Buscar en
Archivos de Cardiología de México
Toda la web
Inicio Archivos de Cardiología de México Uso de micro RNA en el manejo de la insuficiencia cardiaca
Información de la revista
Vol. 87. Núm. 3.
Páginas 205-224 (Julio - Septiembre 2017)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
8224
Vol. 87. Núm. 3.
Páginas 205-224 (Julio - Septiembre 2017)
Artículo de revisión
Open Access
Uso de micro RNA en el manejo de la insuficiencia cardiaca
Use of microRNAs in heart failure management
Visitas
...
Luis Alejandro Arias Sosa
Autor para correspondencia
luisalejandro.arias@uptc.edu.co

Autor para correspondencia. Teléfono: 0057 311 377 2392.
Grupo de Investigación en Ciencias Biomédicas UPTC, Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Tunja, Colombia
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (4)
Mostrar másMostrar menos
Tablas (2)
Tabla 1. Resumen de estudios en los que se plantea el uso de miRNA como biomarcadores de la insuficiencia cardiaca (IC)
Tabla 2. Resumen de estudios en los que se modulan los niveles de miRNA a fin de modificar las características patológicas de la insuficiencia cardiaca (IC). Se muestra el tipo de modulación que se realizó en el estudio, sus resultados y la estrategia terapéutica propuesta acorde a estos
Mostrar másMostrar menos
Resumen

La insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad de alto impacto que afecta en gran medida a todas las poblaciones humanas, por lo que se ha hecho necesario el desarrollo de nuevas estrategias y métodos para manejarla. Entre estas encontramos a los microRNA, pequeños RNA no codificantes que regulan la expresión genética y que aparecen como una importante opción en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de esta patología. Resultados de múltiples investigaciones han establecido miRNA específicos como notorios biomarcadores de la IC, puesto que estos pueden ser aislados en fluidos corporales como la sangre y la cuantificación de sus niveles se puede correlacionar con la presencia, estado o características específicas de la enfermedad. Desde el punto de la terapéutica, por su importante rol en el control de la expresión génica y la homeostasis celular, se ha explorado su uso en la prevención o tratamiento de las características patológicas de la IC. Por ello, en esta revisión se busca mostrar la importancia de la investigación biomédica en el uso de miRNA como método para el manejo de la IC, mostrando la afectación de enfermedad en el mundo, aspectos importantes sobre la biología de los miRNA, así como avances en su uso como biomarcadores y dianas terapéuticas.

Palabras clave:
Arritmias
Remodelación cardíaca
Insuficiencia cardiaca
Micro RNA
Regeneración
Colombia
Abstract

Heart failure (HF) is a high impact disease that affects all human populations, demanding the development of new strategies and methods to manage this pathology. That's why microRNAs, small noncoding RNAs that regulate gene expression, appear as an important option in the diagnosis, prognosis and treatment of this disease. MiRNAs seems to have a future on HF handling, because can be isolated from body fluids such as blood, and changes in its levels can be associated with the presence, stage and specific disease features, which makes them an interesting option as biomarkers. Also, due to the important role of these molecules on regulation of gene expression and cell homeostasis, it has been explored its potential use as a therapeutic method to prevent or treat HF. That is why this review seeks to show the importance of biomedical research involving the use of miRNAs as a method to approach the HF, showing the impact of disease in the world, aspects of miRNAs biology, and their use as biomarkers and as important therapeutic targets.

Keywords:
Arrhythmias
Cardiac remodeling
Heart failure
Micro RNAs
Regeneration
Colombia
Texto completo
Introducción

La insuficiencia cardiaca (IC) es una patología en la cual el corazón es incapaz de bombear suficiente sangre oxigenada al cuerpo, interfiriendo con el normal funcionamiento sistémico. Esta afecta a más de 23 millones personas en todo el mundo, cifra que parece ir en aumento cada año y que se ve impulsada por factores como el envejecimiento de la población, la presencia de cardiopatías isquémicas, hipertensión, diabetes, enfermedades reumáticas, valvulares, cardiopulmonares y otras cardiomiopatías1,2. Tiene un impacto tan grande en la salud pública que es considerada la primera causa de muerte en países desarrollados como Estados Unidos3. Sin embargo, no solo países industrializados sufren de esta patología; en países africanos, como Nigeria, también es un grave problema y las personas que la padecen son más jóvenes (laboralmente activos) que las de países desarrollados4. Por su parte, en países en vía de desarrollo como los latinoamericanos, las patologías cardiovasculares como la IC tampoco dan tregua, siendo la primera causa de muerte, debido a cambios demográficos y a hábitos de vida poco saludables5.

Además, aunque esta es una enfermedad que afecta principalmente a adultos, lamentablemente también se presentan múltiples casos pediátricos, deteriorando la calidad de vida de los niños que la padecen por los problemas asociados a esta y a su tratamiento, tales como largos periodos de hospitalización y las dificultades físicas que conlleva esta patología6.

Teniendo en cuenta la alta carga que implica esta enfermedad mundialmente, es importante considerar nuevas estrategias para manejar esta patología que parece no discriminar, deteriorando la salud de las personas globalmente y que, debido a los distintos cambios demográficos y la adopción de estilos de vida menos saludables, amenaza con aumentar su incidencia.

Durante la aparición y la progresión de esta enfermedad se propicia la activación de una serie de mecanismos compensatorios que en una primera etapa pueden ser favorables pero terminan siendo contraproducentes para la función cardiaca, incluyendo una remodelación morfológica, estructural y funcional de los tejidos cardiacos, dada por procesos de hipertrofia (aumento en la masa ventricular, debido al incremento en el volumen celular), pérdida de células musculares cardiacas (cardiomiocitos) y reemplazo de estas por material fibroso7. Igualmente los problemas cardiacos y el envejecimiento pueden llevar a una remodelación subcelular que causa deficiencias en el manejo del calcio, por defectos en organelas como el retículo sarcoplásmico y las distintas proteínas que lo conforman, desencadenando problemas en la función de bombeo del corazón al alterar la capacidad contráctil de este8.

Estas modificaciones tanto a nivel tisular como subcelular llevan a múltiples cambios, que incluyen la alteración de niveles de expresión y liberación de múltiples moléculas. Esto incluye una alteración en los perfiles de micro RNA (miRNA), los cuales han despertado el interés científico en las áreas de la cardiología y la biomedicina en general por su potencial en la práctica clínica. Por esto en el presente artículo se busca mostrar los avances en la investigación sobre el uso de miRNA en el manejo de la IC, exponiendo algunas de sus características biológicas, metodologías usadas en su estudio, así como investigaciones recientes en su uso como biomarcadores y prospectivas como herramientas terapéuticas.

Introducción a la biología de los miRNA y sus métodos de estudio

Existen diversos mecanismos epigenéticos mediante los cuales se logra inhibir o sobreexpresar diferentes genes, al intervenir en los diferentes estadios del proceso de expresión génica sin alterar la secuencia del ADN. Entre los mecanismos de silenciamiento genético a nivel transcripcional encontramos procesos que llevan a la condensación de la cromatina mediante la modificación de histonas, tales como la tri-metilación de la histona tres en la lisina 9 o 27, así como la metilación de las islas CpG en la región promotora del ADN, la cual impide la unión de proteínas involucradas en la trascripción y promueve la unión de complejos de remodelación de la cromatina (que pueden llevar a la modificación de histonas)9. También se puede dar una regulación a nivel postranscripcional, en la que intervienen especialmente los miRNA, pequeños RNA de aproximadamente entre 21-25 nucleótidos) que, mediante la asociación con otras proteínas, pueden regular la expresión genética al unirse a la región 3’ UTR del mRNA diana, inhibiendo su traducción a proteína.

Estos miRNA fueron descubiertos en 1993 en el nematodo Caenorhabditis elegans por Lee et al.10, quienes describieron la regulación de la expresión del gen LIN-4 por parte de un RNA no codificante, mediante una interacción RNA-RNA en la región 3’ UTR del mRNA de este gen. Este descubrimiento cambió en gran medida nuestro conocimiento de la regulación genética, llevando a múltiples investigaciones en este campo y a la descripción de miles de miRNA nuevos y procesos celulares en los que intervienen, al punto que actualmente en la base de datos «miRBase» versión 21 se tiene un registro de 1,881 diferentes miRNA en el genoma humano, número que, como indican Londin et al.11 (2015), no representa ni la mitad de todos los existentes, pues en su estudio reportaron 3,707 nuevos miRNA humanos, número que se espera aumente a medida que se llevan a cabo más estudios en diferentes tejidos.

La biogénesis del miRNA comienza con su transcripción por la RNA polimerasaii o en algunos casosiii, formando un pri-miRNA que luego es procesado por la RNAsa Drosha, dando lugar a un pre-miRNA de 60-70 nucleótidos12. Posteriormente es llevado al citoplasma con la ayuda de las proteínas Exportin5 y Ran, donde es procesado por la RNAasa Dicer formando un miRNA duplex intermediario de entre 21-25 nucleótidos13. Por último la proteína argonautaii (Argo2) incorpora el miRNA maduro de cadena sencilla para formar el complejo Ago-RNA12, activando de este modo el RNA induced silencing complex (RISC), en el cual el miRNA guía a la proteína Argo2 al mRNA objetivo por un emparejamiento inicial de 2 a 5 nucleótidos y un posterior reconocimiento más avanzado14, lo que lleva a la inhibición de la traducción de este mRNA a proteína y, por tanto, al silenciamiento o reducción de la expresión genética.

