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Vol. 85. Núm. 2.
Páginas 136-144 (Abril - Junio 2015)
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Vol. 85. Núm. 2.
Páginas 136-144 (Abril - Junio 2015)
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DOI: 10.1016/j.acmx.2014.07.001
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Iloprost inhalado, un vasodilatador pulmonar selectivo. Evidencia clínica de su uso en la hipertensión pulmonar del perioperatorio de cirugía cardiovascular
Inhaled iloprost, a selective pulmonary vasodilator. Clinical evidence from its use in perioperative pulmonary hypertension cardiovascular surgery
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Luis Efren Santos-Martíneza,b,
Autor para correspondencia
luis.santosma@imss.gob.mx

Autor para correspondencia: Avenida Cuauhtémoc, n.o 330, Colonia Doctores, Delegación Cuauhtémoc, CP 06720, Distrito Federal, México.
, Francisco Martín Baranda-Tovarb, Eslí Telona-Fermánc, Rodolfo Barragán-Garcíad, Moisés Cutiel Calderón-Abboe
a Departamento de Hipertensión Pulmonar y Función Ventricular Derecha, Unidad Médica de Alta Especialidad (UMAE), Hospital de Cardiología del Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México DF, México
b Secretaría de Salubridad y Asistencia (SSA), Departamento de Cuidados Intensivos Posquirúrgicos Cardiovasculares, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, SSA, México DF, México
c Secretaría de Salubridad y Asistencia (SSA), Departamento de Anestesiología Cardiovascular, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, SSA, México DF, México
d Sub-Dirección de Especialidades Médico-Quirúrgicas, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, SSA, México DF, México
e Dirección General, Unidad Médica de Alta Especialidad (UMAE), Hospital de Cardiología del Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México DF, México
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Tabla 1. Características de los estudios con iloprost inhalado en el perioperatorio de cirugía cardiaca
Tabla 2. Efectos sistémicos y pulmonares del iloprost en el perioperatorio de cirugía cardiaca
Tabla 3. Efectos secundarios observados con el uso de iloprost inhalado en el perioperatorio de cirugía cardiaca
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Resumen

El iloprost inhalado es uno de los fármacos más recientes del grupo de prostanoides en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. No se ha definido su importancia en la hipertensión pulmonar en el perioperatorio de cirugía cardiovascular. En esta revisión se analizan los grupos con hipertensión pulmonar susceptibles de cirugía cardiaca, la importancia de la hipertensión pulmonar en cirugía cardiaca y, además, la evidencia clínica actual del uso del fármaco en este contexto.

Palabras clave:
Hipertensión pulmonar
Vasodilatadores pulmonares
Prostanoides
Cirugía cardiaca
México
Abstract

Inhaled iloprost is one of the most recent drugs from prostanoids group's in the treatment of pulmonary arterial hypertension. His place in pulmonary hypertension seen in the perioperative cardiovascular surgery has not been defined. In this review we analyze pulmonary hypertension group's susceptibles of cardiac surgery and its importance, besides the current clinical evidence from drug use in this context.

Keywords:
Pulmonary hypertension
Pulmonary vasodilators
Prostanoids
Cardiac surgery
Mexico
Texto completo
Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) incluye un grupo de enfermedades que se caracterizan por el incremento de la presión en la circulación pulmonar que da lugar a disfunción del ventrículo derecho (VD) y a la muerte.

El diagnóstico de certeza de la hipertensión pulmonar (HP) requiere el realizar cateterismo cardiaco derecho y su definición el incremento en la presión arterial pulmonar media (PAP-m)25mmHg en reposo1.

La HP se ha categorizado en 5 grupos de trastornos clínicos de acuerdo con la reciente clasificación de Niza, Francia, del año 20132.

  • -

    Grupo 1: HAP;

  • -

    Grupo 2. HP debida a enfermedades de corazón izquierdo;

  • -

    Grupo 3: HP debida a enfermedades pulmonares e hipoxia;

  • -

    Grupo 4: Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC);

  • -

    Grupo 5. HP por mecanismos multifactoriales desconocidos.

Al primer grupo se le ha denominado como portadores de HAP, el resto (grupos 2 al 5) se consideran que cursan con HP1.

El tratamiento de la HP se basa en el conocimiento de las funciones endoteliales y sus alteraciones asociadas a la HP3. Las funciones endoteliales, como el mantenimiento del tono vascular, crecimiento celular vascular, equilibrio entre la actividad trombótica y fibrinolítica, entre otras, se encuentran reguladas por medio de mediadores. La prostaciclina (PGI2) tiene un papel muy importante4. EL iloprost es el análogo más estable de la prostaciclina4.

