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Vol. 19. Núm. 8.
Páginas 431-440 (Mayo 1997)
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Nuevas vacunas en medicina: perspectivas
New medical vaccines: perspectives
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JA. Navarro Alonsoa
a Programa de Vacunaciones. Secci??n de Salud Infantil. Direcci??n General de Salud. Consejer??a de Sanidad y Pol??tica Social. Murcia.
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Introducción

Hasta hace poco, unos 3 años aproximadamente, veníamos manejando las mismas vacunas que en los últimos quince, es decir, no se había comercializado prácticamente ningún preparado vacunal en ese tiempo. Sin embargo, últimamente no sólo nos vemos inundados por la comercialización de nuevas vacunas, sino que los próximos años pueden suponer una auténtica revolución en el campo de las enfermedades inmunoprevenibles, tanto del niño como del adulto.

Un dato que puede iluminar el futuro es el correspondiente al dinero que mueve el mercado mundial de vacunas. Se estima que en 1993 se facturaron en vacunas 3.000 millones de dólares norteamericanos1, cifra que va a ascender a 7.000 millones, o lo que es lo mismo, se multiplicará por 2,35, para el año 2001. Aun así, el mercado no es el más potente si lo comparamos con el de algunos medicamentos; por ejemplo, la ranitidina movió, durante 1993, 3.500 millones de dólares.

En cualquier caso, los intereses de los investigadores en las nuevas vacunas están orientados fundamentalmente hacia las patologías prevalentes en los países desarrollados, ya que son éstos los que, pagando altas cifras por los preparados vacunales, permiten que se puedan vender a bajo coste a los países subdesarrollados. Por tanto, hay que tener en cuenta los distintos intereses en cuanto a desarrollo vacunal, según la situación socioeconómica de cada país. A este respecto, es muy ilustrativo representar los resultados de una encuesta cumplimentada por 67 expertos de 18 países de todo el mundo1, en la que se les preguntaba por las vacunas que se precisan con urgencia (tablas 1 y 2), y en la que se observa cómo las prioridades difieren según la zona de que se trate.

La OMS, en su informe de 19942, exponía cuáles debieran ser las prioridades en el desarrollo de vacunas hasta el año 2000 para el conjunto de la humanidad. Unas ya se han comercializado en algunos países, como la pertussis acelular, pero la inmensa mayoría de las propuestas aún no están ni en fase de investigación preclínica (tabla 3).

A continuación se revisan las vacunas recién comercializadas, bien en España o países afines, y aquellas que se prevé lo puedan estar antes de fin de siglo.

Vacunas recientemente comercializadas

Hepatitis A

Vacuna inactivada producida en cultivo celular de fibroblastos humanos, inactivada por formalina y absorbida en hidróxido alumínico, proveniente de la cepa CR326 o HM 175. Es altamente inmunogénica, ya que el 96% de los vacunados desarrollan títulos de anticuerpos protectores (>20 mU/ml) al mes de la primera dosis, el 99,8% a las 4 semanas de la segunda dosis y el 100% tras la dosis de recuerdo. La eficacia ronda el 97%3 y la duración real de títulos protectores es de 5 años, aunque por modelos matemáticos se estima en unos 20 años4.

Entre las indicaciones de utilización más novedosas, que se barajan últimamente, figuran: a) inmunización de los viajeros susceptibles a zonas endémicas, utilizando la preparación de 1.440 U ELISA, al comprobarse seroconversión a los 14 días de la primera dosis en el 96% de los vacunados5; b) pacientes con hepatopatía crónica, incluidos aquellos portadores asintomáticos de HBsAg6; c) interrupción de epidemias7-9, sustituyendo a la inmunoglobulina, pues es probable que no sólo proteja frente a la enfermedad, sino que también impida la replicación intestinal del virus salvaje, tal como ocurre en el chimpancé10, y d) inmunización de manipuladores de alimentos menores de 25 años y de viajeros a zonas endémicas menores de 30, sin necesidad en ambos grupos de determinación previa de marcadores11.

Este preparado está aprobado para su uso en mayores de 2 años, aunque en varios estudios se ha ensayado con éxito a partir de los 2 y 12 meses de vida12,13.