Los miRNA pueden ser secretados o liberados (por rompimiento y daño celular) desde su célula de origen para ser transportados en fluidos corporales de forma estable, como un mecanismo de comunicación intercelular15; el cual parece ser un proceso activo y selectivo, pero del que se desconocen muchos aspectos y se requieren más estudios para dilucidarlo16. Este transporte estable se da gracias a que los miRNA son encapsulados o anclados a microvesículas, exosomas, lipoproteínas de alta densidad o la misma proteína Argo2, que los llevan a sus respectivas células receptoras, previniendo su degradación17-20.

Este transporte vía plasmática permite tomar muestras de forma poco invasiva que posteriormente, mediante técnicas de laboratorio y distintos kits comerciales, permiten aislar el miRNA de interés. Además, debido al potencial de estas moléculas se han desarrollado nuevos protocolos a fin de facilitar su obtención y purificación con fines médicos, con la visión de que se conviertan en parte de los test clínicos de rutina21-23.

Después del aislamiento, es posible evaluar la expresión de los miRNA, mediante técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa con transcripción inversa (qRT-PCR) (la cual consiste en amplificar y cuantificar de forma simultáneamente el ADN complementario obtenido por retrotranscripción del miRNA de interés), en la cual se han desarrollado nuevos protocolos usando primers stem-loop RT (primers con una estructura tallo-bucle que son más estables y facilitan la amplificación de secuencias de nucleótidos cortas) y Oligo(dT) (usados en secuencias con cola de poly adenina), que buscan obtener una alta sensibilidad y especificidad en la cuantificación, evaluar múltiples miRNA en paralelo y aumentar la eficiencia de su análisis24-26. Igualmente otras tecnologías son normalmente usadas en el estudio y cuantificación de miRNA, entre las que resaltan los microarrays, que permiten evaluar la expresión de múltiples miRNA de forma paralela al cuantificar por niveles de fluorescencia la hibridación entre la sonda y el miRNA de interés27. Igualmente, la secuenciación de nueva generación ha cobrado gran importancia en la identificación de miRNA y en la medición de sus niveles de expresión (al cuantificar el número de lecturas durante la secuenciación como medida del nivel de expresión), dada la alta sensibilidad, precisión y eficiencia que llega a tener27.

Posteriormente, mediante diferentes softwares —como NCode™, miRDeep2, miRExpress y miRNAKey, entre otros— se obtiene la información sobre el nivel de estos miRNA en medio electrónico28, lo que permite establecer diferencias en los perfiles de expresión entre diferentes grupos (ejemplo pacientes con IC frente a controles sin la enfermedad), a fin de establecer posibles biomarcadores y dianas terapéuticas para distintas enfermedades, incluyendo la IC.

Además de la cuantificación de miRNA, el establecimiento de sus genes diana y la manipulación de sus niveles son aspectos importantes en la investigación biomédica, a fin de tener un mayor entendimiento de las funciones que estos cumplen, las implicaciones de su desregulación y ser usados como una herramienta terapéutica. Los miRNA pueden afectar la expresión de múltiples genes de manera directa (por interacción con la región 3’ UTR del mRNA) e indirecta (por ejemplo, al inhibir un factor de transcripción que afecta a varios genes); algunas técnicas, como la evaluación de niveles de proteína o mRNA, pueden mostrar una relación entre los niveles de miRNA y la expresión génica, pero no discriminan entre una interacción directa o indirecta29. Para establecer que un gen es diana directa de un determinado miRNA, el proceso más usado es una predicción computarizada mediante la evaluación de características como complementariedad de bases, conservación entre especies, energía libre y accesibilidad al sitio de unión, las cuales pueden ser evaluadas mediante diferentes herramientas electrónicas, como miRanda, miRanda-mirSVR, TargetScan y MirTarget2, entre otras30. Esta predicción es luego validada mediante métodos experimentales, siendo el ensayo de lucíferas el más usado, pues mediante la inserción de la región 3′ UTR del gen diana en un vector con el gen para la luciferasa y transfectarlo a determinadas células junto al miRNA de interés, permite establecer si hay una inhibición directa, ya que si el gen es objetivo directo del miRNA la proteína de la luciferasa no será sintetizada y, por ende no se producirá luminiscencia (o se verá reducida)29. También existen otras herramientas menos usadas en la validación de objetivos de miRNA, como las basadas en la imunoprecipitación de los componentes del complejo RISC y posterior análisis del mRNA ligado a este; al igual que la amplificación de los extremos de ADNc mediado por RNA ligasa (RLM-RACE) o su metodología modificada PARE, que se basa en la amplificación e identificación de los productos del clivaje del mRNA por parte de un determinado miRNA31.

En cuanto a la modulación de los niveles de miRNA, las estrategias más utilizadas son el uso de miRNA sintéticos de doble cadena, con modificaciones químicas que favorecen su estabilidad y la captación celular para fines de sobreexpresión, así como el uso de antagomiRs, consistentes en oligonucleótidos (secuencias cortas de nucleótidos) modificados que se unen al miRNA específico inhibiéndolo32. Estos miRNA sintéticos e inhibidores posteriormente son transportados a las células usando diferentes vectores, especialmente de tipo vírico o liposómico32, a fin de manipular la expresión genética y las características celulares de interés.

Gracias a las características biológicas de los miRNA, así como los avances en técnicas y protocolos, se han propuesto nuevas estrategias para abordar enfermedades como la IC, pudiéndose asociar los niveles de miRNA con características patológicas de la enfermedad y manipular su expresión para revertirlas (fig. 1).

Figura 1.

Los miRNA se procesan para formar un miRNA maduro que puede inhibir la expresión génica. Los miRNA se secretan o liberan en fluidos corporales como la sangre, donde son transportados en microvesículas (MV), exosomas (EXS), lipoproteínas de alta densidad (LPD) y la proteína Ago2. En el laboratorio podemos utilizar muestras de tejidos sólidos o plasma para aislar, amplificar, cuantificar y secuenciar miRNA específicos con el fin de establecer posibles biomarcadores y dianas terapéuticas. La información obtenida en medios electrónicos de los miRNA puede ser usada para predecir los posibles genes diana (que luego pueden ser validados por el ensayo de luciferasa) y la síntesis de miRNA o antagomiRs.

(0,57MB).
Uso de miRNA como biomarcadores de la insuficiencia cardiaca¿Por qué usar miRNA como biomarcadores?

Dada la alta afectación mundial de la IC, se ha incrementado el número de artículos publicados sobre el uso de biomarcadores, en los cuales se demuestra la viabilidad y la importancia de estos como herramientas para el diagnóstico, estratificación de riesgo, biomonitoreo y guía en el manejo de la enfermedad33.

Actualmente los biomarcadores más usados son los basados en la detección y cuantificación de proteínas; sin embargo, estos presentan algunos problemas, como la complejidad de la composición proteica en la sangre, la diversidad de modificaciones postranscripcionales, la relativa poca abundancia que pueden tener algunas proteínas de interés, al igual que el alto esfuerzo y tiempo necesarios para el desarrollo de agentes de alta afinidad para su detección (por ejemplo, el desarrollo de anticuerpos)34,35. Estos inconvenientes han dificultado el descubrimiento y la implementación de nuevos marcadores basados en proteínas y han puesto en evidencia la necesidad de investigar el uso de biomarcadores basados en otros tipos de moléculas35.

Entre las novedosas opciones para el diagnóstico y pronóstico de enfermedades humanas se ha planteado el perfil de niveles de miRNA, pues presentan características de un buen biomarcador, como estabilidad en fluidos corporales, secuencia conservada entre múltiples especies y expresión de algunos miRNA específica del tejido o condición biológica35. Además también tienen algunas ventajas frente a los marcadores basados en proteínas, tales como una medición rápida y precisa de sus niveles, prácticamente no se requiere el desarrollo de nuevos agentes de detección gracias al desarrollo de técnicas robustas basadas en PCR y secuenciación de última generación, y que gracias a las técnicas de amplificación por PCR es posible realizar análisis de miRNA en volúmenes pequeños de fluidos corporales34.

Perfil de miRNA en el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca

Como se mencionó previamente, entre las ventajas de los miRNA figuran su estabilidad en fluidos corporales, su asociación con eventos patológicos y en algunos casos la alta especificad tisular, por lo que diferentes investigaciones han buscado establecer miRNA que sean liberados a fluidos corporales por el tejido cardiaco en respuesta al daño o pérdida celular. Esto ha llevado a la identificación de miRNA como miR-208b, miR-499 y miR-133a, que son liberados casi exclusivamente en condiciones de daño cardiaco, mostrando que el estudio de perfiles de miRNA puede ser útil en la identificación de biomarcadores séricos que reflejen el estado de los órganos y tejidos en enfermedades que afecten la función cardiaca36-38.

Esta afectación o modificación de tejidos cardiacos, especialmente los asociados a IC, como apoptosis, hipertrofia y fibrosis, están relacionados con alteraciones en la expresión de miRNA en el miocardio, los cuales son potenciales marcadores séricos de interés en el diagnóstico de la enfermedad, especialmente en etapas tempranas39. En miras de lograr esto, estudios como los de Cakmak et al.40 (2015) muestran el alto valor diagnóstico de los miRNA circulantes (extraídos de fluidos corporales), ya que encontraron 17 miRNA sobreexpresados y 11 con expresión reducida en pacientes con IC frente a controles. Igualmente, Vogel et al.41 (2015) y Li et al.42 (2016) encontraron que los perfiles de múltiples miRNA circulantes pueden ser biomarcadores útiles para la IC sistólica y crónica, ya que se relacionan con la presencia y la severidad de la enfermedad (evaluadas por la disminución de la fracción de eyección ventricular), mostrando una importante capacidad en el diagnóstico patológico y evaluación funcional cardiaca.

