diabetes mellitus tipo 2
hemoglobina glucosilada
cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (sodium-glucose cotransporter 2).
Muchos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) no cumplen los objetivos de control glucémico1. Las principales barreras para ello son los efectos secundarios asociados con los fármacos actualmente disponibles, especialmente la hipoglucemia y el aumento de peso. Por ello, son necesarios nuevos tratamientos, con formas de actuación diferentes, que sean eficaces y carezcan de estas limitaciones.
El riñón desempeña un papel clave en el manejo de la glucemia. En personas sanas, los riñones filtran una gran cantidad de glucosa a través del glomérulo (aproximadamente 180g/día) y reabsorben activamente casi toda la glucosa filtrada, debido fundamentalmente a una proteína cotransportadora de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). En los pacientes con DM2, la expresión de SGLT2 está aumentada en las células epiteliales del túbulo contorneado proximal2, lo que ocasiona una mayor reabsorción renal de glucosa, con efectos adversos, dado que contribuye a mantener la hiperglucemia. La supresión de la actividad de SGLT2 inhibe la reabsorción renal de glucosa, lo que aumenta su excreción renal y ayuda en la reducción de la hiperglucemia. A diferencia de otros agentes orales, los inhibidores de SGLT2 no estimulan la secreción de insulina y, por tanto, cabe esperar que tengan un bajo riesgo de hipoglucemia. Además, existe la posibilidad de que favorezcan la pérdida de peso debido a la glucosuria concomitante. Asimismo, la pérdida de peso puede contribuir a la disminución de la producción hepática de glucosa y a la reducción de la glucotoxicidad, lo que propicia una mejora del nivel glucémico (figura 1)3.
SGLT2*. La inhibición de la reabsorción tubular renal de glucosa da lugar a glucosuria y a un descenso en los niveles plasmáticos de glucosa. La pérdida de calorías inducida por la glucosuria ocasiona una pérdida de peso y una reducción de la resistencia a la insulina, mientras que el descenso de la glucemia reduce la glucotoxicidad sobre la célula betapancreática y, por tanto, potencialmente preserva la función de la célula beta. *Modificada de Idris y Donnelly5' title='Efectos clínicos de la inhibición de Efectos clínicos de la inhibición de SGLT2*. La inhibición de la reabsorción tubular renal de glucosa da lugar a glucosuria y a un descenso en los niveles plasmáticos de glucosa. La pérdida de calorías inducida por la glucosuria ocasiona una pérdida de peso y una reducción de la resistencia a la insulina, mientras que el descenso de la glucemia reduce la glucotoxicidad sobre la célula betapancreática y, por tanto, potencialmente preserva la función de la célula beta.
*Modificada de Idris y Donnelly5
Aunque la inducción de glucosuria es preocupante por sus posibles efectos a largo plazo, este aspecto ha sido evaluado en un modelo genético de inhibición de SGLT2 derivado de una mutación sin sentido en pacientes con glucosuria renal4. Estos pacientes no padecen anomalías en la función renal ni alteraciones histológicas, lo que sugiere que los inhibidores de SGLT2 pueden tener un buen perfil de seguridad.
Desarrollo de los inhibidores de SGLT2Los SGLT son una gran familia de proteínas de membrana implicadas en el transporte de glucosa, aminoácidos, vitaminas y algunos iones a través del borde en cepillo del epitelio intestinal y del túbulo renal proximal5. El transportador SGLT1, de baja capacidad y alta afinidad, se expresa fundamentalmente en el tracto gastrointestinal, donde ejerce un importante papel en la absorción de glucosa6, pero sólo es responsable de la reabsorción renal del 10% de la glucosa filtrada. El SGLT2, de alta capacidad y baja afinidad, se expresa principalmente en el riñón5, donde es responsable del 90% de la reabsorción de la glucosa filtrada en la porción inicial S1 del túbulo contorneado proximal renal (figura 2). Existen otros miembros de la familia SGLT, como SGLT 3, 4, 5 y 6, pero sin efectos conocidos sobre la reabsorción renal de glucosa6. Por tanto, el objetivo era diseñar fármacos inhibidores de SGLT2, más determinante en la reabsorción renal de glucosa.
SGLT2*. El cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (Mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT2*. El cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) se expresa en el primer segmento del túbulo contorneado proximal y es responsable de la mayor parte de la reabsorción renal de glucosa.
*Modificada de Idris y Donnelly5
Florizin es un inhibidor clásico del transporte de glucosa dependiente de sodio, aunque tiene importantes limitaciones. En primer lugar, es un potente inhibidor tanto de SGLT1 como de SGLT2, por lo que no permite distinguir la actividad SGLT1 de la de SGLT27. En segundo lugar, la administración oral de florizin causa una mala bsorción intestinal de glucosa y produce diarrea.
Inhibición selectiva de SGLT2Los inhibidores selectivos de SGLT2 actúan exclusivamente sobre el riñón. Este efecto se traduce en una mayor excreción renal de glucosa, creando un balance energético negativo y sin efectos secundarios gastrointestinales. Actualmente, dapagliflozin es el inhibidor selectivo que se encuentra en una fase más avanzada de investigación8. También se han estudiados otros9 (tabla 1), pero en muchos de ellos se ha suspendido la investigación10, y de otros no se dispone de datos clínicos11. Por ello, los datos que se comentan a continuación se referirán exclusivamente a estudios realizados con dapagliflozin.
Inhibidores selectivos de SGLT2 que han sido investigados clínicamente*
| Compuesto | Compañía | Fase** | Resultado |
| Dapagliflozin | Bristol-Myers Squibb | III | Compuesto en fase de investigación más avanzada (ver texto) |
| Canagliflozin | Mitsubishi Tanabe Pharma and Johnson & Johnson | III | Sin datos clínicos disponibles |
| Sergliflozin | Kissei/GlaxoSmithKline | II | Bien tolerado↑ Excreción de glucosa al dar 3 veces/díaInvestigación suspendida |
| Remogliflozin | Kissei/GlaxoSmithKline | II | Bien tolerado↓ glucemia↓ presión arterial↑ excreción de glucosaSin interacciones con metforminaInvestigación suspendida |
| AVE 2268 | Sanofi-Aventis | II | Bien toleradaExcreción de glucosa en dosis de 600 y 1.200mgInvestigación suspendida |
| TS-033 | Taisho | II | Suspendido por un compuesto de reserva |
| BI 10773 | Boehringer-Ingelheim | III | Sin datos clínicos disponibles |
| LX4211 | Lexicon | II | Bien tolerado↑ excreción de glucosa dosis-dependiente |
| ASP-1941 | Astellas Pharma Inc. y Kotobuki | III | Sin datos clínicos disponibles |
Dapagliflozin tiene una selectividad 1.200 veces mayor sobre SGLT2 que sobre SGLT1, en comparación con florizin, que tiene una selectividad sólo 10 veces mayor8. En los seres humanos, dapagliflozin ha demostrado su eficacia, solo o en combinación con metformina, para reducir la hiperglucemia en pacientes con DM23,12.
En un estudio en el que se evaluaron 5 dosis diferentes (de 2,5 a 20mg/día) durante 12 semanas, dapagliflozin indujo una glucosuria moderada (52-85g/día) y demostró mejoras significativas de la glucemia frente a placebo, con descensos de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) del 0,55 al 0,90% y de la glucemia en ayunas de 16 a 31mg/dL. Además, se produjo una reducción del peso de 1,3 a 2kg3.