La vía de administración es intramuscular, y la pauta del preparado existente en España es en régimen de 3 dosis (0,15-30 días y 6-12 meses), aunque se va a sustituir, próximamente, por otros de doble concentración, para niños de 720 U ELISA y para adultos de 1.440 U ELISA, con los que se precisan únicamente 2 dosis (0 y 6-12 meses), al igual que el preparado existente en otros países.

Los efectos adversos son leves y transitorios, del tipo de enrojecimiento (5,9%), tumoración en el punto de inyección (7,8%), cefalea (8,9%), dolor local (34,7%), fatiga (9,1%) y pérdida de apetito (1,9%), que disminuyen tras dosis sucesivas14. No aumentan en el caso de existir inmunidad previa. En rarísimas ocasiones se han registrado casos de anafilaxia.

El embarazo es una contraindicación relativa a la administración de esta vacuna, y la alergia a la albúmina bovina y al aluminio son absolutas. Pueden recibirla los inmunodeprimidos, aunque la respuesta puede ser subóptima.

Tétanos-difteria adultos

Este preparado sustituye a la antitetánica aislada, y su introducción obedece a 2 motivos: a) comprobar cómo en algunas regiones españolas la tasa de susceptibles es alta (el 38,3% con edades de 21-30 años)15, y en países de nuestro entorno (susceptibles en el Reino Unido el 43 y el 69% de la población de 40-49 y 50-59 años, respectivamente)16, por desaparición de anticuerpos inducidos por la vacuna administrada en la infancia, y b) a la epidemia que se registró en la Federación Rusa a partir del año 1990, que se extendió a Ucrania en 1991 y durante 1993-1994 a Azerbaiján, Tajikistán y Georgia, entre otras, para exportarse a otros países como Letonia, Bulgaria, Finlandia, Alemania, Noruega y Polonia.

Durante 1994 se notificaron en los Nuevos Estados Independientes un total de 47.802 casos, de los que fallecieron 1.746 (mortalidad por caso: 3,65%)17, incrementándose a 50.412 en 1995 (mortalidad por caso: 2,97%)18.

Debido a la misma, se inició un programa masivo de inmunización en niños y adultos, vacunándose en el período 1993-1995 unos 96 millones de personas, de los que 26 eran niños, observándose un descenso en diciembre de 1995 de un 60% menos respecto al mismo mes del año anterior. En los primeros 3 meses de 1996, disminuyó la notificación de casos un 59% respecto a los mismos meses del año precedente18.

A diferencia del preparado infantil, contiene menor cantidad de toxoide diftérico (4 U). En sujetos adultos vacunados en la infancia, la administración de una dosis de este preparado provocó, a las 4 semanas, la presentación de valores protectores de anticuerpos (>0,1 U/ml) en el 90% de los vacunados19.

La indicación fundamental es la vacunación de mayores de 7 años frente a la difteria.

La vía es intramuscular, y la pauta de administración es similar a la del tétanos del adulto: 0, 1-2 meses tras la primera y 6-12 meses de la segunda, con dosis de recuerdo cada 10 años.

Los efectos adversos locales se manifiestan en las 24 horas siguientes a la vacunación en el 66,4% de los vacunados, consistiendo en dolor local (66%), induración (14%) y enrojecimiento (6%), y los sistémicos en el 12%, destacando malestar general y cefalea19.

Las únicas contraindicaciones, aparte de las generales a todas las vacunas, vienen dadas por la alergia conocida a algún componente vacunal y las heridas en inmunodeficientes, que recibirán solamente la vacunación antitetánica.

Tos ferina acelular

La aparición de esta vacuna viene motivada por: a) alto número de reacciones secundarias tras la administración de la vacuna completa; b) identificación de los componentes de la bacteria y su relación con la protección clínica y la infección, y c) rechazo hacia la vacuna tradicional por parte de padres e incluso sanitarios.

Se inició su administración en Japón, inicialmente en mayores de 2 años en 1981, y a partir de los 3 meses desde 1988. Aprobada en Estados Unidos para utilización en mayores de 15 meses en 1991, y como series primarias en 1996. Actualmente, de toda Europa únicamente en Alemania se utiliza en las series básicas de inmunización, y está en estudio su introducción en Italia y Suecia.

A diferencia de la vacuna completa, que es un lisado bacteriano, la acelular contiene una serie de componentes de la misma (toxina pertussis o factor promotor de la linfocitosis, hemaglutinina filamentosa, pertactina y aglutininas), por lo que se clasifican en tipo Biken o Takeda, según la proporción de componentes.