Adicionalmente Vogel et al.41 reportaron que miR-622, miR-520d-5p, miR-519e*, miR-558 y miR-200b* tienen una capacidad diagnóstica igual e incluso algo superior al marcador proteico propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP), mientras que Tijsen et al. (2010)43 y Seronde et al.44 (2015) mostraron que la capacidad de estas moléculas no solo se limita a la distinción de casos de IC frente a controles sanos, sino que miR-423-5p y miR-126 pueden distinguir estos de casos de disnea no relacionados a IC, indicando un buen desempeño discriminatorio por parte de algunos miRNA comparado con otro tipo de biomarcadores ya establecidos y ventajas en el uso clínico.

Estos estudios son un ejemplo del alto número de miRNA que se pueden encontrar desregulados en casos de IC, los cuales tienen potencial como herramienta diagnóstica a fin de identificar casos de IC en etapas tempranas y mejorar su manejo clínico.

Uso de miRNA en el manejo de subtipos de la enfermedad

Se estudia el uso de miRNA para diferenciar condiciones específicas, estadios o subtipos de la IC, a fin dar una mejor guía en el abordaje de la misma. En este campo. Akat et al.45 (2014) encontraron diferencias en los niveles de algunos miRNA circulantes entre pacientes con IC vs controles sin la enfermedad y entre pacientes con IC estable vs IC avanzada; incluso evidenciando que los niveles de miRNA de interés cambian después del tratamiento con dispositivo de asistencia ventricular. Por su parte, Ovchinnikova et al.46 (2016) encontraron que 7 miRNA presentaban niveles de expresión significativamente reducidos en pacientes con IC aguda frente a IC crónica y controles sanos, mientras que Seronde et al.44 (2015) reportan que los niveles de miR-126 y miR-423-5p son significativamente mayores en casos de IC aguda que en pacientes con IC avanzada. Estos estudios evidencian que los miRNA pueden ser una herramienta útil, ya que se relacionan con el daño cardiaco y progresión de la enfermedad, permitiendo de forma poco invasiva un seguimiento de los pacientes e identificación de casos avanzados de la misma.

En cuanto a subtipos de la enfermedad, Li et al.47 (2016) encontraron numerosas diferencias en los patrones de expresión de miRNA entre casos de IC isquémica frente a IC no isquémica y recalcan la importancia de estos en la patogénesis de ambas condiciones, aumentando la compresión de las similitudes y diferencias a nivel molecular entre estos subtipos y mostrando que la evaluación de miRNA puede ser de utilidad en la distinción de estas patologías. Otros estudios han identificado diferencias en perfiles de miRNA entre muestras de IC con fracción de eyección reducida vs fracción de eyección preservada, llegando incluso a tener mayor poder discriminatorio que otros marcadores típicos para la enfermedad, como el péptido cerebral natriurético (BNP) y el NT-proBNP, aunque lo que más se recomienda es el uso en conjunto de estos tipos de biomarcadores48,49. Ello que sugiere que estos pueden ser útiles tanto en el diagnóstico de IC como en la estratificación entre estas dos formas de la enfermedad, aspecto importante en el manejo de los pacientes, pues se están implementando nuevas estrategias y regímenes terapéuticos específicos para cada subtipo48.

Uso de miRNA en el pronóstico y la estratificación de riesgos

Otro aspecto importante es la utilidad de los miRNA en la estratificación de riesgo, tanto de desarrollar la enfermedad como de presentar complicaciones derivadas de esta, ya que podría mejorar el abordaje terapéutico y de cuidados tanto hospitalarios como posthospitalarios. En estos aspectos se ha señalado que una baja expresión de múltiples miRNA circulantes, como miR-423-5p, miR-18a-5p y miR-652-3p, es un indicador de un peor pronóstico a largo plazo en pacientes con IC aguda, relacionándose con un mayor riesgo de rehospitalización y mortalidad44,46. Incluso se ha reportado que miR-182 pueden llegar a tener mayor valor en el pronóstico de mortalidad que otros biomarcadores ya establecidos para la enfermedad, como el NT-proBNP y la proteína C reactiva40, lo que propone que la evaluación de miRNA tiene potencial en la identificación temprana de pacientes con un mal pronóstico, buscando mejorar el cuidado y seguimiento después de darles de alta, así como como ofrecer mejores indicaciones a estos y a sus familiares.

También se ha encontrado un uso potencial de los miRNA para evaluar el riesgo de desarrollo de IC isquémica después de un infarto agudo al miocardio, basado en resultados de estudios como el de Matsumoto et al.50 (2013), donde se encontró que los niveles de miR-192, miR-194 y miR-34a se ven elevados en pacientes que desarrollan IC después del infarto en comparación con los que no, así como lo descrito por Gidlöf et al.51 (2013), quienes encontraron que un incremento en los niveles de miR-499-5p y miR-208b se relacionaba con un incremento en el riesgo de muerte y desarrollo de IC después del infarto de miocardio, resultados que indican que el análisis de miRNA ofrece una opción de interés clínico que permitiría dar un mejor abordaje y direccionamiento del tratamiento a los pacientes que después de un ataque cardiaco presentan un alto riesgo de desarrollar IC.

Igualmente se estudia el uso de miRNA para establecer el riesgo de problemas en otros órganos asociados a esta enfermedad, como la disminución de la función renal, encontrándose que la reducción en niveles de algunos miRNA, especialmente miR-199a-3p, puede ser un útil marcador en la predicción de estos eventos, puesto que se asocia con un detrimento temprano en la función renal52, indicando que podría usarse como biomarcador de la progresión de la enfermedad y mejorar el manejo no solo a nivel cardiaco sino del daño a otros sistemas.

Uso de miRNA en la evaluación terapéutica

Otro enfoque en el que se estudia el uso de miRNA es como marcadores en la eficacia de tratamientos contra la IC, pues como lo evidencia un estudio reciente en modelos murinos algunos miRNA, como miR-146a y miR-342-3p, podrían ser usados como marcadores para evaluar la eficacia del tratamiento con el medicamento azilsartan medoxomil (un antagonista de los receptores de angiotensinaii), observándose que una restauración de los niveles de estos miRNA inducida por este medicamento se relaciona con una mayor tasa de supervivencia y menor congestión cardiaca53.

Similarmente se ha propuesto el uso de miRNA para evaluar el riesgo de rechazo al trasplante de aloinjertos cardiacos, pues se ha encontrado que la medición de niveles de miR-10a, miR-31, miR-92a y miR-155 en plasma permite distinguir con alta precisión entre pacientes que presentan rechazo y los que no, lo cual es muy importante clínicamente, puesto que el trasplante de corazón es en muchas ocasiones la única oportunidad de supervivencia en etapas avanzadas de la IC54.

Los resultados de estos diferentes estudios muestran que múltiples miRNA tienen potencial como biomarcadores en el diagnóstico temprano, distinción de condiciones o subtipos de la enfermedad, pronóstico, estratificación de riesgo, monitoreo y evaluación de tratamientos (tabla 1), por lo que se espera que en un futuro puedan ser usados en la práctica clínica rutinaria y entrar en los lineamientos de guías clínicas para el manejo de la IC. Sin embargo una limitación de muchos de estos estudios es el bajo número de muestra, por lo que se requieren estudios donde se evalúe un mayor número de pacientes a fin de dar un soporte basado en la evidencia más firme sobre el uso de miRNA como marcadores de la enfermedad. Además es necesario realizar más análisis comparativos entre el uso de marcadores basados en miRNA, frente a marcadores de uso rutinario de base proteica, con miras a evaluar si los miRNA tienen una capacidad superior significativa o si pueden aportar ms información importante en el manejo clínico de los pacientes.

Tabla 1.

Resumen de estudios en los que se plantea el uso de miRNA como biomarcadores de la insuficiencia cardiaca (IC)

