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Vol. 28. Núm. 7.
Páginas 478-483 (Octubre 2001)
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Principales estudios de intervención (ensayos clínicos) en la diabetes tipo 2: implicaciones en atención primaria
The main intervention studies (clinical trials) in type-2 diabetes: implications for Primary Care
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JJ. Mediavilla Bravoa, J. Méndolab
a M??dico de familia. Centro Salud Pampliega. Burgos.
b Asesor m??dico. Novartis Farmac??utica, SA.
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Unos 135 millones de personas padecen actualmente diabetes y la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que, el año 2025, más de 300 millones de personas en todo el mundo tendrán diabetes, lo que representa un aumento de 5-6 millones de casos nuevos cada año.

El problema mundial de la diabetes tipo 2

La prevalencia de la diabetes tipo 2 está aumentando a un ritmo alarmante debido, principalmente, a un estilo de vida sedentario y al incremento de la obesidad. Unos 135 millones de personas presentan actualmente diabetes y la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en el año 2025 más de 300 millones de personas en todo el mundo tendrán diabetes, lo que representa un aumento de 5-6 millones de casos nuevos cada año1. Dado que la diabetes tipo 2 representa aproximadamente el 90% de todos los casos de diabetes2, esta afección está alcanzando rápidamente proporciones epidémicas.

 

Unos 135 millones de personas padecen actualmente diabetes y la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que, el año 2025, más de 300 millones de personas en todo el mundo tendrán diabetes, lo que representa un aumento de 5-6 millones de casos nuevos cada año.

 

La diabetes tipo 2 es una enfermedad crónica que afecta principalmente, pero no en exclusiva, a la población de edad media y de edad avanzada. Tiene un fuerte componente genético, pero con frecuencia no se reconoce que el proceso fisiopatológico que conduce a la diabetes tipo 2 puede comenzar a una edad temprana y que los signos y síntomas clínicos sólo se manifiestan décadas después. En realidad, con el aumento de la incidencia de obesidad, los casos de diabetes tipo 2 en niños y adolescentes son cada vez más frecuentes3,4. Si la diabetes no se trata, o se hace de forma inadecuada, la evolución inexorable de la enfermedad conduce a complicaciones que afectan a ojos, riñones y sistema nervioso (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y a complicaciones macrovasculares que afectan a los principales vasos sanguíneos y provocan trastornos cardiovasculares potencialmente mortales como infarto de miocardio e ictus. Puesto que la cardiopatía coronaria es la causa de un 70% aproximadamente de la mortalidad por diabetes tipo 2, a menudo se hace referencia a la diabetes tipo 2 como «la enfermedad cardiovascular»5. Por otro lado, hay que recordar que el aumento previsto de la incidencia de diabetes tipo 2 comportará una carga económica notable, debido principalmente al coste del tratamiento prolongado de las complicaciones asociadas a la enfermedad.

 

Si la diabetes no se trata o se trata de forma inadecuada, la evolución inexorable de la enfermedad conduce a complicaciones que afectan a los ojos, los riñones y el sistema nervioso (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y a complicaciones macrovasculares que afectan los principales vasos sanguíneos y provocan trastornos cardiovasculares potencialmente mortales como infarto de miocardio e ictus.

 

 

Principales ensayos clínicos

En diversos estudios epidemiológicos se ha demostrado que existe una intensa relación entre el grado de regulación de la glucemia, valorada a partir de la concentración de HbA1c, y el desarrollo de complicaciones. Por ejemplo, el Wisconsin Epidemiological Study ha hecho el seguimiento de pacientes durante un período de 10 años y ha identificado que el grado y la duración de la hiperglucemia, estimada mediante la HbA1c, es un factor de predicción importante de complicaciones microvasculares y macrovasculares6. Por lo tanto, es posible que las pautas terapéuticas intensivas que mejoran significativamente la regulación a largo plazo de la glucemia eviten o retarden el desarrollo de complicaciones. Cuatro importantes ensayos clínicos han aportado pruebas que apoyan esta suposición: el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)7,8, el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)9, el Kumamoto Study10,11 y el Diabetes Intervention Study (DIS)12.