La inmunogenicidad tras 3 dosis en la infancia es alta, con títulos protectores de anticuerpos frente a la toxina pertussis, a la hemaglutinina filamentosa y a la pertactina en el 94,5, 85,1 y 96,6%, respectivamente20.

La eficacia de la de 3 componentes varía según la definición de caso, estimándose en un 80% para la tos paroxística de más de 14 días de duración con cultivo o pruebas serológicas diagnósticas, y de un 85% para la de 5 componentes, utilizando la misma definición21.

La vacuna clásica tiene una efectividad clínica del 64% para una tos moderada, del 81% para la tos paroxística y del 95% para la enfermedad severa22.

La indicación de esta vacuna reside en la inmunización frente a la tos ferina a partir de los 2 3 meses de vida, estando en discusión la reinmunización periódica de adultos al observarse cómo bastantes de ellos, a pesar de poseer antecedentes de inmunización en la infancia, están padeciendo actualmente la enfermedad. Se calcula que hasta un 12% de adultos con tos crónica pueden representar un caso de pertussis, comportándose como reservorio de tos ferina para los lactantes23,24.

El tipo de efectos secundarios es similar a la de células completas, pero en menor número. Para la de 3 componentes, el porcentaje de efectos secundarios fue: tumefacción local (7%), irritabilidad (4,6%), fiebre superior a 38 ºC (4,2%), fiebre superior a 40 ºC (0,03%), llanto de más de 3 horas (0,06%) e hipotonía-hiporreactividad (0,007%)20.

Las contraindicaciones absolutas son similares a las de la vacuna clásica, es decir, una reacción anafiláctica inmediata o una encefalopatía en los 7 días tras la vacunación bien con vacuna completa o con acelular. Las relativas a dosis subsiguientes son aparición con dosis previas de vacuna completa o acelular de: a) temperatura superior a 40 ºC; b) estado de hipotonía-hiporreactividad; c) llanto inconsolable de más de 3 horas de duración, y d) convulsiones, con o sin fiebre, en los 3 días siguientes a la vacunación25.

Varicela

Es una vacuna atenuada similar a la ya existente para inmunodeprimidos, a base de una preparación libre de células de la cepa OKA. Se dispone de 2 preparados en el mercado mundial, y uno de ellos presenta como gran ventaja respecto del preparado tradicional el que, sin reconstituir, dura 24 meses si su conservación se hace a 2-8 ºC. Recomendada por el Advisory Committe on Inmunization Practices (ACIP) y por la Academia Americana de Pediatría (AAP) para su introducción en el calendario vacunal infantil estadounidense de 1996 entre los 12 y 18 meses de edad o a los 11-12 años, si no tienen historia de padecimiento previo26.

La tasa de seroconversión tras una dosis en niños de 12 meses a 12 años es del 97%, y entre los mayores de 13 años es del 78%, y del 99% tras la primera y segunda dosis, respectivamente. La duración real de la inmunidad conferida por la vacuna, en niños de países con baja tasa vacunal y en los que sigue circulando el virus salvaje, es de 20 años27.

La vacuna es eficaz en prevenir la varicela durante más de 10 años, calculándose la eficacia en un 70-90% contra la infección y en un 95% contra la enfermedad severa28.

Las indicaciones de la vacuna antivaricela serían la inmunización universal de niños entre los 12 meses y los 12 años, sin historia de padecimiento previo de la enfermedad, aunque su administración en individuos seropositivos a la varicela no comporta ningún riesgo, y la inmunización de trabajadores sanitarios susceptibles. No existen datos que apoyen su uso en la profilaxis postexposición, aunque se ha referido una eficacia protectora del 90% cuando se administra en los primeros 3 días tras la exposición29.

La vía de administración es intramuscular, y la pauta varía según la edad, pues es de una dosis para los comprendidos entre 12 meses y 12 años y de 2 dosis, separadas 4-8 semanas, cuando se administra a mayores de 13 años. Puede simultanearse con otras inmunizaciones rutinarias de la infancia.

La transmisión del virus vacunal a susceptibles depende de la presentación de exantema posvacuna; oscila del 0,6% en vacunados inmunocompetentes28 al 17% en vacunados inmunocomprometidos30. Los receptores presentarán, si es que lo hacen, una clínica leve, con o sin seroconversión.