miRNA  Tipo de muestra  Expresión  Técnica de cuantificación  Evento de interés  Grupo control  Objetivo  n Grupo control  Cita 
miR-21, miR-650, miR-744, miR-516-5p, miR-1292, miR-182, miR-1228, miR-595, miR-663b, miR-1296, miR-1825, miR-299-3p, miR-662 miR-122, miR-3148 y miR-518e  Plasma  Sobreexpresados  Microarrays  IC cardiaca crónica congestiva  Controles saludables  Determinar miRNA diferencialmente expresados  42  15  40 
miR-129-3p, miR-3155, miR-3175, miR-583, miR-568, miR-30d, miR-200a-star, miR-1979, miR-371-3p, miR-155-star and miR-502-5p  Plasma  Expresión reducida  Microarrays  IC cardiaca crónica congestiva  Controles saludables  Determinar miRNA diferencialmente expresados  42  15  40 
miR-182  Plasma  Sobreexpresados  Microarrays  Mortalidad en pacientes con IC crónica congestiva  NA  Uso pronóstico  42  NA  40 
miR-660-3p, miR-665, miR-1285-3p y miR-4491  Plasma y biopsias ventriculares  Sobreexpresados  Microarrays  IC crónica  Controles saludables  Diagnóstico y severidad de la enfermedad  14  10  41 
miR-622, miR-520d-5p, miR-519e*, miR-200b*, miR-1228*, miR-122*, miR-558 y miR-1231  Plasma  Sobreexpresados
Expresión reducida(miR-558 y miR-1231) 
Microarrays  IC no isquémica con fracción de eyección reducida  Controles saludables  Diagnóstico y severidad de la enfermedad  53  39  42 
miR-519e*  Plasma  Sobreexpresados  Microarrays  IC no isquémica con fracción de eyección reducida  NA  Pronóstico  43  NA  42 
miR423-5p  Plasma  Sobreexpresados  Microarrays  IC  Controles saludables y pacientes con disnea no asociada a IC  Diagnóstico  30  39-20  43 
miR-208b, miR-208a, miR-499, miR-1-1 y miR-133b  Tejido cardiaco y plasma  Sobreexpresados  Secuenciación de nueva generación  IC (crónica y avanzada) y cambios en los niveles de miRNA después del tratamiento  Controles saludables  Diagnóstico de daño cardiaco y búsqueda de dianas terapéuticas  34  44 
miR-18a-5p, miR-26b-5p, miR-27a-3p, miR-30e-5p, miR-106a-5p, miR-199a-3p, y miR-652-3p  Plasma  Expresión reducida  qRT-PCR  IC aguda  Controles saludables y pacientes con IC crónica  Relación entre miRNA y la IC aguda.
Pronóstico de mortalidad 
137  41-20  45 
miR-126 y miR-423-5p  Plasma  Con expresión reducida  qRT-PCR  IC Aguda  Controles con disnea no asociada IC y Pacientes con IC crónica  Diagnóstico diferencial de las enfermedades
Pronóstico 
236  58-44  46 
166 diferentes miRNA  No especificado  Desregulación  Secuenciación de nueva generación  IC isquémica  Controles sanos y muestras con IC no isquémica  Identificación de miRNA diferencialmente expresados en IC isquémica  8-8  47 
miR-183-3p, miR-190a, miR-193b-3p, miR-193b-5p, miR-211-5p, miR-494, miR-1233 y miR-671-5p  Plasma  Expresión reducida
Sobreexpresados (miR-1233 y miR-671-5p) 
Microarrays  IC  Controles sanos  Diagnóstico  58  28  48 
miR-125a-5p, miR-190a, miR-550a-5p y miR-638  Plasma  Desregulados  Microarrays  IC con fracción de eyección reducida  Pacientes con IC con fracción de eyección preservada  Diferenciar estas condiciones de la enfermedad  39  19  48 
miR-30c, miR-146a, miR-221, miR-328 y miR-375  Plasma  Sobreexpresados
Con expresión reducida (miR-375) 
Microarrays  IC con fracción de eyección reducida  Controles sanos y pacientes con IC con fracción de eyección preservada  Diagnóstico
Diferenciar estas condiciones de la enfermedad 
90  90-90  49 
miR-208b y miR-499-5p  Plasma  Sobreexpresado  qRT-PCR  Mortalidad y desarrollo de IC después de un infarto de miocardio  NA  Pronóstico de desarrollo de IC después de un infarto cardiaco  424  NA  51 
miR-199a-3p, miR-27a-3p, miR-652-3p, miR-423-5p, and miR-let-7i-5p, miR-18a-5p, miR-106a-5p y miR-223-3p  Plasma  Con expresión reducida  qRT-PCR  Detrimento en la función renal en pacientes con IC  NA  Pronóstico de problemas en la función renal en pacientes con IC  98  NA  52 
miR-31, miR-92a, miR-155 y miR-10a  Tejido y plasma  Sobreexpresados
Con expresión reducida (miR-10a) 
qRT-PCR  Rechazo de aloinjertos en pacientes con trasplante cardiaco  Pacientes con trasplante cardiaco que no presentaban rechazo  Identificación de marcadores para el rechazo a implantes de aloinjertos  30  30  53 
Uso de miRNA como herramienta terapéutica

El enfoque de la manipulación de la expresión genética con fines terapéuticos ha propiciado importantes avances en la investigación biomédica, mostrando un creciente interés en estrategias como la terapia génica, que mediante la transferencia de genes busca reducir las características clinicopatológicas al modificar la secuencia de nucleótidos.

Sin embargo, la expresión de genes de interés también puede ser modulada por mecanismos que no alteran la secuencia del ADN, tales como los RNA largos no codificantes (lncRNA), que pueden promover procesos como la modificación de histonas, interferencia de miRNA y control de la actividad o estabilidad de algunas proteínas. Lo mismo que la administración exógena de RNA pequeños de interferencia (siRNA), que por complementariedad perfecta inhiben un determinado gen, dando la opción de regular una vía de señalización específica. En esta categoría también encontramos a los miRNA, que son promisorios en la terapéutica, pues uno solo puede inhibir múltiples genes ya que actúan por complementariedad imperfecta, permitiendo modular múltiples vías de señalización y características de la IC.

Prevención de la pérdida de cardiomiocitos

Es notorio desde el punto de vista clínico el uso de miRNA para prevenir la muerte de células cardiacas provocada por eventos como el daño isquémico (deterioro celular por privación de oxígeno), ya sea usando este tipo de moléculas por sí solas o en conjunto con otros tratamientos (fig. 2A y B). Lo anterior se evidencia en estudios como el de Hu et al.55 (2010), donde se encontró que al administrar miR-210 como terapia en modelos murinos con infarto de miocardio se inducía una mayor angiogénesis (formación de vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes), se reducía la apoptosis y se mejoraba la función cardiaca, puesto que los genes diana de miR-210, especialmente la Ephrina A3 (EFNA3) y la proteína tirosina fosfatasa (PTP1B), se ven involucrados en la inhibición de la angiogénesis y promoción de la muerte celular.

Figura 2.

Abordaje terapéutico mediante sobreexpresión o represión de miRNA en la prevención y reparación del daño cardiaco. A) Prevención de la pérdida de cardiomiocitos. B) Mejora de la terapia celular. C) Promoción de la regeneración cardiaca.

(0,81MB).

Igualmente ensayos en modelos murinos han encontrado que la pérdida o reducción de la expresión de algunos miRNA puede contribuir a la descompensación cardiaca y desarrollo de IC, por lo que su modulación positiva sería de interés en el manejo de la enfermedad. Es el caso de miR-150, el cual juega un papel vital en la sobrevivencia de los cardiomiocitos durante el daño cardiaco isquémico, por su acción represora sobre genes proapoptóticos, como EGR2 y P2RX756; al igual que miR-1, -29c, -30c, -30d, -149, -486 y -499, los cuales tienen efectos represores sobre múltiples factores proapoptóticos, por lo que su reducción contribuye a la pérdida de células cardiacas57.

Además, los miRNA pueden regular otros procesos que contribuyen a la pérdida de células cardiacas, como lo muestran Luo y Zhang58 (2016), quienes encontraron que miR-423-5p media la apoptosis inducida por H2O2 (una especie de oxígeno reactivo que causa estrés oxidativo) y su represión protege a los cardiomiocitos de la muerte, siendo de importancia en la prevención del daño por episodios de isquemia/reperfusión. Estas moléculas también son importantes en la necrosis, otro proceso de muerte celular de importancia que influye en la perdía de función del corazón, campo en el cual se ha reportado que miR-223-5p/-3p pueden regular directamente a los genes TNFR1, DR6, IKKα y NLRP3, suprimiendo la necrosis en células cardiacas y mejorando la función ventricular, lo que sugiere su uso potencial en el tratamiento del daño miocárdico59.

Por otro lado, el uso de miRNA puede incrementar los beneficios de la terapia celular; como se puede apreciar en el estudio de Dakhlallah et al.60 (2015), quienes reportan que al usar células madre mesenquimales transfectadas con miR-133a para tratar ratones con infarto al corazón se incrementaba la eficacia del trasplante celular, se mejoraba la función cardiaca, mientras que se evidenciaba una reducción en la fibrosis y apoptosis. Esto debido a que la sobreexpresión de miR-133 reducía la de factores proapoptóticos como Apaf-1, caspasa 9 y caspasa 3, protegiendo a las células implantadas de la muerte celular60. Otro estudio en ratones con infarto de miocardio mostró que la trasferencia de exosomas con miR-126 y miR-210 desde células endoteliales cardiacas hacia células madre progenitoras cardiacas trasplantadas incrementaba la sobrevivencia de estas al activar quinasas que promueven la supervivencia celular y promover cambios metabólicos beneficiosos61, indicando que la transferencia previa al trasplante de miR-126 y miR-210, como en el estudio anterior, podría ser beneficiosa para el tratamiento. Esta reducción en la muerte de células madre es de gran importancia, pues el principal problema de estas terapias celulares es su baja viabilidad en el trasplante60, convirtiendo el mejoramiento de este tratamiento mediante miRNA en una buena oportunidad para aumentar la eficacia de esta herramienta terapéutica.

Recuperación de cardiomiocitos

Uno de los campos en los que se ve una mayor oportunidad terapéutica con los miRNA es la regeneración cardiaca, pues el corazón de los mamíferos adultos tiene una capacidad mínima de renovación de sus células. Aun así, se ha logrado incrementar esta habilidad proliferativa en experimentos con ratones mediante la inducción exógena de algunos miRNA, como miR-590, miR-199a y el clúster miR-302-367, promoviendo la entrada de cardiomiocitos al ciclo celular y teniendo marcados efectos positivos en la reparación cardiaca62,63. Esto debido al rol de miR-590 y miR-199a en múltiples vías que controlan la proliferación celular y la estructuración muscular cardiaca, así como la represión por parte del clúster miR-302-367 sobre de la vía de señalización Hippo, la cual regula aspectos como el tamaño de los órganos y la proliferación celular62,63.

