayoría de estas enfermedades son monogénicas y tienen un patrón de herencia autosómico dominante, y en ocasiones el diagnóstico diferencial se convierte en un auténtico reto (tabla 1).

Tabla 1.

Diagnóstico diferencial del síndrome de Marfan

Aneurismas de la aorta torácica sindrómicos  No fibrilinopatías 
  • Síndrome de Loeys-Dietz 
  • Síndrome de Ehler-Danlos tipo IV 
  • Síndrome de Turner 
  • Síndrome de Beals 
  • Síndrome de Noonan 
  • Síndrome de Alagille 
  • Enfermedad poliquística renal autosómica dominante 
  Fibrilinopatías 
  • Síndrome de Shprintzen-Goldberg 
  • Síndrome de Weill-Marchesani 
  • Fenotipo MASS 
Aneurismas de la aorta torácica familiares no sindrómicos  TAAD1, TAAD2, TAAD3, TAAD4, TAAD5, FAA1 y TAAD-asociado a ductus arterioso persistente 
  Válvula aórtica bicúspide 
Aneurismas de la aorta torácica sindrómicos

Entre los síndromes genéticos que pueden acompañarse de AAT destacan:

Fenotipo MASS (mitral valve-aorta-skeleton-skin)3

El término se acuñó para denominar a los pacientes con un trastorno sistémico del tejido conectivo que no cumplían los criterios diagnósticos de otros síndromes conocidos, especialmente del SMF, con el que comparte muchas de sus manifestaciones fenotípicas. Se incluye, junto con otras entidades, dentro del grupo de las fibrilinopatías (enfermedades producidas por mutaciones en el gen de la fibrilina) y se caracteriza por la presencia de miopía, prolapso de la válvula mitral, dilatación aórtica (leve y no progresiva) y anormalidades en el tejido cutáneo y musculoesquelético. Al menos dos sistemas deben estar afectos para establecer el diagnóstico.

Síndrome de Loeys-Dietz3–6

Es una enfermedad autosómica dominante resultado de una mutación en alguno de los genes que codifican para el receptor del factor de crecimiento transformante beta (TGFBR1 o TGFBR2). Se pueden distinguir dos variantes fenotípicas (tabla 2).

Tabla 2.

Síndrome de Loeys-Dietz

  Loeys-Dietz tipo I  Loeys-Dietz tipo II 
Fenotipo  Hipertelorismo. CraneosinostosisÚvula bífida/paladar hendidoTortuosidad arterial y aneurismas  Sin otras anomalías craneofaciales, excepto úvula bífidaSimilar al síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV 
Genes mutados  TGFBR1 y TGFBR2  TGFBR1 y TGFBR2 
Prevalencia  Desconocida  Desconocida 
Pronóstico  Mediana de supervivencia, 37 años. Fallecimiento a la edad media de 26 años  Mediana de supervivencia, 37 años. Fallecimiento a la edad media de 26 años 

Los aneurismas de aorta son muy frecuentes (98%), aparecen a edades tempranas y se caracterizan por un alto riesgo de disección y/o rotura, incluso con diámetros <5cm4,6. Además, hasta el 53% de los pacientes desarrollan aneurismas en otras localizaciones. En general, los pacientes con manifestaciones craneofaciales más severas presentan una enfermedad arterial más agresiva.

Recomendaciones en el síndrome de Loeys-Dietz4

  • Estudio completo de imagen para evaluar la aorta en el momento del diagnóstico y cada 6 meses para ver el ritmo de crecimiento del AAT.

  • Resonancia magnética (RM) anual craneo-torácico-abdomino-pélvica para detectar posibles aneurismas vasculares sistémicos.

  • Reparación quirúrgica de los AAT cuando el diámetro interno supere los 4,2cm en el ecocardiograma transesofágico o el diámetro externo sea mayor de 4,5cm en la tomografía computarizada (TC) o en la RM.

Síndrome de Ehlers-Danlos tipo vascular o tipo IV3,4,7

Es producido por una mutación en el gen que codifica para el colágeno tipo 3 (COL3A1) y se transmite de forma autosómica dominante. Se caracteriza por una fragilidad vascular y visceral extrema, que puede conducir a roturas vasculares y viscerales espontáneas o ante mínimos traumatismos. Otras manifestaciones de la enfermedad, como la hiperlaxitud cutánea y articular, son menos marcadas que en los otros subtipos. La mayor parte de las muertes se producen por roturas vasculares.