Al mes de la vacunación, el 7% de los niños y el 8% de los adolescentes y adultos desarrolla un exantema variceliforme en cualquier parte de la superficie corporal. Un 20-30% refieren dolor y/o enrojecimiento transitorio local. La incidencia de herpes zoster tras la vacunación es de 18/100.000 personas por año de seguimiento, sensiblemente inferior a la que ocurre tras la infección natural. No se recomienda administrar salicilatos durante las 6 semanas posteriores a la vacunación31.

Las contraindicaciones son las siguientes: a) inmunodepresión que precise terapéutica inmunosupresora; b) aquellos que reciban tratamiento esteroide a dosis superiores a 10 mg/kg/día si pesan menos de 10 kg, o superiores a 20 mg/día si el peso es superior; c) leucemia linfocítica aguda (sí puede administrarse a aquellos que se encuentren en remisión continua durante más de un año, aunque estén en quimioterapia de mantenimiento32); d) embarazo; e) alergia a la neomicina, y f) haber recibido en los 5 meses previos inmunoglobulinas o productos hemáticos.

Los estudios de coste-beneficio de la vacunación universal en la infancia son altamente favorables, cuando se tienen en cuenta tanto los costes médicos como los indirectos33.

Typhim Vi

Está compuesta por el polisacárido capsular purificado (antígeno Vi). Tras una inyección se produce la seroconversión en el 93% de los adultos sanos, oscilando la eficacia en el 55-74%, similar a los 2 preparados ya existentes, la Ty21a y la inactivada con calor y fenol34.

Las indicaciones son similares a las de las vacunas antitifoideas clásicas35: a) viajeros a áreas con riesgo de exposición a S. typhi; b) contactos estrechos, incluidos niños, de portadores de S. typhi, y c) trabajadores sanitarios con riesgo ocupacional. Se puede administrar en inmunocomprometidos.

La vía de administración es intramuscular, a partir de los 2 años de vida con una sola dosis, y con recuerdos cada 2 años34 (tabla 4). No se afecta por la administración simultánea de antibióticos o antipalúdicos, es estable a temperatura ambiente y no precisa de ayuno para ingerirla.

Los efectos adversos locales son sensiblemente inferiores a los que provoca la parenteral inactivada con calor y fenol, al igual que los sistémicos que se refieren con la Ty21a35 (tabla 5).

Está contraindicada en aquellos casos de historia previa de reacciones severas locales o sistémicas con el preparado vacunal.

Vacunas que podrían estar disponibles a corto plazo

Los preparados que se exponen a continuación se encuentran en fases de ensayos clínicos más o menos avanzadas, por lo que aún no se hallan comercializadas en ningún país.

Rotavirus

Es el causante más frecuente de diarrea severa en países occidentales. Virtualmente se infectan todos los niños en los primeros 3-5 años de vida, siendo asintomáticas las infecciones en período neonatal, pero de diversa gravedad a partir de los 3 meses.

Se encuentran en fase de evaluación clínica muy avanzada unas vacunas orales atenuadas frente al rotavirus, que proceden de recombinación genética entre uno o varios de los 4 serotipos epidemiológicamente importantes del rotavirus humano, bien con rotavirus bovino o del rhesus. Está prevista su comercialización para el año 1997.

El 92% de los vacunados con vacuna tetravalente presentaron altas respuestas de anticuerpos36.

Los estudios hasta la fecha han demostrado una eficacia de la tetravalente (serotipos humanos G1,G2 y G4 y G3 del rhesus) del 49% frente a gastroenteritis de cualquier gravedad, del 80% frente a la muy severa y del 100% frente a las que cursan con deshidratación36. La eficacia de las recombinantes del serotipo G1 humano con rotavirus bovino, en epidemias con serotipo predominante G1, ha sido del 64,1% para gastroenteritis aguda de cualquier gravedad y del 87% frente a la severa37. No parece que prevenga la infección asintomática.

La vía de administración es oral, y la posología es de 3 dosis a los 2, 4 y 6 meses, y se puede simultanear con la vacuna antipoliomielítica oral38.

Los efectos secundarios registrados para ambas vacunas han sido escasos y leves, destacando febrícula, heces blandas, algún vómito aislado e irritabilidad.