Por otra parte, miembros de la familia de miR-15 impiden la proliferación de cardiomiocitos, por lo que al inhibir estos miRNA en ratones adultos se aumenta la proliferación celular y se mejora la función sistólica ventricular derecha después de eventos de cardiopatía isquémica64. Igualmente se ha visto que miR-34a inhibe la capacidad regenerativa cardiaca al controlar la expresión de genes relacionados con la división celular y la apoptosis, como BCL2, Cíclica D1 y SIRT1, e incluso el uso de antagomiRs para este miRNA mejora la remodelación cardiaca después del infarto de miocardio65. Esto muestra como la modificación de los niveles de determinados miRNA, ya sea por inhibición o por sobreexpresión, es una estrategia promisoria para incrementar la poca capacidad regenerativa del corazón, dando nuevas esperanzas para las personas con daño cardiaco e IC (fig. 2C).

Reducción de la hipertrofia

Otros miRNA han llamado la atención por su implicación en el proceso de hipertrofia, pues el incremento patológico de la masa ventricular tiene un importante rol en el desarrollo y la progresión de la enfermedad. A fin de proponer estrategias terapéuticas se han establecido miRNA que promueven este proceso y cuya modulación negativa sería prometedora en el tratamiento de la IC, como es el caso de miR-214 y miR-30, puesto que inhiben la expresión del factor de trascripción XBP1 y contribuyen al paso de la hipertrofia cardiaca compensatoria hacia la IC, ya que este gen es importante en la promoción de angiogénesis y en el mantenimiento de las funciones cardiacas normales en los estados tempranos de la hipertrofia66. Igualmente, en estudios con modelos murinos se ha visto que la inyección intravenosa de antagomiRs específicos para miR-132, miR-212 y miR-208a bloquea la hipertrofia cardiaca y el desarrollo de remodelación patológica, mientras que mejora la función cardiaca y aumenta la supervivencia de estos animales, mostrando potencial como una estrategia terapéutica para abordar la enfermedad67,68.

Igualmente se han establecido miRNA con función anti-hipertrófica y cuya sobreexpresión parece tener efectos positivos en la regulación de procesos de remodelación patológica y progresión de la IC. Es el caso de miR-185 y miR-218, pues ensayos en ratones han mostrado que estos miRNA disminuyen sus niveles al inducir procesos hipertróficos en estos modelos, mientras que su modulación positiva mediante la transfección de miRNA sintéticos a cardiomiocitos de ratones tuvo efectos positivos en la reducción de la hipertrofia, gracias a la regulación que ejerce miR-185 sobre varios genes involucrados en la vía de señalización del Ca+ y miR-218 sobre el factor de transcripción REST69,70. De manera similar se ha encontrado que la sobreexpresión de miR-99a y miR-26a en ratones con IC y cardiomiocitos cultivados reduce el fenómeno de hipertrofia, al menos en parte porque estos miRNA inhiben la traducción de proteínas que promueven este proceso, como la diana de rapamicina (mTOR), el factor de transcripción GATA4 y el factor de transcripción de silenciamiento de RE1 (REST)71,72.

Reducción de la fibrosis

Dado que el corazón humano tiene una capacidad regenerativa casi nula, la formación de una cicatriz fibrosa es el único mecanismo disponible para su reparación; sin embargo, una fibrosis mantenida afecta negativamente la función cardiaca contribuyendo al desarrollo de la IC7. Uno de los factores que promueve este proceso maladaptativo es la angiotensinaii (Ang2), por lo cual se ha estudiado el papel de los miRNA en este proceso, encontrándose que fibroblastos cultivados con Ang2 presentan mayores niveles de miR-503 y menores de miR-29, lo que lleva a una mayor proliferación de estas células, al incremento en la producción de colágeno y a la sobrexpresión del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)73,74. Incluso se observó que al restaurar los niveles de miR-29b en cultivos de fibroblastos y modelos murinos expuestos a Ang2 se bloqueaban la fibrosis y la disfunción cardiaca74, indicando que la manipulación exógena de estas moléculas puede tener efectos favorables en este componente del remodelación patológica, previniendo una respuesta maladaptativa y progresión de la IC (fig. 3).

Figura 3.

Uso terapéutico de los miRNA para prevenir procesos de remodelación patológica como la fibrosis e hipertrofia, a fin de impedir y tratar la progresión de la insuficiencia cardiaca.

(0,35MB).

Similarmente se ha encontrado que la sobreexpresión de miR-328 y miR-208a incrementa significativamente la fibrosis miocárdica, mientras que su represión por medio de antagomiRs o medicamentos reducía este fenómeno en modelos murinos; debido a que miR-328 reprime a TGFβRIII, mientras que miR-208a incrementa la expresión de la endoglina, promoviendo así la activación de la vía pro-fibrolítica TGF-β75,76. De forma contraria, miR-24 inhibe la vía TGF-β, por lo que su sobrexpresión mejora la función cardiaca y reduce la fibrosis en modelos murinos, mientras que en experimentos in vitro reduce la diferenciación, la proliferación y la migración de fibroblastos77, mostrando que mediante la modulación de estos miRNA se logra controlar vías promotoras de la fibrosis y remodelación patológica del tejido cardiaco, teniendo un efecto positivo a nivel funcional.

Mejora en la función contráctil

Otra característica de la IC es la alteración de la contractilidad miocárdica, derivada en gran medida por la alteración de la estructura y componentes subcelulares encargados del manejo del calcio, proceso que puede darse al menos en parte por una desregulación de miRNA (fig. 4). Esto incluye un aumento en los niveles de miR-25, ya que este promueve la pérdida de la función contráctil al inhibir la expresión de la bomba de absorción de calcio del retículo sarcoplásmico (SERCA2a), alterando la capacidad de bombeo del corazón, razón por la cual tratamientos en modelos murinos de inhibición de este miRNA muestran efectos favorables al incrementar la sobrevivencia de los animales, controlar la IC y mejorar la contractilidad y la función cardiacas78.

Figura 4.

Mejora en la función contráctil mediante la administración de miRNA sintéticos o antagomiRs, a fin de normalizar la arquitectura subcelular, mejorar el manejo del calcio y reducir el riesgo de arritmias.

(0,53MB).

No solo suelen darse problemas de arritmias por la reducción de la entrada de calcio al retículo sarcoplásmico, sino por el exceso en liberación de este, fenómeno que puede atribuirse a un incremento en la expresión de los receptores de rianodina (RyR2) y mayor actividad de estos; procesos que se han encontrado en parte regulados por miRNA, pues experimentos en ratones han mostrado que una disminución en los niveles de miR-106b, miR-93 y miR-25 se relaciona con una mayor expresión de RyR2, llevando a una mayor susceptibilidad de arritmias79. Igualmente, otros estudios en corazones de caninos con IC crónica evidenciaron que la sobreexpresión de miR-1 y miR-33 incrementa la arritmogénesis, en parte debido a que miR-33 inhibe la expresión de la subunidad catalítica de la fosfatasa2A, lo que implica una mayor fosforilación y actividad de los receptores RyR2 l, un incremento en la fuga de calcio e indicadores de pro-arritmias80.

Otro componente de interés en las células del músculo cardiaco es la Junctophilina 2 (Jp2), una proteína que sirve de anclaje del retículo sarcoplásmico a los túbulosT y la cual es suprimida por mir-24, por lo que la sobreexpresión de este miRNA altera de forma negativa la estructura subcelular y deriva en un acoplamiento contracción-excitación deficiente81,82. Incluso en experimentos in vivo, la supresión de miR-24 previene la transición de una hipertrofia compensada a una hipertrofia descompensada y mejora el acoplamiento excitación-contracción, presentándose como una estrategia de interés en la IC81. Finalmente, cabe mencionar que la sobreexpresión de miR-22 en modelos murinos incrementa la hipertrofia y la disfunción contráctil al alterar la entrada de calcio y su carga en el retículo sarcoplásmico, dado que este miRNA afecta la expresión de múltiples factores de transcripción importantes83, por lo que su inhibición puede ser de importancia en la prevención y la regresión de la IC.

Estos resultados en modelos animales y cultivos celulares dan un indicativo de la utilidad de la regulación terapéutica de los miRNA no solo en la normalización de la estructura cardiaca a nivel tisular, sino a nivel de la organización intracelular y los beneficios que esto trae en la prevención de la progresión de la IC.

Por último, como se mencionó al inicio de este artículo, aunque esta es una enfermedad que afecta principalmente a personas adultas también afecta a la población infantil, por lo que es importante mencionar que se ha encontrado que los perfiles de expresión de miRNA en niños con IC difieren de los que se ven en adultos que presentan la enfermedad, y que el tratamiento con inhibidor de la fosfodiesterasa (PDEi), que es común y muy efectivo en el manejo de la IC pediátrica (pero no en el tratamiento en adultos), altera los niveles de algunos miRNA que parecen prevenir la transición de la hipertrofia a la IC84, lo cual plantea que lo establecido para la enfermedad en personas adultas podría no ser perfectamente extrapolable o equiparable a los casos pediátricos84, incluyendo la investigación en miRNA.