Recomendaciones en estos pacientes7

Se recomienda realizar pruebas de imagen no invasivas por el alto riesgo de rotura vascular. Se desconoce la utilidad de la cirugía aórtica para reparar los AAT no complicados. En caso de rotura o disección aórtica sí está indicada la cirugía urgente, prestando especial cuidado a las anastomosis vasculares por la tendencia a la hemorragia, la fragilidad vascular y las dificultades para la cicatrización que conllevan este síndrome.

Síndrome de Turner4,5

Síndrome causado por una monosomía del cromosoma X (cariotipo 45,X0). Las pacientes afectadas muestran un fenotipo característico (estatura baja, cuello corto, infertilidad) que puede incorporar distintas manifestaciones cardiovasculares, como coartación de la aorta, cardiopatía isquémica precoz, válvula aórtica bicúspide y AAT (hasta en el 40%). La incidencia de disección de la aorta torácica (DAT) en estas pacientes es claramente superior a la de la población general (×6), con una mediana de edad de 31 años, pero aun así sigue siendo claramente inferior a la incidencia de AAT o DAT en los pacientes con las otras enfermedades sindrómicas ya mencionadas.

Recomendaciones en pacientes con síndrome de Turner4

Estas pacientes deben realizarse una prueba de imagen inicial para descartar válvula aórtica bicúspide, coartación de aorta o AAT.

Si la prueba resulta normal y no hay factores de riesgo para disección aórtica, es suficiente un seguimiento cada 5-10 años con una prueba de imagen. En caso contrario se deben realizar controles anuales.

Las pacientes con síndrome de Turner gestantes o que planean un embarazo deben realizarse una prueba de imagen para determinar el riesgo de DAT.

Enfermedad poliquística renal autosómica dominante4,5

Es secundaria a una mutación en los genes PKD1 y PKD2. A pesar de que la complicación más frecuente son las hemorragias subaracnoideas secundarias a la rotura de aneurismas cerebrales, se relaciona también con un aumento en la incidencia de AAT y disecciones aórticas tipo A.

Síndrome de Beals, o aracnodactilia contractural congénita3,8

Es debido a mutaciones en el gen de la fibrilina 2 (FBN2), heredadas de modo autosómico dominante. A pesar de que el fenotipo puede ser similar al del SMF, se diferencia por la aparición de contracturas de flexión múltiples, aracnodactilia, cifoescoliosis grave, pabellones auriculares anormales e hipoplasia muscular. Se asocia a elongación aórtica y AAT, pero no se ha documentado progresión hacia la DAT.

Otros síndromes asociados a AAT3,4

Síndrome de Noonan y síndrome de Alagille.

Aneurismas de la aorta torácica familiares no sindrómicos (FTAAD)

La mayoría de los AAT y disecciones aórticas familiares se producen en pacientes que no pueden encuadrarse en ninguno de los síndromes ya descritos. Los estudios de agregación familiar sugieren que entre el 11 y el 19% de los pacientes con AAT o disecciones presentan un familiar de primer grado con dicho antecedente3–5.

En general, en estos pacientes las complicaciones (rotura o disección) tienden a producirse a edades más tempranas (mediana de edad de 56,8 años) en comparación con los pacientes con aneurismas esporádicos (64,3 años), aunque sin alcanzar la precocidad de los AAT sindrómicos5. La dilatación de la aorta puede afectar tanto a la porción tubular de la aorta ascendente como a los senos de Valsalva1. Tanto la edad de aparición de la clínica como la velocidad de progresión de las lesiones son muy variables, incluso dentro de los componentes de una misma familia. Desde el punto de vista genético, los FTAAD se caracterizan por una marcada heterogeneidad, habiéndose identificado hasta el momento 7 loci diferentes: TAAD1, TAAD2, TAAD3, TAAD4, TAAD5, FAA1 y TAAD-asociado a ductus arterioso persistente3 (tabla 3). El patrón de herencia es autosómico dominante con penetrancia incompleta (menor en el sexo femenino)1,3,5. Esta heterogeneidad genética es un claro inconveniente para su diagnóstico y, a día de hoy, los genes ya descubiertos explican sólo el 20% del total de los FTAAD.

Tabla 3.