Virus respiratorio sincitial

Las experiencias iniciales con una vacuna inactivada parenteral fueron muy negativas, pues no sólo no protegían de la enfermedad, sino que quienes la contraían presentaban una forma severa que en ocasiones era fatal39. Las vacunas candidatas actualmente son: a) vacunas vivas atenuadas administradas intranasalmente; b) vacunas relacionadas de especies heterólogas (bovinas), y c) de subunidades40.

Malaria

Es una vacuna sintética, SPf66, compuesta de 45 aminoácidos derivados de las proteínas de 3 P. falciparum en fase asexual eritrocítica.

Tras 3 dosis aumentan los anticuerpos anti-P. falciparum. La eficacia global de la vacuna SPf66 varía según los distintos estudios. En Tanzania fue del 30% con una duración de 3 años41, del 40% en Colombia42, del 60% en Ecuador43 y del 59% en Venezuela44. Los mejores resultados se obtuvieron en el grupo de 1-5 años. Sin embargo, los resultados en Gambia han sido menos satisfactorios, ya que en menores de 11 meses la eficacia no superó el 3%45. Recientemente se han publicado los del estudio del noroeste de Tailandia en niños de 2-15 años, comunicando una baja eficacia46. En cualquier caso, es conveniente tener en cuenta que se han postulado varias hipótesis que explicarían la disparidad de resultados entre los diversos estudios, como la diferente intensidad de infección según áreas geográficas, la edad de los vacunados, las diferencias genéticas entre las poblaciones, la época del año en que se realizó el estudio, la distinta composición de los preparados vacunales y la duración del seguimiento, entre otras.

La vía de administración es intramuscular en pauta de 3 dosis (0, un mes y 6 meses).

Los efectos adversos fueron escasos y leves, del tipo de induración local, eritema y prurito. En el 3,65% de los vacunados se han descrito reacciones bilaterales, consistentes en eritema y edema en el lugar de inyecciones previas, minutos después de administrar una segunda o tercera dosis en la extremidad contralateral46.

Menigocócica B-C

Existe una vacuna preparada por laboratorios cubanos que se basa en la proteína de la membrana externa del serogrupo B del meningococo (B:4;P1.15), unida al polisacárico capsular del meningococo C, de tal manera que el preparado contiene 50 µg de proteína de serogrupo B, 50 µg de polisacárido capsular C y 2 mg de hidróxido de aluminio.

La seroconversión por ELISA y por títulos bactericidas, para el serogrupo B, surge en el 80-90% en adultos y en niños de 1 5 años47. En otro estudio48, las concentraciones de anticuerpos en suero y saliva no se incrementaron tras la vacunación de niños menores de 4 años.

Los resultados comunicados han sido desiguales, con una eficacia, para el serogrupo B, en Sa~o Paulo, del 37% en menores de 2 años, y del 74% en mayores de 449; en Río de Janeiro, en niños de 6 meses a 9 años, la eficacia fue del 23% en menores de 2 años, del 42% entre 2 y 4 años y del 70% en mayores de 4 años, con una protección mayor en los primeros 6 meses tras la vacunación50. La experimentada en Iquique (Chile) en niños de 1-21 años, similar a las anteriores, es decir, de complejos no covalentes de polisacáridos C y proteínas de membrana externa de B, pero de otra cepa (B:15:P1.3:L3,7), mostró una eficacia del 70% en mayores de 5 años, pero era prácticamente ineficaz en los menores51.

En adolescentes noruegos que recibieron una vacuna con proteína externa del serogrupo B (B:15:P17,16) sin polisacárido C, la eficacia fue del 57%52.

Se administra en 2 dosis intramusculares separadas 6-8 semanas, y a partir de los 3-6 meses de vida.

Los efectos secundarios son locales y sistémicos leves, como febrícula, cefaleas, náuseas y urticaria51.

Meningocócica A-C conjugada

Vacuna compuesta de polisacáridos capsulares de meningococo A y C conjugados con la toxina diftérica atóxica CRM197, que actúa como carrier53 que se halla en fase II de ensayos clínicos.

Induce elevación de títulos de anticuerpos ELISA y actividad bactericida sérica para ambos serogrupos. Se ha ensayado en niños de 18-24 meses de edad, por vía intramuscular y en pauta de 2 dosis separadas 2 meses.

Los efectos adversos son comparables a la vacuna clásica no conjugada, de tipo local y leves, que no aumentan tras la segunda dosis.