Los casos anteriores dejan ver que los miRNA cobran cada vez más importancia como una de las herramientas disponibles para la regulación genética dirigida a tratar las características patológicas de la IC (tabla 2). Sin embargo, a fin de que estas nuevas estrategias tengan un impacto en el manejo de la enfermedad en humanos es necesario continuar con la investigación de la acción de los miRNA en la IC, estableciendo qué miRNA específicos tienen el mayor potencial como dianas terapéuticas, para facilitar la creación de protocolos que puedan ser ampliamente usados. También es importante determinar qué dosis de miRNA sintéticos o antagomiRS es la más óptima para revertir los procesos patogénicos cardiacos, así como determinar posibles efectos secundarios de estos tratamientos y umbrales o puntos de corte en cuanto a dosis o tiempo de exposición para prevenirlos. Ya que, como muestran Tian et al.63 (2015), aunque una sobreexpresión controlada de determinados miRNA es beneficiosa en la regeneración cardiaca en ratones, cuando la exposición es por tiempos prolongados puede llevar a la disfunción y desdiferenciación de cardiomiocitos. También hay que tener en cuenta que es necesario establecer vectores no inmunogénicos que eviten la degradación del miRNA, con una buena tasa de entrada a las células receptoras y que permitan selectividad de las células cardiacas a transfectar. Otra importante limitación del uso de miRNA en la terapéutica es el hecho de ser una herramienta relativamente nueva que ha sido probada en su gran mayoría en estudios en cultivos celulares o modelos murinos, por lo que su efecto real en la salud humana aún es desconocido y se requieren ensayos clínicos para elucidarlo y para comparar el desempeño de terapias basadas en modulación de miRNA frente a tratamientos estándares.

Tabla 2.

Resumen de estudios en los que se modulan los niveles de miRNA a fin de modificar las características patológicas de la insuficiencia cardiaca (IC). Se muestra el tipo de modulación que se realizó en el estudio, sus resultados y la estrategia terapéutica propuesta acorde a estos

miRNA  Modulación usada en el estudio  Evento de interés  Modelo usado  Efecto  Estrategia terapéutica  Cita 
miR-210  Positiva  Infarto cardiaco y cardiopatías isquémicas  Cultivos celulares de cardiomiocitos HL-1 sometidos a hipoxia
Ratones FMB con infarto cardiaco inducido 
Aumento de la angiogénesis
Reducción de apoptosis
Mejora en la función ventricular 
Promoción de la expresión de este miRNA  55 
miR-150  Negativa o inhibición  Infarto cardiaco y cardiopatías isquémicas  Ratones knock-out para el gen de miR-150, con infarto cardiaco inducido  Reducción de la función cardiaca
Mayor remodelación cardiaca patológica 
Promoción de la expresión de este miRNA  56 
miR-1, miR-29c, miR-30c, miR-30d, miR-149, miR-486, miR-499  Negativa o inhibición  Cardiopatía dilatada  Células HEK293
Cardiomiocitos de ratones neonatos 
Reducción de la viabilidad celular (mayor apoptosis)  Promoción de la expresión de estos miRNA  57 
miR-423-5p  Negativa o inhibición  Apoptosis de células cardiacas por estrés oxidativo  Cardiomiocitos  Aumento de la viabilidad celular (reducción de la apoptosis)  Inhibir este miRNA  58 
miR-223-5p/-3p  Positiva  Daño cardiaco isquémico  Ratones transgénicos que con sobreexpresión de miR-223-5p/3p  Mejora en la función cardiaca y recuperación después de daño isquémico  Promoción de la expresión de este miRNA  59 
miR-133a  Positiva  Terapia celular en la recuperación cardiaca  Ratones con infarto cardiaco inducido  Aumento en la viabilidad de las células madre implantadas
Mejora en la función cardiaca
Reducción de fibrosis 
Transfección de células madre con este miRNA previa al tratamiento  60 
miR-126 y miR-210  Positiva  Terapia celular en la recuperación cardiaca  Ratones con infarto cardiaco inducido  Aumento en la viabilidad de las células madre implantadas
Mejora en la función cardiaca 
Transfección de células madre con estos miRNA previa al tratamiento  61 
Cluster miR302-367  Positiva  Regeneración cardiaca  Modelos murinos  Aumento de la proliferación de cardiomiocitos  Promoción de la expresión de estos miRNA  62 
miR-590 y miR-199a  Positiva  Regeneración cardiaca  Cardiomiocitos y modelos murinos  Aumento de la proliferación de cardiomiocitos  Promoción de la expresión de estos miRNA  63 
Familia miR-15  Negativa  Regeneración cardiaca  Modelos murinos con infarto cardiaco inducido  Aumento de la proliferación de cardiomiocitos  Inhibición de estos miRNA  64 
miR-34a  Negativa  Regeneración cardiaca  Modelos murinos con infarto cardiaco inducido  Aumento de la proliferación de cardiomiocitos
Mejora en la reparación cardiaca 
Inhibición de este miRNA  65 
miR-208a  Negativa  Hipertrofia y remodelación patológica cardiaca  Modelos murinos (ratones Dahl/SS)  Disminución de la remodelación patológica
Aumento en la función cardiaca y supervivencia 
Inhibición de este miRNA  67 
miR-212 y miR-132  Negativa  Hipertrofia y remodelación patológica cardiaca  Modelos murinos con hipertrofia inducida  Reducción de hipertrofia y mejora en la función cardiaca  Inhibición de este miRNA  68 
miR-185  Positiva  Hipertrofia y remodelación patológica cardiaca  Miocitos ventriculares de ratones neonatos con hipertrofia inducida  Reducción de la hipertrofia en cardiomiocitos  Promoción de la expresión de este miRNA  69 
miR-218  Positiva  Hipertrofia y remodelación patológica cardiaca  Miocitos ventriculares de ratones neonatos con hipertrofia inducida  Reducción de la hipertrofia en cardiomiocitos  Promoción de la expresión de este miRNA  70 
miR-26a  Positiva  Hipertrofia y remodelación patológica cardiaca  Modelos murinos y cardiomiocitos con hipertrofia inducida  Reducción de la hipertrofia  Promoción de la expresión de este miRNA  71 
miR-99a  Positiva  Hipertrofia y remodelación patológica cardiaca  Modelos murinos y cardiomiocitos con hipertrofia inducida  Reducción de la hipertrofia
Mejora en la función cardiaca 
Promoción de la expresión de este miRNA  72 
miR-29b  Positiva  Fibrosis y remodelación patológica cardiaca  Modelos murinos y cardiomiocitos con fibrosis e hipertensión inducida  Reducción de la fibrosis y mejora de la función cardiaca  Promoción de la expresión de este miRNA  74 
mir-208a  Negativa  Fibrosis y remodelación patológica cardiaca  Modelos murinos con fibrosis inducida  Reducción de la fibrosis cardiaca  Inhibición de este miRNA  75 
miR-328  Negativa  Fibrosis y remodelación patológica cardiaca  Modelos murinos y cardiomiocitos con fibrosis e hipertensión inducidas  Reducción de la fibrosis cardiaca  Inhibición de este miRNA  76 
miR-24  Positiva  Fibrosis y remodelación patológica cardiaca  Modelos murinos con infarto cardiaco y fibrosis inducida  Reducción de la fibrosis cardiaca  Promoción de la expresión de este miRNA  77 
miR-25  Negativa  Contractilidad cardiaca  Cardiomiocitos y modelos murinos con IC inducida  Mejora en la función contráctil y cardiaca  Inhibición de este miRNA  78 
miR-106b, miR-93 y miR-25  Negativa  Contractilidad cardiaca  Ratones knock-out para los genes de miR-106b, miR-93 y miR-25  Mayor susceptibilidad a arritmias  Promoción de la expresión de este miRNA  79 
miR-1 y miR-33  Positiva  Contractilidad cardiaca  Cardiomiocitos caninos  Liberación de calcio anormal asociado a pro-arritmias cardiacas  Inhibición de este miRNA  80 
miR-24  Negativa  Contractilidad e hipertrofia cardiaca  Modelos murinos con hipertrofia e IC inducidas  Protección frente la hipertrofia descompasada y problemas contráctiles cardiacos  Inhibición de este miRNA  81 
miR-24  Positiva  Contractilidad cardiaca  Cardiomiocitos de ratón  Deficiencia en el acoplamiento excitación-contracción  Inhibición de este miRNA  82 
miR-22  Positiva  Contractilidad e hipertrofia cardiaca  Ratones transgénicos que sobreexpresan a miR-22  Promoción de procesos hipertróficos, disfunción contráctil y desarrollo de IC  Inhibición de este miRNA  83 
Perspectivas futuras

Importantes avances se han dado en los últimos años en el estudio del potencial médico de la evaluación de perfiles de miRNA, así como en la modulación de estos, llevando actualmente a la realización de múltiples ensayos observacionales para establecer miRNA biomarcadores en diversas enfermedades. También se están llevando a cabo ensayos clínicos en fasesi yii (MRX34, MRG-201, MRG-106 y SPC3649) de medicamentos basados en miRNA sintéticos y antagomiRs para tratar varios tipos de cáncer, prevenir la fibrosis y combatir la hepatitisC. Esto muestra el interés de la comunidad biomédica en llevar el uso de miRNA a la práctica clínica, como una nueva estrategia para la evaluación y el tratamiento de patologías humanas.

Entre los diferentes miRNA que se han descrito y propuesto son especialmente promisorios aquellos que han demostrado una mayor capacidad que otros biomarcadores ya usados en la práctica clínica o que brindan nueva información sobre la enfermedad y su impacto en la salud a corto, mediano y largo plazo, aunque estudios con mayor número de muestra aún son necesarios. En cuanto a la terapéutica, probablemente los miRNA más novedosos son los aplicados al campo de la regeneración cardiaca, pues existen estrategias usadas en la práctica clínica para reducir procesos como la hipertrofia y la fibrosis y para mejorar la función contráctil; sin embargo, la mayoría de tratamientos rutinarios no tienen un mayor efecto en la recuperación de cardiomiocitos perdidos. Lo anterior sin dejar de resaltar la importancia de otros miRNA que pueden llegar a mejorar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de la enfermedad.