Aneurismas familiares de la aorta torácica no sindrómicos

Gen responsable  FTAAD  Disección aórtica 
Gen desconocidoLocus 5q13-14Codifica para las proteinas versican, trombospondina 4 y proteína relacionada con el cartílago  TAAD1     
TGFBR2Gen que codifica el receptor del factor de crecimiento transformante beta 2Mutación en la arginina 460 en el locus 3p24-25  TAAD2Mismo gen mutado en el síndrome Loeys Dietz  5%  Riesgo de disección aórtica con diámetro <5 cmRecomendaciones similares a las del síndrome de Loeys-Dietz 
MYH11Cadena pesada de la beta miosina 11 específica de células de músculo liso. Localizado en el cromosoma 16p  TAAD-ductus arterioso persistente  1%  Riesgo de disección con diámetro aórtico ≤4,5 cm 
ACTA2Gen que codifica para la región alfa2 de la actina del músculo liso de la aorta. Locus 10q22-24  TAAD4  15%  Riesgo de disección aórtica aguda tipo A con diámetro <5,0cm y a edades tempranas de la vidaRiesgo de disección aórtica tipo B a edades menores de 21 años 
TGFBR1Gen que codifica el receptor del factor de crecimiento transformante beta 1Locus 9q33-34  TAAD5Mismo gen mutado en el síndrome de Loeys Dietz y el síndrome de Furlong     
FAA1Locus 11q23-24  FAA1     
FBN1Gen que codifica la fibrilina 1Locus 15q21.1Puede presentar mosaicismo en células somáticas y germinales  Mismo gen mutado en el síndrome de Shprintzen-Goldberg, el síndrome de Weill-Marchesani y el fenotipo MASS (fibrilinopatías)     
Recomendaciones en los pacientes con AAT familiares no sindrómicos4,5

  • Consejo genético individualizado a los familiares. Análisis genético en los familiares de primer grado, si se conoce la mutación en el caso índice.

  • En familiares de primer grado con estudio genético negativo, se aconseja una única prueba de imagen como cribado para descartar patología aórtica.

  • Si presentan una de las mutaciones genéticas descritas deben someterse a pruebas de imagen periódicas (cada 2 años, aproximadamente).

  • Si uno de los parientes de primer grado del probando presenta también la mutación genética, el cribado con prueba de imagen debería ampliarse a los familiares con parentesco de segundo grado, valorando en cada caso el riesgo-beneficio.

Conclusión

El máximo exponente de los AAT hereditarios es el SMF. Sin embargo, existe un amplio grupo de patologías hereditarias con manifestaciones clínicas similares a las del SMF con las que es mandatorio realizar un diagnóstico diferencial. Sólo así podemos ofrecer a nuestros pacientes un tratamiento óptimo, acorde con las recomendaciones de las últimas guías de práctica clínica.

Para ello es preciso conocer los rasgos fenotípicos característicos de estas entidades, las particularidades que presentan en su historia natural y, en especial, las alteraciones genéticas específicas para cada una de ellas.

Es necesario seguir avanzando en el conocimiento de estas patologías. El futuro parece estar ligado a los progresos que se obtengan en el campo de la genética.

Bibliografía
[1]
Milewicz DM, Tran-Fadulu V. Thoracic aortic aneurysms and aortic dissections. GeneReviews at Gene Tests 2006. Disponible en: http://www.genetests.org.
[2]
H. Pannu, V.T. Fadulu, J. Chang, et al.
Mutations in transforming growth factor-beta receptor type II cause familial thoracic aortic aneurysms and dissections.
Circulation, 112 (2005), pp. 513-520
[3]
V. Cañadas, I. Vilacosta, I. Bruna, V. Fuster.
Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis.
Nat Rev Cardiol, 7 (2010), pp. 256-265
[4]
L.F. Hiratzka, G.L. Bakris, J.A. Beckman, et al.
2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine.
J Am Coll Cardiol, 55 (2010), pp. e27-e129
[5]
H. Pannu, V. Tran-Fadulu, D.M. Milewicz.
Genetic basis of thoracic aortic aneurysms and aortic dissections.
Am J Med Genet C Semin Med Genet, 139C (2005), pp. 10-16
[6]
B.L. Loeys, U. Schwarze, T. Holm, et al.
Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-β receptor.
N Engl J Med, 355 (2006), pp. 788-798
[7]
D.P. Germain.
Ehlers-Danlos syndrome type IV.
Orphanet J Rare Dis, 2 (2007), pp. 32
[8]
E. Tunçbilek, Y. Alanay.
Congenital contractural arachnodactyly (Beals syndrome).
Orphanet J Rare Dis, 1 (2006), pp. 20
Copyright © 2011. SAC
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos

es en pt
Política de cookies Cookies policy Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here. Utilizamos cookies próprios e de terceiros para melhorar nossos serviços e mostrar publicidade relacionada às suas preferências, analisando seus hábitos de navegação. Se continuar a navegar, consideramos que aceita o seu uso. Você pode alterar a configuração ou obter mais informações aqui.