Dapagliflozin también ha mostrado su eficacia en pacientes en tratamiento con insulina y otros agentes orales. Wilding et al. evaluaron los efectos de 10 o 20mg de dapagliflozin añadidos a agentes orales, como metformina y/o pioglitazona o rosiglitazona, concomitantemente con una reducción del 50% de la dosis de insulina que utilizaban los pacientes. Este estudio, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, tuvo 12 semanas de duración13. Se produjeron descensos de la HbA1c del 0,70 y el 0,78% tras 12 semanas de tratamiento con dapagliflozin 10 y 20mg, respectivamente, en comparación con placebo. Los cambios en los niveles plasmáticos de la glucemia en ayunas fueron de +17,8, +2,4 y −9,6mg/dL con placebo, 10 y 20mg de dapagliflozin, respectivamente. La evolución del peso fue de −1,9, -4,5 y −4,3kg en los grupos de placebo, 10 y 20mg de dapagliflozin, respectivamente. Aunque la reducción de la dosis de insulina en un 50% dio lugar a una pérdida de peso de 1,9kg en el grupo de placebo, el tratamiento con dapagliflozin ocasionó una mayor reducción ponderal al cabo de las 12 semanas de tratamiento (−4,5 y −4,3kg en los grupos de 10 y 20mg, respectivamente).
Finalmente, un reciente estudio ha demostrado que dapagliflozin es útil tanto en fases precoces como avanzadas de la diabetes14. Un total de 151 pacientes con DM2 en fase precoz, la mayoría diagnosticados hace menos de un año, y 58 pacientes con DM2 en fase tardía, diagnosticados en su mayor parte hace más de 10 años, fueron tratados de forma aleatorizada con 10 o 20mg/día de dapagliflozin o placebo durante 12 semanas. En los pacientes con DM2 en fase precoz, el cambio de la HbA1c fue de −0,2%, -0,7% y −0,5% con placebo, 10 y 20mg de dapagliflozin, respectivamente. En los de fase tardía la disminución de la HbA1c fue de 0%, −0,6% y −0,8% con placebo, 10 y 20mg de dapagliflozin, respectivamente14. Todos los pacientes tratados con dapagliflozin redujeron su peso, y la disminución fue estadísticamente mayor en los pacientes con DM2 en fase tardía, con una pérdida de 0,6, 2,3 y 2,5kg más que los pacientes con DM2 en fase precoz tratados con placebo, 10 y 20mg de dapagliflozin, respectivamente14.
Dapagliflozin. SeguridadA pesar de la falta de datos a largo plazo, los estudios coinciden en la buena tolerancia y el buen perfil de seguridad de dapagliflozin. La inhibición de SGLT2 se acompaña de una incidencia de hipoglucemia similar a la de placebo o metformina12, excepto cuando se añade a insulina más antidiabéticos orales13. Tampoco se han identificado alteraciones de la función renal ni electrolíticas3,12, salvo elevaciones del magnesio y descensos del ácido úrico de significado incierto3. El efecto diurético de dapagliflozin se ha asociado con descensos de la presión arterial de 2,6-6,4mmHg, con hipotensión en el 2% de los pacientes, pero similar a los grupos de placebo y metformina3. Finalmente, las infecciones del tracto urinario parecen ser similares al grupo placebo, no así las infecciones genitales secundarias a la glucosuria, que parecen estar aumentadas en los pacientes tratados con dapagliflozin, del 5-12%, frente al 6% en el grupo placebo y del 9% en el grupo de metformina3.
ConclusionesLos SGLT2 desempeñan un papel importante en la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal renal. La inhibición selectiva de SGLT2 reduce la glucemia sin inducir secreción de insulina, hipoglucemia ni aumento de peso, y por su mecanismo de acción podría ser útil tanto en los diabéticos tipo 2 como en los diabéticos tipo 1. Actualmente, el inhibidor de SGLT2 en fase más avanzada de investigación es dapagliflozin, con datos prometedores tanto en estudios realizados en animales como en seres humanos. Sin embargo, es preciso conocer qué efectos tiene la glucosuria inducida a largo plazo. Además, estos compuestos son liposolubles y atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que es posible que tengan efectos en el sistema nervioso central.
Declaración de potenciales conflictos de interesesLos autores declaran no tener conflictos de interés en relación con el tema de este artículo.