Conclusiones

El uso de estrategias basadas en miRNA para el manejo de la IC ha cobrado gran interés en el campo de la biomedicina debido a que pueden ser usados como biomarcadores que brindan información valiosa sobre el estado cardiaco y su impacto sobre la salud. También aparecen como promisorias herramientas en la terapia de la enfermedad por su capacidad de inducir cambios celulares sin alterar la secuencia genética (como otros tipos de terapia génica) y los resultados positivos en ensayos celulares y modelos murinos, que muestran como la modulación positiva o negativa de miRNA clave puede prevenir o revertir la remodelación cardiaca tisular y subcelular. Además, con los avances en las tecnologías genómicas de secuenciación, cuantificación y síntesis de ácidos nucleicos, así como el creciente conocimiento de la biología de los miRNA y su implicación en la IC, se espera que lleguen a tener un impacto positivo en los pacientes con esta enfermedad.

Financiación

Autofinanciado.

Conflicto de intereses

No se declara conflicto de intereses alguno.

Agradecimientos

A la universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia y el grupo de investigación Grupo de Investigaciones Biomédicas por su apoyo académico. Especial agradecimiento al Dr. Juan Carlos Gallego por su colaboración en la etapa inicial del artículo y por compartir su conocimiento sobre miRNA en el área biomédica.