Vacuna frente a herpes simple 1 y 2

Se encuentra en fase I de ensayos clínicos una vacuna de ADN frente al tipo 1, y en fase I y II de ensayos clínicos una de subunidades que contiene derivados de las glucoproteínas D (gD2) y B (gB2) del herpes simple 2, obtenidas por técnicas de ADN recombinante, adyuvadas por el MF59.

Esta última es altamente inmunogénica, provocando aparición de anticuerpos ELISA frente a las glucoproteínas y de linfocitos T con memoria inmunológica a las mismas.

La vía de administración es intramuscular, en pauta de 3 dosis (0, 1 y 6 meses), y los efectos secundarios son limitados en severidad y duración, del tipo de dolor local, eritema y cefaleas54.

Polio oral termostable

Se encuentra en fase de experimentación un preparado que mantiene su actividad durante una semana a temperaturas de 37 ºC, lo que se ha conseguido uniendo el virus de la polio a óxido de deuterio.

Otros investigadores han mantenido la infectividad rebajando el pH del preparado vacunal por debajo de 7, ya que bajo estas condiciones se inhibe en gran medida la hidrólisis del ARN genómico por la acción de la ARN polimerasa intraviral55.

DTP liofilizada termostable

En el Reino Unido se trabaja en una vacuna de DTP termostable, lo que han conseguido añadiéndole el azúcar trehalosa. En Japón han desarrollado un compuesto similar que se encuentra en fase de experimentación en Indonesia.

Neumocócica conjugada

La respuesta inmune que generan las vacunas actuales es del tipo T celular independiente, teniendo como inconveniente que es muy pobre en menores de 2 años y en el anciano, y el que no se generan células con memoria inmunológica, no desencadenándose por tanto una verdadera respuesta booster a administraciones repetidas. Si se conjuga el polisacárido capsular con una proteína inmunógena, se pone en marcha el circuito inmunológico Th2 y la respuesta se convierte en dependiente de células T helper (anticuerpos en mayor número, duración y afinidad, menor cantidad de agente inmunizante para la misma intensidad de respuesta y menor intervalo entre inmunización y aparición de respuesta), que es más eficaz en niños y permite una respuesta anamnéstica a una futura exposición a la vacuna (polisacárida o conjugada) o a la enfermedad. Están en fase de ensayo clínico vacunas conjugadas frente a neumococo usando como proteínas el CRM 197, el toxoide tetánico y la membrana proteica externa de meningococo. Tecnológicamente su fabricación es muy compleja, ya que cada polisacárido debe conjugarse separada e independientemente.

En los últimos años, para estudiar la inmunogenicidad, se ha ensayado en niños un preparado pentavalente56, en el que los serotipos más prevalentes en Finlandia (6B,14,18C,19C y 23F) se conjugan con la toxina diftérica atóxica CRM 197 y otro heptavalente57, con los serotipos 6B, 14, 19F, 23F, 18C, 4 y 9V, conjugados con la proteína externa de membrana de la N. meningitidis B.

La inmunogenicidad fue buena, sobre todo tras la tercera dosis, para todos los serotipos. La administración fue intramuscular, con 3 dosis separadas 2 meses, a partir de los 2 meses de edad.

Los efectos secundarios registrados en las primeras 72 horas fueron leves, tales como irritabilidad y enrojecimiento, dolor o tumoración local, que se presentaron en las primeras 24 horas.

Cólera

Durante 1994 se llevó a cabo la inmunización de adolescentes peruanos con una vacuna oral contra el cólera, consistente en microorganismos coléricos muertos junto a subunidad B de la toxina colérica obtenida por recombinación genética58.

La eficacia protectora frente al cólera sintomático fue del 86%, y del 42% frente al asintomático, a partir de las 3 semanas de la primera dosis. Se administró oralmente en 2 dosis separadas 1 o 2 semanas.

Shigella

Durante 1993 se ensayó la inmunogenicidad de una vacuna (EcSf2a-2) atenuada obtenida por transferencia del plásmido de S. flexneri 5 y de los genes que codifican el antígeno somático 2a a un E. coli K12, es decir, una vacuna que utiliza como transportador del plásmido y del antígeno de superficie de Shigella a E. coli.

Los vacunados respondieron significativamente con síntesis de células secretoras de IgA, y con producción de IgG e IgA sérica. La administración fue oral con 4 dosis, y los efectos secundarios fueron escasos y leves. Se observó replicación intestinal en los receptores sin transmisión a contactos59.

Igualmente, en Suecia se ha ensayado en adultos una vacuna (SFL1070) atenuada, obtenida por deleción del gen aroD de la cepa salvaje de S. flexneri 2457T. Las respuestas séricas de IgA e IgG , y la intestinal de IgA fueron buenas. La administración fue oral con 3 dosis y los efectos adversos fueron poco frecuentes, básicamente intestinales. Se constató excreción de la cepa vacunal 1-3 días después60.

Helicobacter pylori

Es probable que en un año se inicien las fases de ensayos clínicos de una vacuna oral inactivada que contiene lisados muertos de Campylobacter adyuvados por la enterotoxina de E. coli. Los estudios previos en primates han demostrado buenas respuestas locales y sistémicas de IgA e IgG61.

Antigripal atenuada

En un estudio reciente62 se ha evaluado la inmunogenicidad y seguridad de una vacuna atenuada cold adapted, recombinante entre los 6 genes que codifican las proteínas internas de una cepa atenuada, con los 2 genes del virus salvaje que codifican la hemaglutinina y la neuraminidasa.

Todos los vacunados respondieron con valores protectores de anticuerpos, y no se observaron interferencias con otros preparados vacunales sistemáticos de la infancia. Se administró por vía intranasal con booster a los 2 meses, en niños de 3-36 meses de edad. El único efecto secundario detectado fue una febrícula transitoria.

Parainfluenza atenuada tipo 3

Se ha evaluado la inmunogenicidad y seguridad de una vacuna atenuada frente al parainfluenza 3 bovino, relacionado antigénicamente con el virus humano.

Indujo buenas respuestas humorales en los vacunados de mayor edad, con pauta intranasal de una dosis en niños de 2-36 meses, no refiriéndose efectos secundarios63.

Sida

En el desarrollo de la vacuna se plantean dificultades no extensibles a otras vacunas, del tipo de: a) conocer el motivo de que haya individuos con resistencia natural a la enfermedad y trasladar los hallazgos a la vacuna; b) las vacunas virales clásicas, al contrario que el VIH, proporcionan protección duradera y no experimentan mutaciones; c) la mayoría de las vacunas protegen frente a enfermedades comunes, por lo que si las vacunas frente al VIH se experimentan en población de alto riesgo de infección, la ética demanda que a los participantes en el ensayo se les aconsejara que disminuyeran sus prácticas de riesgo, con sesgos en la eficacia de la misma, y d) la decisión de pasar a los ensayos clínicos en humanos se correlaciona con el conocimiento de la inmunidad o de la protección en modelos animales, y a pesar de los avances nada en este sentido se ha establecido respecto a la enfermedad por el VIH.

No obstante, hay aspectos prometedores: a) el sistema inmune es capaz de controlar la infección, tal como recientemente se ha observado en adultos que permanecen sin infectar a pesar de repetidas exposiciones al VIH, y en niños infectados de madres seropositivas que aparentemente aclaran la infección64, y b) ya se han experimentado más de 20 vacunas en más de 2.000 voluntarios, sin problemas importantes de seguridad, incluso con respuestas humorales y celulares significativas en algunos casos65-68.

Vacunas de ADN

Ideadas para virus y parásitos que provocan infecciones crónicas y en los que las vacunas convencionales son poco inmunógenas (sida, herpes simple, hepatitis C, etc.). Contienen el gen o genes que codifican una porción antigénica de un virus, como la proteína del core o de la cubierta. Las células del huésped captan el ADN extraño, expresan el gen viral en el núcleo y sintetizan la correspondiente proteína viral en el interior de la célula. Esta proteína se desagrega en péptidos (epítopos de 8-10 aminoácidos) mediante la acción de proteasas citoplasmáticas, pasan al retículo endoplásmico transportadas por proteínas y allí se unen a las moléculas glucoproteicas del complejo de histocompatibilidad clase I. Esta molécula se transporta a través del aparato de Golgi hasta la pared celular, donde es reconocida por los receptores de los linfocitos T CD8 (citotóxicos) y se evoca una respuesta celular, que es la más eficaz frente a virus y parásitos cuyas infecciones son primariamente intracelulares.