 

En diversos estudios epidemiológicos se ha demostrado que existe una intensa relación entre el grado de regulación de la glucemia, valorada

a partir de la concentración de HbA1c, y el desarrollo de complicaciones. Por lo tanto, es posible que las pautas terapéuticas intensivas que mejoran significativamente la regulación a largo plazo de la glucemia eviten o retarden el desarrollo de complicaciones.

 

UKPDS

Seguimiento durante 10 años de 4.209 pacientes recién diagnosticados de diabetes tipo 2, en el que se compara el efecto sobre el desarrollo de complicaciones microvasculares y macrovasculares de la reducción intensiva de la concentración plasmática de glucosa en ayunas (< 110 mg/dl) usando sulfonilureas, metformina, acarbosa o insulina, con el tratamiento convencional, es decir, dieta más hipoglucemiantes si existen síntomas y/o la concentración plasmática de glucosa en ayunas es > 270 mg/dl.

 

El UKPDS es el mayor y más prolongado ensayo realizado con pacientes recientemente diagnosticados de diabetes tipo 2. El estudio demostró que, durante el período de valoración, la concentración de HbA1c se redujo desde 7,9% en el grupo de tratamiento convencional a 7,0% en el grupo de tratamiento intensivo regulación a largo plazo de la glucemia en los estudios UKPDS, DCCT y Kumamoto7-11. Adaptado con autorización.

 

DCCT

Seguimiento durante 6,5 años de 1.441 pacientes con diabetes tipo 1. Se trata de un estudio en principio similar al UKPDS, pero en el grupo con tratamiento intensivo (insulina); el objetivo era conseguir la disminución de la concentración plasmática de glucosa en ayunas (< 120 mg/dl) y de la concentración elevada de glucosa 2 horas después de las comidas (< 180 mg/dl).

 

Por cada 1% de disminución de la HbA1c el riesgo de cualquier parámetro relacionado con la diabetes se reducía en un 25% y las complicaciones microvasculares en un 35% (p < 0,01). En el UKPDS, también se demostró que la regulación intensiva de la presión arterial reducía significativamente el riesgo de retinopatía, insuficiencia cardíaca, ictus y fallecimiento relacionado con la diabetes.

 

Kumamoto Study

Seguimiento durante 8 años de 110 pacientes recientemente diagnosticados de diabetes tipo 2. La terapia convencional con inyecciones de insulina se comparó con la terapia intensiva con inyecciones múltiples de insulina; con esta última pauta se pretendía reducir la concentración plasmática de glucosa en ayunas (< 140 mg/dl), la concentración elevada de glucosa 2 horas después de las comidas (< 200 mg/dl) y la amplitud media de las variaciones de glucosa (MAGE = mean amplitude of glucosa excursions), un índice de la fluctuación de la glucosa.

 

Quizás el aspecto más significativo demostrado por el UKPDS es que, a pesar del tratamiento intensivo, el mantenimiento de una regulación satisfactoria de la glucemia se hace más difícil a medida que pasa el tiempo, lo que indica la naturaleza progresiva de la enfermedad.

 

Diabetes Intervention Study (DIS)

Seguimiento durante 11 años de 994 pacientes recientemente diagnosticados de diabetes tipo 2 distribuidos aleatoriamente en un grupo sin intervención y un grupo en el que se impartió educación sanitaria intensiva (consejos sobre dieta y ejercicio ± clofibrato).

 

Contribución relativa de la concentración plasmática de glucosa en ayunas y de los picos posprandiales de glucosa en la regulación de la glucemia durante 24 horas. Adaptado con autorización de Polonsky et al, 198819.

En este artículo se examinan los resultados de estos ensayos clínicos y sus implicaciones sobre el tratamiento en atención primaria de pacientes con diabetes tipo 2, especialmente los efectos a largo plazo de la enfermedad, la influencia de una mejor regulación de la glucemia en la evolución de la enfermedad y las implicaciones en el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 2.

Esto demuestra claramente que, incluso con terapia intensiva, se produce una disminución persistente de la regulación de la glucemia, lo que sugiere que la reducción de la concentración plasmática de la glucosa en ayunas sola no es suficiente para mantener una regulación global

¿En qué medida es eficaz la intervención?

El UKPDS es el mayor y más prolongado ensayo realizado con pacientes recientemente diagnosticados de diabetes tipo 2. El reclutamiento comenzó en 1977 y prosiguió hasta 1991; sólo un 5% de los más de 4.000 pacientes se perdieron durante un período de seguimiento de 10 años. El estudio demostró que, durante el período de valoración, la concentración de HbA1c se redujo desde 7,9% en el grupo de tratamiento convencional a 7,0% en el grupo de tratamiento intensivo. Todas las pautas de tratamiento intensivo produjeron una reducción similar de la HbA1c, pero se observó una relación constante entre el riesgo de complicaciones microvasculares y la glucemia, de manera que por cada 1% de reducción de la HbA1c el riesgo de cualquier parámetro relacionado con la diabetes se reducía en un 25% y las complicaciones microvasculares en un 35% (p < 0,01)7,8. En el UKPDS, la reducción del 16% del riesgo de complicaciones macrovasculares que se logró con el tratamiento intensivo sólo alcanzó el límite de significación (p = 0,052). En cambio, en el DIS, se observó que la terapia intensiva se asociaba con reducción del riesgo de cardiopatía coronaria y muerte prematura12. En el UKPDS, también se demostró que la regulación intensiva de la presión arterial reducía significativamente el riesgo de retinopatía, insuficiencia cardíaca, ictus y fallecimiento relacionado con la diabetes (en todos los casos p < 0,01)13, pero el tratamiento de la hipertensión en pacientes con diabetes tipo 2 resultó relativamente difícil y un 29% de los pacientes necesitaron 3 o más antihipertensivos13.

 

En el UKPDS, el fracaso creciente de la monoterapia con sulfonilureas, metformina, acarbosa o insulina para conseguir una buena regulación de la glucemia durante los primeros 6-9 años después del diagnóstico, es indicativo de la disminución de la función de las células ß16. Como consecuencia de esto, se necesitó terapia múltiple en el 50% y el 75% de los casos 3 y 9 años después del diagnóstico, respectivamente.

 

Quizás el aspecto más significativo demostrado por el UKPDS es que, a pesar del tratamiento intensivo, el mantenimiento de una regulación satisfactoria de la glucemia se hace más difícil a medida que pasa el tiempo, lo que indica la naturaleza progresiva de la enfermedad. Durante el período de estudio, la concentración de HbA1c (y también de la concentración plasmática de glucosa en ayunas) aumentó tanto en el grupo de tratamiento intensivo como en el grupo de tratamiento convencional, incluso cuando se aumentó la dosis de sulfonilurea o de insulina (fig. 1, A)14,15. Esto demuestra claramente que, incluso con terapia intensiva, se produce una disminución persistente de la regulación de la glucemia, lo que sugiere que la reducción de la concentración plasmática de la glucosa en ayunas sola no es suficiente para mantener una regulación global. Los resultados del DIS apoyan esta cuestión, ya que la regulación inadecuada de la glucosa posprandial, pero no de la glucosa en ayunas, se asoció con una mayor incidencia de infarto de miocardio12. En el UKPDS, el fracaso creciente de la monoterapia con sulfonilureas, metformina, acarbosa o insulina para conseguir una buena regulación de la glucemia durante los primeros 6­9 años después del diagnóstico es indicativo de la disminución de la función de las células ß16. Como consecuencia de esto, se necesitó terapia múltiple en un 50% y 75% de los casos 3 y 9 años después del diagnóstico, respectivamente.

 

En los estudios Kumamoto y DCCT, en los que el objetivo del grupo con tratamiento intensivo (inyecciones múltiples de insulina) era disminuir la concentración plasmática de glucosa en ayunas y la concentración de glucosa 2 horas después de las comidas, no se observó un deterioro persistente del control de la glucemia (a diferencia del UKPDS).

FIGURA 1:Regulación a largo plazo de la glucemia en los estudios UKPDS, DCCT y Kuma-moto 7-11 . Adaptado con autorización.

 

Con el fin de determinar si la combinación precoz de metformina y una sulfonilurea reduce la velocidad del deterioro progresivo de la regulación de la glucemia, pacientes que ya recibían tratamiento con la dosis recomendada de sulfonilurea, pero que presentaban aumento de la concentración plasmática de glucosa en ayunas (110-270 mg/dl), se distribuyeron para recibir monoterapia continuada con sulfonilurea o terapia combinada con metformina. Aunque la adición de metformina aumentó el porcentaje de pacientes que conseguían concentraciones de HbA1c < 7% (desde el 21% con sulfonilurea sola hasta el 33% después de 3 años de terapia combinada), esta pauta también se asoció con un incremento de la incidencia de acontecimientos hipoglucémicos (4,5% frente a 2,5%) y de efectos secundarios gastrointestinales (26% frente a 6%), así como con un aumento del 96% del riesgo de fallecimiento relacionado con la diabetes en un pequeño número de pacientes (p = 0,039)14. Sin embargo, el motivo de este incremento del riesgo de fallecimiento no está claro17. A pesar de la mejor regulación de la glucemia, se estimó que 9 años después del diagnóstico la mayoría de pacientes todavía necesitarían la adición de otros fármacos (posiblemente insulina) para mantener la concentración de HbA1c < 7%.

 

Los picos posprandiales de glucosa producen un aumento de la exposición a la glucosa durante un período de 24 horas, desaparición del estado de ayunas per se (fig. 2) y, por consiguiente, intervienen de manera significativa en la regulación global de la glucemia.

 

Es importante destacar que en los estudios Kumamoto y DCCT, en los que el objetivo del grupo con tratamiento intensivo (inyecciones múltiples de insulina) era disminuir la concentración plasmática de glucosa en ayunas y la concentración de glucosa 2 horas después de las comidas, no se observó un deterioro persistente del control de la glucemia (a diferencia del UKPDS). En ambos estudios, se mantuvo una reducción media del 2,5% de la HbA1c durante el período de seguimiento (figs. 1, B y C). Aunque el período de seguimiento en los estudios DCCT y Kumamoto fue demasiado corto para determinar cualquier posible efecto sobre el riesgo de complicaciones macrovasculares, la reducción de la HbA1c sí mostró correlación con una reducción del 50-60% de la incidencia de complicaciones microvasculares8. Estas observaciones han servido para aumentar la conciencia de los profesionales de la salud de que la regulación global de la glucemia, y por tanto de la concentración de HbA1c, depende no sólo de la regulación de la concentración plasmática de glucosa en ayunas sino también de la concentración posprandial elevada de glucosa18.

 

El estudio DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) con la inclusión de 25.364 participantes y un seguimiento medio de 7,3 años, sugiere que los picos posprandiales de glucosa son el factor de predicción más potente de mortalidad.

 

Importancia de la concentración posprandial elevada de glucosa («picos de glucosa»)

La pérdida de la fase inicial de secreción de insulina, como consecuencia de la alteración de la secreción de insulina por el páncreas, es un defecto precoz en la patogenia de la diabetes tipo 2 que provoca elevaciones y períodos prolongados de hiperglucemia después de las comidas («picos de glucosa»). Estos picos posprandiales de glucosa producen un aumento de la exposición a la glucosa durante un período de 24 horas, desaparición del estado de ayunas per se (fig. 2) y, por consiguiente, intervienen de manera significativa en la regulación global de la glucemia18. Por otro lado, el aumento rápido y excesivo de glucosa en sangre se ha asociado a la progresión de la deficiencia de insulina, especialmente a través de una sobreestimulación de las células ß del páncreas, lesión tisular y resistencia a la insulina. Esto tiene implicaciones obvias para el paciente y es posible que estos episodios contribuyan significativamente al proceso de la enfermedad y al desarrollo de complicaciones secundarias20.

 

Por lo tanto, en esta enfermedad crónica, no se puede ignorar la importancia de la monitorización y la regulación precoz de los picos posprandiales de glucosa. Si la enfermedad no se vigila, los picos posprandiales de glucosa intervendrán en gran medida en el progreso de la enfermedad y pueden contribuir a la presentación de muerte prematura

FIGURA 2:Contribución relativa de la concentración plasmática de glucosa en ayunas y de los picos posprandiales de glucosa en la regulación de la glucemia durante 24 horas. Adaptado con autorización de Polonsky et al, 1988 19 .

 

Implicaciones en atención primaria

Por su fácil accesibilidad, continuidad e integración de cuidados, los equipos de atención primaria tienen un papel esencial en la atención al paciente diabético, tanto en la detección precoz de la enfermedad y de sus complicaciones como en la prevención y tratamiento de éstas.

En estudios epidemiológicos se ha demostrado que las modificaciones agudas de la regulación de la glucosa (por ejemplo, durante los picos posprandiales de glucosa) son factores de riesgo importantes de complicaciones cardiovasculares y de mortalidad en la diabetes tipo 2. Por ejemplo, el estudio DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) con la inclusión de 25.364 participantes y un seguimiento medio de 7,3 años, sugiere que los picos posprandiales de glucosa son el factor de predicción más potente de mortalidad21. También se ha sugerido una relación causal entre los picos posprandiales de glucosa y el desarrollo de complicaciones macrovasculares. Por ello, es posible que los pacientes con diabetes aparentemente bien regulada, respecto a la concentración plasmática de glucosa en ayunas, desarrollen complicaciones diabéticas y presenten un aumento subsiguiente de la mortalidad. Por lo tanto, en esta enfermedad crónica no se puede ignorar la importancia de la monitorización y la regulación precoz de los picos posprandiales de glucosa. Si la enfermedad no se vigila, los picos posprandiales de glucosa intervendrán en gran medida en el progreso de la enfermedad y pueden contribuir a la presentación de muerte prematura21,22. Por consiguiente, la regulación de los picos posprandiales de glucosa debe ser un componente precoz y central del tratamiento de la diabetes tipo 2.

La falta de antidiabéticos que cumplan este objetivo se ve agravada por los problemas inherentes a los fármacos existentes en cuanto a eficacia, seguridad y tolerancia23. Es evidente, por tanto, la necesidad de nuevos fármacos que puedan regular con eficacia los picos posprandiales de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y que, en un plano ideal, también presenten un bajo potencial de hipoglucemia, provoquen un mínimo aumento de peso cuando se usan de manera prolongada y posean un perfil de seguridad y tolerancia excelente cuando se utilicen en combinación con un sensibilizador a la insulina como la metformina. Dentro de los nuevos avances terapéuticos dirigidos a disminuir los picos de glucemia posprandrial, tendríamos los análogos de las meglitinidas y otros fármacos actualmente en fase de desarrollo, como nateglinida, un secretagogo de insulina, análogo del aminoácido D-fenilalanina que, al restaurar el patrón normal de secreción de insulina, evita los picos posprandiales de glucosa24,25.

 

Correspondencia: José Javier Mediavilla Bravo. Médico de familia. Centro Salud Pampliega. C/ Las Eras, s/n, 09220 Pampliega (Burgos).

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