Bibliografía
[1]
A.L. Bui, T.B. Horwich, G.C. Fonarow.
Epidemiology and risk profile of heart failure.
Nat Rev Cardiol., 8 (2011), pp. 30-41
[2]
S. Khatibzadeh, F. Farzadfar, J. Oliver, et al.
Worldwide risk factors for heart failure: a systematic review and pooled analysis.
Int J Cardiol., 168 (2013), pp. 1186-1194
[3]
V.L. Roger, A.S. Go, D.M. Lloyd-Jones, et al.
Heart disease and stroke statistics—2012 update: A report from the American Heart Association.
Circulation., 125 (2012), pp. e2-e220
[4]
O.S. Ogah, S. Stewart, A.O. Falase, et al.
Contemporary profile of acute heart failure in Southern Nigeria: Data from the Abeokuta Heart Failure Clinical Registry.
JACC Hear Fail., 2 (2014), pp. 250-259
[5]
E. Hernández-Leiva.
Epidemiología del síndrome coronario agudo y la insuficiencia cardiaca en Latinoamérica.
Rev Española Cardiol., 64 (2011), pp. 34-43
[6]
J.W. Rossano, J.J. Kim, J.A. Decker, et al.
Prevalence, morbidity, and mortality of heart failure-related hospitalizations in children in the United States: A population-based study.
J Card Fail., 18 (2012), pp. 459-470
[7]
A. Piek, R.A. de Boer, H.H.W. Silljé.
The fibrosis-cell death axis in heart failure.
Heart Fail Rev., 21 (2016), pp. 199-211
[8]
N.S. Dhalla, S. Rangi, A.P. Babick, et al.
Cardiac remodeling and subcellular defects in heart failure due to myocardial infarction and aging.
Heart Fail Rev., 17 (2012), pp. 671-681
[9]
J.L. Miller, P.A. Grant.
The role of DNA methylation and histone modifications in transcriptional regulation in humans.
Subcell Biochem., 61 (2013), pp. 289-317
[10]
R.C. Lee, R.L. Feinbaum, V. Ambros, et al.
The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14.
[11]
E. Londin, P. Loher, A.G. Telonis, et al.
Analysis of 13 cell types reveals evidence for the expression of numerous novel primate- and tissue-specific microRNAs.
Proc Natl Acad Sci U S A., 112 (2015), pp. E1106-E1115
[12]
P. Graves, Y. Zeng.
Biogenesis of mammalian microRNAs: A global view.
Genomics Proteomics Bioinformatics., 10 (2012), pp. 239-245
[13]
C. Okada, E. Yamashita, S.J. Lee, et al.
A high-resolution structure of the pre-microRNA nuclear export machinery.
Science, 326 (2009), pp. 1275-1279
[14]
N.T. Schirle, J. Sheu-Gruttadauria, I.J. MacRae.
Structural basis for microRNA targeting.
Science, 346 (2014), pp. 608-613
[15]
X. Chen, H. Liang, J. Zhang, et al.
Secreted microRNAs: A new form of intercellular communication.
Trends Cell Biol., 22 (2012), pp. 125-132
[16]
Q. Zhang, J. Xu, Q. Chen, et al.
Selective secretion of microRNA in CNS system.
Protein Cell., 4 (2013), pp. 243-247
[17]
P. Diehl, A. Fricke, L. Sander, et al.
Microparticles: Major transport vehicles for distinct microRNAs in circulation.
Cardiovasc Res., 93 (2012), pp. 633-644
[18]
J.D. Arroyo, J.R. Chevillet, E.M. Kroh, et al.
Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma.
Proc Natl Acad Sci U S A., 108 (2011), pp. 5003-5008
[19]
N. Kosaka, H. Iguchi, Y. Yoshioka, et al.
Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells.
J Biol Chem., 285 (2010), pp. 17442-17452
[20]
K.C. Vickers, B.T. Palmisano, B.M. Shoucri, et al.
MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins.
Nat Cell Biol., 13 (2011), pp. 423-433
[21]
R. Cazzoli, F. Buttitta, M. Di Nicola, et al.
MicroRNAs derived from circulating exosomes as noninvasive biomarkers for screening and diagnosing lung cancer.
J Thorac Oncol., 8 (2013), pp. 1156-1162
[22]
Y. Li, K.V. Kowdley.
Method for microRNA isolation from clinical serum samples.
Anal Biochem., 431 (2012), pp. 69-75
[23]
G.C. Santini, C. Potrich, L. Lunelli, et al.
Innovative microRNA purification based on surface properties modulation.
Colloids Surf B Biointerfaces., 116 (2014), pp. 160-168
[24]
S.D. Fiedler, M.Z. Carletti, L.K. Christenson.
Quantitative RT-PCR methods for mature microRNA expression analysis.
Methods Mol Biol., 630 (2010), pp. 49-64
[25]
J. Le Carré, S. Lamon, B. Léger.
Validation of a multiplex reverse transcription and pre-amplification method using TaqMan® MicroRNA assays.
Front Genet., 5 (2014), pp. 413
[26]
V. Salone, M. Rederstorff.
Stem-loop RT-PCR based quantification of small non-coding RNAs.
Methods Mol Biol., 1296 (2015), pp. 103-108
[27]
S. Eminaga, D.C. Christodoulou, F. Vigneault, et al.
Quantification of microRNA expression with next-generation sequencing.
Chapter 4:Unit 4.17
[28]
R.P.R. Metpally, S. Nasser, I. Malenica, et al.
Comparison of analysis tools for miRNA high throughput sequencing using nerve crush as a model.
Front Genet., 4 (2013), pp. 20
[29]
A. Martinez-Sanchez, C.L. Murphy.
MicroRNA target identification-experimental approaches.
Biology (Basel)., 2 (2013), pp. 189-205
[30]
S.M. Peterson, J.A. Thompson, M.L. Ufkin, et al.
Common features of microRNA target prediction tools.
Front Genet., 5 (2014), pp. 23
[31]
D.W. Thomson, C.P. Bracken, G.J. Goodall.
Experimental strategies for microRNA target identification.
Nucleic Acids Res., 39 (2011), pp. 6845-6853
[32]
E. Van Rooij, S. Kauppinen.
Development of microRNA therapeutics is coming of age.
EMBO Mol Med., 6 (2014), pp. 851-864
[33]
A.P. Kalogeropoulos, V.V. Georgiopoulou, J. Butler, et al.
Clinical adoption of prognostic biomarkers: The case for heart failure.
Prog Cardiovasc Dis., 55 (2009), pp. 3-13
[34]
Y.-K. Kim.
Extracellular microRNAs as biomarkers in human disease.
Chonnam Med J., 51 (2015), pp. 51-57
[35]
A. Etheridge, I. Lee, L. Hood, et al.
Extracellular microRNA: A new source of biomarkers.
Mutat Res., 717 (2011), pp. 85-90
[36]
Y. Kuwabara, K. Ono, T. Horie, et al.
Increased microRNA-1 and microRNA-133a levels in serum of patients with cardiovascular disease indicate myocardial damageclinical perspective.
Circ Cardiovasc Genet., 4 (2011), pp. 446-454
[37]
X. Ji, R. Takahashi, Y. Hiura, et al.
Plasma miR-208 as a biomarker of myocardial injury.
Clin Chem., 55 (2009), pp. 1944-1949
[38]
M.F. Corsten, R. Dennert, S. Jochems, et al.
Circulating microRNA-208b and microRNA-499 reflect myocardial damage in cardiovascular disease.
Circ Cardiovasc Genet., 3 (2010), pp. 499-506
[39]
K.-B. Lai, J.E. Sanderson, M.B. Izzat, et al.
Micro-RNA and mRNA myocardial tissue expression in biopsy specimen from patients with heart failure.
Int J Cardiol., 199 (2009), pp. 79-83
[40]
H.A. Cakmak, E. Coskunpinar, B. Ikitimur, et al.
The prognostic value of circulating microRNAs in heart failure.
J Cardiovasc Med., 16 (2015), pp. 431-437
[41]
B. Vogel, A. Keller, K.S. Frese, et al.
Multivariate miRNA signatures as biomarkers for non-ischaemic systolic heart failure.
Eur Heart J., 34 (2013), pp. 2812-2822
[42]
H. Li, J. Fan, Z. Yin, et al.
Identification of cardiac-related circulating microRNA profile in human chronic heart failure.
Oncotarget., 7 (2016), pp. 33-45
[43]
A.J. Tijsen, E.E. Creemers, P.D. Moerland, et al.
MiR423-5p as a circulating biomarker for heart failure.
Circ Res., 106 (2010), pp. 1035-1039
[44]
M.-F. Seronde, M. Vausort, E. Gayat, et al.
Circulating microRNAs and outcome in patients with acute heart failure.
PLoS One., 10 (2015), pp. e0142237
[45]
K.M. Akat, D. Moore-McGriff, P. Morozov, et al.
Comparative RNA-sequencing analysis of myocardial and circulating small RNAs in human heart failure and their utility as biomarkers.
Proc Natl Acad Sci U S A., 111 (2014), pp. 11151-11156
[46]
E.S. Ovchinnikova, D. Schmitter, E.L. Vegter, et al.
Signature of circulating microRNAs in patients with acute heart failure.
Eur J Heart Fail., 18 (2016), pp. 414-423
[47]
X. Li, C.Y. Liu, Y.S. Li, et al.
Deep RNA sequencing elucidates microRNA-regulated molecular pathways in ischemic cardiomyopathy and nonischemic cardiomyopathy.
Genet Mol Res., 15 (2016),
[48]
C.J. Watson, S.K. Gupta, E. O’Connell, et al.
MicroRNA signatures differentiate preserved from reduced ejection fraction heart failure.
Eur J Heart Fail., 17 (2015), pp. 405-415
[49]
L.L. Wong, A. Armugam, S. Sepramaniam, et al.
Circulating microRNAs in heart failure with reduced and preserved left ventricular ejection fraction.
Eur J Heart Fail., 17 (2015), pp. 393-404
[50]
S. Matsumoto, Y. Sakata, S. Suna, et al.
Circulating p53-responsive microRNAs are predictive indicators of heart failure after acute myocardial infarction.
Circ Res., 113 (2013), pp. 322-326
[51]
O. Gidlöf, J.G. Smith, K. Miyazu, et al.
Circulating cardio-enriched microRNAs are associated with long-term prognosis following myocardial infarction.
BMC Cardiovasc Disord., 13 (2013), pp. 12
[52]
N. Bruno, J.M. ter Maaten, E.S. Ovchinnikova, et al.
MicroRNAs relate to early worsening of renal function in patients with acute heart failure.
Int J Cardiol., 203 (2016), pp. 564-569
[53]
M. Kaneko, T. Satomi, S. Fujiwara, et al.
AT1 receptor blocker azilsartan medoxomil normalizes plasma miR-146a and miR-342-3p in a murine heart failure model.
[54]
J.-P. Duong Van Huyen, M. Tible, A. Gay, et al.
MicroRNAs as non-invasive biomarkers of heart transplant rejection.
Eur Heart J., 35 (2014), pp. 3194-3202
[55]
S. Hu, M. Huang, Z. Li, et al.
MicroRNA-210 as a novel therapy for treatment of ischemic heart disease.
Circulation., 122 (2010), pp. S124-S131
[56]
Y. Tang, Y. Wang, K.-M. Park, et al.
MicroRNA-150 protects the mouse heart from ischaemic injury by regulating cell death.
Cardiovasc Res., 106 (2015), pp. 387-397
[57]
R. Isserlin, D. Merico, D. Wang, et al.
Systems analysis reveals down-regulation of a network of pro-survival miRNAs drives the apoptotic response in dilated cardiomyopathy.
Mol Biosyst., 11 (2015), pp. 239-251
[58]
P. Luo, W. Zhang.
MicroRNA-423-5p mediates H2O2-induced apoptosis in cardiomyocytes through O-GlcNAc transferase.
Mol Med Rep., 14 (2016), pp. 857-864
[59]
D. Qin, X. Wang, Y. Li, et al.
MiR-223-5p and -3p cooperatively suppress necroptosis in ischemic/reperfused hearts.
[60]
D. Dakhlallah, J. Zhang, L. Yu, et al.
MicroRNA-133a engineered mesenchymal stem cells augment cardiac function and cell survival in the infarct heart.
J Cardiovasc Pharmacol., 65 (2015), pp. 241-251
[61]
S.-G. Ong, W.H. Lee, M. Huang, et al.
Cross talk of combined gene and cell therapy in ischemic heart disease: Role of exosomal microRNA transfer.
Circulation., 130 (2014), pp. S60-S69
[62]
A. Eulalio, M. Mano, M.D. Ferro, et al.
Functional screening identifies miRNAs inducing cardiac regeneration.
Nature., 492 (2012), pp. 376-381
[63]
Y. Tian, Y. Liu, T. Wang, et al.
A microRNA-Hippo pathway that promotes cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration in mice.
Sci Transl Med., 7 (2015), pp. 279ra38
[64]
E.R. Porrello, A.I. Mahmoud, E. Simpson, et al.
Regulation of neonatal and adult mammalian heart regeneration by the miR-15 family.
Proc Natl Acad Sci U S A., 110 (2013), pp. 187-192
[65]
Y. Yang, H.-W. Cheng, Y. Qiu, et al.
MicroRNA-34a plays a key role in cardiac repair and regeneration following myocardial infarctionnovelty and significance.
Circ Res., 117 (2015), pp. 450-459
[66]
Q. Duan, C. Chen, L. Yang, et al.
MicroRNA regulation of unfolded protein response transcription factor XBP1 in the progression of cardiac hypertrophy and heart failure in vivo.
J Transl Med., 13 (2015), pp. 363
[67]
A. Ucar, S.K. Gupta, J. Fiedler, et al.
The miRNA-212/132 family regulates both cardiac hypertrophy and cardiomyocyte autophagy.
Nat Commun., 3 (2012), pp. 1078
[68]
R.L. Montgomery, T.G. Hullinger, H.M. Semus, et al.
Therapeutic inhibition of miR-208a improves cardiac function and survival during heart failure.
Circulation., 124 (2011), pp. 1537-1547
[69]
J.O. Kim, D.W. Song, E.J. Kwon, et al.
miR-185 Plays an anti-hypertrophic role in the heart via multiple targets in the calcium-signaling pathways.
PLoS One., 10 (2015), pp. e0122509
[70]
J.-J. Liu, C.-M. Zhao, Z.-G. Li, et al.
miR-218 involvement in cardiomyocyte hypertrophy is likely through targeting REST.
Int J Mol Sci., 17 (2016), pp. 848
[71]
Y. Liu, Z. Wang, W. Xiao.
MicroRNA-26a protects against cardiac hypertrophy via inhibiting GATA4 in rat model and cultured cardiomyocytes.
Mol Med Rep., 14 (2016), pp. 2860-2866
[72]
Q. Li, J. Xie, B. Wang, et al.
Overexpression of microRNA-99a attenuates cardiac hypertrophy.
PLoS One., 11 (2016), pp. e0148480
[73]
Y. Zhou, L. Deng, D. Zhao, et al.
MicroRNA-503 promotes angiotensin II-induced cardiac fibrosis by targeting Apelin-13.
J Cell Mol Med., 20 (2016), pp. 495-505
[74]
Y. Zhang, X.-R. Huang, L.-H. Wei, et al.
MiR-29b as a therapeutic agent for angiotensin II-induced cardiac fibrosis by targeting TGF-β/Smad3 signaling.
Mol Ther., 22 (2014), pp. 974-985
[75]
W. Du, H. Liang, X. Gao, et al.
MicroRNA-328, a potential anti-fibrotic target in cardiac interstitial fibrosis.
Cell Physiol Biochem., 39 (2016), pp. 827-836
[76]
B.-W. Wang, G.-J. Wu, W.-P. Cheng, et al.
MicroRNA-208a increases myocardial fibrosis via endoglin in volume overloading heart.
[77]
J. Wang, W. Huang, R. Xu, et al.
MicroRNA-24 regulates cardiac fibrosis after myocardial infarction.
J Cell Mol Med., 16 (2012), pp. 2150-2160
[78]
C. Wahlquist, D. Jeong, A. Rojas-Muñoz, et al.
Inhibition of miR-25 improves cardiac contractility in the failing heart.
Nature., 508 (2014), pp. 531-535
[79]
D.Y. Chiang, N. Kongchan, D.L. Beavers, et al.
Loss of microRNA-106b-25 cluster promotes atrial fibrillation by enhancing ryanodine receptor type-2 expression and calcium release.
Circ Arrhythmia Electrophysiol., 7 (2014), pp. 1214-1222
[80]
A.E. Belevych, S.E. Sansom, R. Terentyeva, et al.
MicroRNA-1 and -133 increase arrhythmogenesis in heart failure by dissociating phosphatase activity from RyR2 complex.
[81]
R.-C. Li, J. Tao, Y.-B. Guo, et al.
In vivo suppression of microRNA-24 prevents the transition toward decompensated hypertrophy in aortic-constricted mice.
Circ Res., 112 (2013), pp. 601-605
[82]
M. Xu, H.-D. Wu, R.-C. Li, et al.
Mir-24 regulates junctophilin-2 expression in cardiomyocytes.
Circ Res., 111 (2012), pp. 837-841
[83]
P. Gurha, T. Wang, A.H. Larimore, et al.
MicroRNA-22 promotes heart failure through coordinate suppression of PPAR/ERR-nuclear hormone receptor transcription.
[84]
B.L. Stauffer, G. Russell, K. Nunley, et al.
MiRNA expression in pediatric failing human heart.
J Mol Cell Cardiol., 57 (2013), pp. 43-46
Copyright © 2017. Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos