Se entiende por reacción adversa (RA) «todo efecto perjudicial o indeseado que aparece con las dosis utilizadas por el hombre para la profilaxis, diagnóstico o terapéutica»1.
No es fácil establecer la relación causal entre un determinado fármaco y la RA debido a las especiales interacciones médico-fármaco-paciente. La relación causal no siempre es unívoca, motivo por el cual, Karck y Lasagna establecieron una metodología para definir el grado de causalidad entre un fármaco y una RA2 (tabla 1). El estudio de las RA es complejo porque a menudo el tiempo de latencia de algunos efectos es largo y si los estudios de farmacovigilancia son a corto plazo, por ejemplo 8 semanas, pueden subestimarse las RA en cantidad y frecuencia. Muchos ensayos preliminares posmarketing presentan estos sesgos y a menudo comunican tasas de RA más bajas que las reales3.
Por el mecanismo de acción, las RA pueden clasificarse en reacciones por sobredosificación, habituación, efecto colateral, efecto secundario, idiosincrasia, hipersensibilidad e interacción medicamentosa. Estas últimas son potencialmente frecuentes, pero rara vez tienen consecuencias clínicas relevantes.
Por su gravedad las RA pueden clasificarse en leves (no obligan a suspender el fármaco y a veces no motivan consulta médica), moderadas (inducen suspensión del fármaco) y graves (motivan ingreso hospitalario).
Las RA a antihipertensivos se clasifican en tipo A y B4. Las tipo A están relacionadas con sus efectos farmacológicos, son predecibles y su frecuencia es elevada. Podemos citar como ejemplos la hiperuricemia por tiazidas, la bradicardia por bloqueadores beta o los edemas por dihidropiridinas (DHP).
Las de tipo B no están relacionadas con efectos esperables, tienen un mecanismo mal conocido, y son menos frecuentes y más graves. Como ejemplos podemos citar la agranulocitosis por captopril o el lupus por hidralacina.
Las RA a antihipertensivos tienen especial interés debido a que la hipertensión arterial es un trastorno a menudo asintomático que habitualmente precisa un tratamiento farmacológico indefinido. Las RA constituyen, probablemente, la causa más importante de incumplimiento terapéutico en los ancianos5. No existen evidencias de que alguno de los fármacos o grupos farmacológicos disponibles ocasionen menos efectos secundarios que otros grupos. El porcentaje global de abandonos es mucho menor que el del total de RA, pero semejante con todos los grupos6. En todo caso es posible que si algún grupo destaca por la frecuencia de sus RA son las DHP y que probablemente los IECA son los que tengan menos frecuencia de RA si descontamos la tos irritativa (50% de la totalidad de las RA por estos fármacos).
Es muy difícil establecer la frecuencia real de las RA porque es muy variable en función de los criterios de inclusión en los estudios y del grado de actividad en su identificación. Puede darse el caso de que la frecuencia de RA con un mismo fármaco varíe entre un 20,7% y un 52% sin que se hallen diferencias significativas con el fármaco de comparación en cada estudio7. Afortunadamente muchas de ellas pasan desapercibidas y no obligan a suspender el tratamiento. Como promedio, uno de cada 5 pacientes tratados suspenden el tratamiento con fármacos antihipertensivos clásicos8. Repasemos a continuación las RA más frecuentes de los principales grupos farmacológicos.
Fármacos de acción central
Estos fármacos (reserpina, metildopa y guanetidina) junto con los diuréticos fueron los utilizados en el estudio Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP)9. En dicho estudio el 32,7% de los pacientes presentaron RA definidas, posibles o probables. Las RA más frecuentes con la reserpina fueron: congestión nasal (5,1%), depresión (5%), trastornos gastrointestinales menores (3,4%), pesadillas (2,8%), fatiga (2,8%) y debilidad (1,4%). Con la metildopa aparecieron los siguientes efectos: fatiga (9,9%), depresión (3,3%), trastornos gastrointestinales menores (3,1%), trastornos hepáticos (1,7%), pesadillas (1,7%) y vértigos (2,7%). Los trastornos sexuales fueron en total del 8,3%. Con guanetidina estos efectos fueron del 10,8%, con reserpina del 5,6% y con metildopa del 5,5%. Algunos de los efectos atribuidos a la reserpina como el incremento del riesgo del cáncer de mama o de úlcera péptica se han descartado y este fármaco, a dosis bajas, se ha seguido empleando en recientes estudios multicéntricos como el STOP10.
Diuréticos
Los diuréticos presentan quizás más RA objetivas que subjetivas, motivo por el que son bien aceptados por los pacientes8,11. No obstante si se investigan activamente tienen bastantes RA. En el estudio HDFP, la clortalidona presentó los siguientes RA: trastornos gastrointestinales (2,8%), vértigos (2,4%), debilidad (2,4%), fatiga (2,3%), dermatitis (2,0%), hiperglucemia (1,6%), gota (1,1%) y calambres (1,0%). Los estudios del Medical Research Council12 en adultos y ancianos permiten conocer las tasas de RA por 100 pacientes/año tratados con tiazidas y compararlas con el placebo, lo cual da una idea de la magnitud real del efecto atribuible al fármaco (tabla 2).
Bloqueadores beta
Los bloqueadores beta clásicos como el propranolol tienen más efectos secundarios que los modernos bloqueadores beta cardioselectivos e hidrosolubles como el atenolol, especialmente en lo referente a las RA del sistema nervioso central (trastornos del sueño, pesadillas, etc.). Pero en general las RA han sido similares con propranolol y con atenolol en los estudios del MRC en adultos y ancianos. Es de destacar que en estos estudios se ha constatado que la impotencia se asocia en mayor medida a tiazidas que a bloqueadores beta12. Por el contrario, las tiazidas son mejor toleradas en ancianos con un 14,8% de RA frente a un 30,2% con los betabloqueadores beta8.
Las RA observadas con atenolol en el clásico estudio de Zacharias fueron en total del 16,9%, distribuidas como sigue: fatiga (3,9 %), disnea (3,3%), frialdad (2,8%), claudicación (1,3%), inestabilidad (1,1%), impotencia (0,9%), trastornos del sueño (0,9%), depresión (0,7%) e insuficiencia cardíaca (0,4%)13. El bloqueo auriculoventricular es raro siendo su frecuencia inferior al 0,1% de los pacientes tratados. Las RA con propranolol y atenolol, en comparación con placebo observadas en los estudios del MRC se presentan en las tablas 3 y 4.
Antagonistas del calcio
Se trata del grupo más heterogéneo dentro de los antihipertensivos. Destacan por la frecuencia de sus RA las DHP. No obstante parece que las DHP de nueva generación presentan menos RA relacionadas con la vasodilatación, puesto que al parecer presentan mayor selectividad vascular14. En la tabla 5 se expone una comparación de las RA entre diversos antagonistas del calcio.
Debe destacarse que el verapamilo y el diltiazem presentan menos efectos por vasodilatación que las DHP, pero éstos a su vez presentan más efectos digestivos, cardíacos y cutáneos que el nifedipino y sus derivados.
Las RA con nifedipino son más frecuentes en mujeres, sobre todo las relacionadas con la vasodilatación (sofocos y edemas). Las cefaleas son, sin embargo, más frecuentes en los varones15. Las mujeres posmenopáusicas, especialmente con problemas de retorno venoso, presentan elevadas probabilidades de sufrir edemas por DHP. Estos edemas no responden a diuréticos puesto que están relacionados con un aumento de la presión hidrostática capilar y no con una retención renal de sodio16.
Inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina
Los IECA dan RA con una frecuencia del 15-17%17. Con captopril, la frecuencia de tos irritativa es, al menos, del 8%, la de cefalea del 3,8%, y la de mareos del 1,9%. Son más infrecuentes la dispepsia, la astenia, los edemas maleolares y la proteinuria.
El efecto más frecuente es la tos irritativa. Esta tos es seca, irritativa y persistente. Da sensación de cosquilleo en la faringe y se desencadena frecuentemente en decúbito. Por lo general, comienza uno o 2 meses después de la exposición y puede desencadenarse a partir de una infección respiratoria vírica. Se resuelve generalmente una semana después de suspender el fármaco y en ocasiones es dependiente de la dosis. Es más frecuente en mujeres que en varones. Su incidencia en los estudios posmarketing se sitúa entre el 0 y el 4%, pero en estudios prospectivos se ha determinado que realmente se produce en el 7-15%18. Es posible que algún polimorfismo genético pueda explicar esta incidencia de tos porque la proporción de población homocigota para la enzima conversiva (16%) coincide con la incidencia de tos19. No parece haber diferencias significativas en la incidencia de tos entre los distintos IECA.
Se ha propuesto tratar la tos con IECA con diversos fármacos (sulindaco, aspirina, indometacina y, recientemente, con teofilina y cromoglicato disódico) pero no parece lógico tratar los efectos adversos de un fármaco con nuevos fármacos.
Además de los efectos más comunes se han descrito multitud de efectos secundarios raros e infrecuentes, tanto con IECA como con el resto de los fármacos. En la tabla 6 se presenta una lista de estos efectos secundarios.
Nuevas estrategias
Como ha quedado expuesto no se dispone todavía del antihipertensivo ideal que esté libre de RA. Es posible plantear varios abordajes para minimizar estos efectos secundarios.
Nuevas dosificaciones
La utilización de diuréticos a bajas dosis ha venido a demostrar que la mayor parte de sus efectos perjudiciales como la hipopotasemia, la hipercolesterolemia y la hiperglucemia se minimizaban6,47. Actualmente no se recomiendan dosis superiores a 25-50 mg de clortalidona o hidroclorotiazida. Las dosis de 12,5 mg no parecen suficientemente efectivas para reducir la presión arterial en monoterapia y quizás tampoco en asociación.
Nuevas formulaciones galénicas
Las formulaciones retard del tipo de nifedipino «OROS» o felodipino retard han conseguido que los niveles plasmáticos sean más homogéneos y se minimicen parte de los efectos (taquicardia, sofocos, cefaleas...) relacionados con los picos plasmáticos elevados de este fármaco. Sin embargo, las formulaciones galénicas pueden dar lugar a efectos impredecibles debido a que el pH, la motilidad intestinal o la absorción pueden tener variaciones interindividuales48.
Una nueva formulación de clonidina, el parche de absorción transdérmico, ha demostrado que puede controlar la presión arterial eficazmente durante las 24 horas, presentando en relación con la clonidina oral menor incidencia de sequedad de boca, somnolencia y disfunción sexual. El cumplimiento también se ha revelado mejor que con las formas orales49.
Nuevos fármacos
Entre los nuevos fármacos quizás los más interesantes sean los inhibidores de los receptores AT1 de la angiotensina II. Por su mecanismo de acción sobre el receptor, estos fármacos no inducen el incremento de los niveles de ciertos sustratos como la bradicinina y la sustancia P (responsables de la tos, erupciones cutáneas y angioedema por IECA). Un reciente estudio en el que se comparaban tres IECA distintos, losartán y placebo demostró que la incidencia de tos por IECA fue del 10%, mientras que para placebo fue del 3% y para losartán del 4%. La incidencia global de RA con losartán es inferior a la producida por IECA, antagonistas del calcio y bloqueadores beta, aunque esto deberá confirmarse en el futuro debido a los posibles sesgos de los ensayos preliminares. Por otra parte, las ventajas terapéuticas de este fármaco son superponibles a las de los IECA50,51. Otro fármaco relativamente nuevo, el doxazosín ha demostrado que produce menos efectos secundarios, particularmente de tipo sexual, que los diuréticos52.
Asociaciones a dosis fijas
Aunque el primer paso del tratamiento sigue siendo la dieta y la monoterapia, las asociaciones a dosis fijas están justificadas si: a) es necesario administrar más de un fármaco; b) la combinación tiene una eficacia superior a los fármacos por separado; c) se mejora el cumplimiento de la prescripción; d) puede individualizarse la dosis, y e) la tolerancia es mejor que aumentando la dosis de sus respectivos componentes en monoterapia53. Existen diversos preparados que cumplen la mayoría de estas condiciones por lo que no deben plantearse prejuicios «académicos» para su utilización. En el mercado tenemos asociaciones disponibles que cumplen estos requisitos y además permiten un control tensional de 24 horas (atenolol + hidroclortiaziada + amilorida o lisinopril + hidroclortiazida). Actualmente están desarrollándose asociaciones muy interesantes como felodipino + atenolol o felodipino + ramipril, que entre sus diversas ventajas incluyen la menor incidencia de RA y la mayor eficacia para alcanzar los objetivos terapéuticos. La asociación «racional» de dos fármacos puede conseguir que buena parte de los efectos colaterales de uno de ellos se anulen con los efectos colaterales del otro (diuréticos anulan retención de sodio, DHP anulan vasoconstricción periférica, etc.).
La búsqueda del antihipertensivo ideal que carezca de RA probablemente es utópica porque no hay fármaco activo que carezca de efectos adversos. Por el momento hay que reseñar que los efectos adversos se minimizarán en la medida que se individualice el tratamiento y se seleccione aquel fármaco que se adapta mejor a las características del paciente.