Por el contrario, en las vacunas convencionales, tal como se comentó para la vacuna conjugada del neumococo, los antígenos pasan al interior de la célula mediante fagocitosis. En el interior de los endosomas citoplasmáticos se fragmentan en péptidos donde se unen a las glucoproteínas del complejo de histocompatibilidad II, que a su vez vienen del retículo endoplásmico y del aparato de Golgi. La molécula péptido-glucoproteína se transporta a la superficie de la célula, donde se reconoce por los linfocitos T CD4 (facilitadores) que promueven la proliferación y diferenciación de los linfocitos B produciendo anticuerpos.

Entre las ventajas más llamativas de las vacunas de ADN, podemos considerar: a) inducen la expresión de antígenos que se parecen más a los epítopos virales que lo que lo hacen las vacunas estándar, ya que estas últimas pueden ver alterada su estructura proteica, y por tanto su antigenicidad durante el proceso de elaboración, y b) pueden unirse varios fragmentos de ADN correspondientes a varios patógenos, con lo que disminuiríamos los actos vacunales.

Como interrogantes se pueden plantear:

 

1. ¿Pueden insertarse en el genoma del huésped pudiendo dar lugar a disrupción de genes normales, a activación de oncogenes o a transformación maligna de las células del huésped? Parece que no, pero hay que demostrarlo rigurosamente.

2. Si el ADN expresa durante un largo período de tiempo el antígeno, ¿que efecto tendrá sobre el sistema inmune? ¿Puede dar lugar a tolerancia en el huésped o a un ataque a los tejidos que expresen el antígeno?69

Vacunas terapéuticas

El objetivo esencial no siempre es la eliminación del agente infeccioso, sino el control inmunológico de las alteraciones que provoca; su finalidad no es prevenir la infección, sino impedir o reducir la patología disminuyendo o suprimiendo la replicación viral. Los resultados iniciales son alentadores en la hepatitis B, papilomavirus, melanoma, herpes simple y zoster, hepatitis C, sida, infecciones por Epstein-Barr y citomegalovirus.

Para el año 1997, una compañía norteamericana comercializará la primera vacuna terapéutica. Irá dirigida frente al melanoma en fase avanzada y se ha comprobado que prolonga la supervivencia frente al régimen convencional de 4 fármacos. Básicamente consiste en piezas fracturadas de 2 tipos de células tumorales de melanoma combinados con un compuesto estimulador del sistema inmune del paciente que provocan un ataque de este último hacia su propio tumor.

Por otra parte, ratones transgénicos secretores de gran cantidad de HBsAg, inoculados con vacuna de hepatitis B suspendida en una emulsión de aceite y agua y con inmunostimulantes, fueron capaces de eliminar el HBsAg y producir altos títulos de anti-HBs, con puesta en marcha del circuito inmunológico Th170.

Nuevas vías de administrar vacunas

Una vía prometedora en el futuro es la materna. Respecto a ésta se ha ensayado con éxito la vacuna neumocócica en gestantes de 30-34 semanas, para proteger a los recién nacidos hasta los 12 meses71. Igualmente se ha inmunizado a madres en el tercer trimestre de gestación con vacuna conjugada de Haemophylus influenzae B, habiendo observado cómo, sin efectos secundarios en ella, se daban altos títulos de anticuerpos en cordón umbilical, que en teoría protegerían al niño hasta los 6 meses de vida frente a enfermedad invasiva72,73.

Conclusiones

A la vista de lo expuesto, se puede apreciar la complejidad que la inmunología y la bioquímica molecular han abierto en el campo de las vacunas. No solamente disponemos o vamos a disponer en nuestro país de preparados impensables hace unos años, que van a modificar los aspectos preventivos de algunas enfermedades, sino que un reto añadido es el de seleccionar la población objeto de vacunación (universal, grupos de riesgo, población seleccionada...), al que hay que sumar el impacto que las políticas vacunales que adoptemos van a producir en la epidemiología de las enfermedades prevenibles por vacunación, la adaptación de las políticas presupuestarias y la priorización en la introducción de algunas o todas ellas.

Por último, creemos de especial importancia la necesidad de una dedicación especial para el análisis crítico de la ingente cantidad de documentación que en estos momentos se publica sobre vacunas, y la obligación de las Administraciones Públicas en el mantenimiento y mejora de las coberturas con las vacunas actualmente incluidas en calendario, y en facilitar a toda la población diana el acceso a las nuevas vacunas cuya relación coste-beneficio haya sido exhaustivamente estudiada.

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