En la enfermedad se han establecido líneas de tratamiento de acuerdo con los mecanismos fisiopatológicos anómalos implicados: análogos de la prostaciclina (epoprostenol, beraprost, treprostinil, iloprost y xelexipag), antagonistas de los receptores de la endotelina (bosentan, ambrisentan y macitentan) e inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafil, tadalafil y vardenafil), un grupo más incluyen los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (riociguat), y finalmente el uso de medicamentos bloqueadores de los canales del calcio (nifedipina, amlodipina y diltiacem) para aquellos pacientes que tienen vasorreactividad pulmonar a un reto farmacológico5–8.

Estos fármacos se han utilizado para las entidades del grupo 1 (HAP) de manera primordial en clase funcional ii a iv de la Organización Mundial de la Salud, con diferentes dosis y vías de administración, intravenosa (iv), oral, subcutánea e inhalada (inh)5–8. Con este conocimiento, la indicación de estos medicamentos se ha extrapolado a otras formas de HP. Pueden administrarse como monoterapia, tratamiento combinado secuencial o aun utilizando 3 fármacos; esta última práctica aún no está sustentada en guías de práctica clínica. Como puente al trasplante pulmonar se ha utilizado la atrioseptostomía5,9,10, y el trasplante pulmonar5–8,11 o de corazón-pulmón cuando el deterioro es evidente a pesar de apoyo farmacológico.

La prostaciclina estimula a la enzima adenilato ciclasa para producir adenosín-monofosfato cíclico y a través de esta inducir vasodilatación pulmonar, que ha funcionado en la HAP grave4,12–14. Las características del iloprost-inh y su utilidad en la HAP pueden ser consultadas en revisiones recientes12–14.

Debido a su mecanismo de acción, la experiencia con el tratamiento de la HAP, su facilidad de administración y complicaciones mínimas, el iloprost se ha utilizado en unidades de cuidados intensivos sin estar aún contemplado su uso en guías de tratamiento («off label», fuera de lo aprobado). La importancia del iloprost-inh o nebulizado (iloprost-neb) no se ha referido aún en la literatura nacional e internacional en la HP que ocurre durante el periodo trans y postoperatorio de cirugía cardiovascular.

En esta revisión presentamos los grupos susceptibles de cirugía cardiaca e HP, la importancia de la HP y de la función del VD en la cirugía cardiaca, y finalmente se acota la información clínica actual escrita del iloprost-inh en sujetos con HP en el periodo trans y postoperatorio de cirugía cardiovascular.

Grupos con hipertensión pulmonar susceptibles de cirugía cardiaca

Cualquier paciente con HP de los grupos 1 a 5 de la clasificación previa puede ser susceptible de cirugía cardiaca, sin embargo, los grupos 2 y 4 son los que con más frecuencia se ven beneficiados. Estos grupos son diferentes en el tipo de HP que presentan. De acuerdo a la clasificación hemodinámica1,2,5–8 pueden ser:

HP precapilar: Su perfil hemodinámico es de PAP-m25mmHg, presión capilar pulmonar15mmHg y gasto cardiaco (GC) normal o reducido; este patrón es similar en los grupos 1, 3, 4 y 5.

HP poscapilar: Se define por PAP-m25mmHg, presión capilar pulmonar15mmHg y GC normal o reducido; típico del grupo 2.

Ambos tipos pueden ser agrupados en función de la gravedad. La HP vista en el grupo 2 habitualmente es moderada (PAP-m: 30-39mmHg), la RVP es casi normal y el gradiente vascular pulmonar (GVP) es normal (<12mmHg)1,2,5–8; no así en la del grupo 4, la HPTEC, donde lo usual es que sea grave (PAP-m40mmHg)15–17, RVP elevada y el GVP>12mmHg. Diferencias fisiopatológicas que podrían impactar en el pronóstico18.

El grupo 2 de la clasificación de HP de Niza se refiere a la enfermedad del ventrículo izquierdo (VI). Es el grupo con HP visto con mayor frecuencia y consta de las siguientes subcategorías: disfunción diastólica, disfunción sistólica y enfermedad valvular, a la que se le ha añadido en este consenso la obstrucción del tracto de entrada y salida (congénita o adquirida) del corazón izquierdo y cardiomiopatías congénitas2.

La cirugía de cambio o reemplazo valvular (mitral y/o aórtica), la cardiopatía congénita y los dispositivos de asistencia ventricular son las entidades quirúrgicas cardiovasculares comúnmente asociadas a HP postoperatoria2,18; en población adulta los grupos 2 y 4 son afectados con mayor frecuencia; en niños y adolescentes es más frecuente la enfermedad cardiaca congénita, la cual no será analizada en esta revisión, pero puede ser consultada en 2 trabajos recientes19,20.

En general el tratamiento de la disfunción sistólica y/o diastólica del VI incluye la mejoría de la función ventricular con tratamiento médico específico; la obstrucción valvular o de la aurícula izquierda es resuelta por medio quirúrgico15–17; un grupo más que se beneficia del tratamiento quirúrgico (tromboendarterectomía) es el relacionado con el grupo 4, la HPTEC18,21–23.

Importancia de la hipertensión pulmonar y de la función del ventrículo derecho en la cirugía cardiaca

Las alteraciones valvulares o del VI aumentan las presiones en la aurícula izquierda con transmisión pasiva de la presión hacia el lecho vascular pulmonar con lo que la PAP-m se incrementa; en estas condiciones se sabe que la HP poscapilar es pasiva15–17. Esta es la HP del grupo 2 y se asocia a RVP casi normal y un GVP normal (<12mmHg)5–8. La HP pasiva puede acompañarse de un componente de vasoconstricción reactiva del lecho vascular pulmonar que aumentará la PAP-m más allá de lo esperado para el incremento de presión de la aurícula izquierda, en reposo, ejercicio o ambos24,25, conocida como HP poscapilar reactiva15–17. Ante el incremento paulatino de la PAP-m se desarrollará hipertrofia del VD con volumen sistólico preservado. El remodelado vascular pulmonar en la HP del grupo 2 es parecido al observado en la HAP (grupo 1), con anomalías en las fibras elásticas, fibrosis de la íntima e hipertrofia de la media, aunque las lesiones plexogénicas no han sido descritas en esta forma de HP17. Estos cambios están implicados en la respuesta disminuida a medicamentos vasodilatadores26. En el lecho venoso pulmonar se ha descrito la venopatía oclusiva que consiste en engrosamiento fibroso de la íntima, dilatación linfática, capilares alveolares congestivos y engrosamiento focal de los septos alveolares; esta venopatía podría exacerbar el remodelado arterial27. Estos cambios patológicos son variables dependiendo del tiempo de la enfermedad o factores biológicos, así como de comorbilidades como la hipoxemia por congestión pulmonar debida a la apnea del sueño u otras entidades pulmonares que podrían agravar la HP.

En cuanto a la génesis de la HPTEC, se desconoce, pero se menciona que el 3.8% de los pacientes que sufren un episodio agudo de tromboembolia pulmonar sufrirán HPTEC a 2 años del evento28. La HPTEC es el único subtipo de HP potencialmente curable por medio quirúrgico, la tromboendarterectomía pulmonar. El procedimiento ha demostrado una mayor supervivencia que el tratamiento médico o el trasplante bipulmonar o cardiopulmonar21–23,29. La selección del tratamiento dependerá de la localización de la obstrucción vascular (arterias proximales vs. distales)6,8,21–23. La obstrucción vascular proximal es susceptible a cirugía, la obstrucción distal no, ya que anatómicamente el o los trombos no son accesibles; en este escenario el tratamiento será médico, similar al ofrecido en la HAP-idiopática22.

En el procedimiento quirúrgico de la tromboendarterectomía se requiere remover el endotelio y al trombo crónico, lo que originará la liberación de mediadores con capacidad de vasoconstricción pulmonar y expone a la pared vascular a procesos de retrombosis en condición aguda.

En ambas circunstancias quirúrgicas (grupos 2 y 4) la anestesia y la cirugía tienen acción sobre la vasculatura pulmonar y pueden tener efectos deletéreos directos o indirectos por la liberación de citocinas y otros mediadores inflamatorios que deprimen la función cardiaca y dañan el endotelio pulmonar con lo que el equilibrio de sustancias vasodilatadoras pulmonares como el óxido nítrico (NO, por sus siglas en inglés) y la prostaciclina, y las sustancias vasoconstrictoras como la endotelina-1 y el tromboxano se deterioran, permitiendo que el tono vascular pulmonar y la RVP incrementen5–8,30,31. Si el daño endotelial es severo puede alterar la barrera endotelial y ocurrir daño pulmonar agudo y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (reperfusión).

En ambos grupos el periodo trans y postoperatorio puede caracterizarse por HP grave o crisis de HP grave, que le imponen un incremento de la poscarga al VD, con la posibilidad de disfunción o falla del VD y la muerte31. En consecuencia, la poscarga al VD definida por la PAP-m y la RVP debe de optimizarse, así como aquellos factores que podrían incrementarla, como la hipoxemia por vasoconstricción pulmonar hipóxica32. La anemia o la poliglobulia porque afectan el transporte de oxígeno y la resistencia al flujo sanguíneo respectivamente, aunque se desconocen los valores ideales de hemoglobina en estas condiciones podrían fluctuar entre 9g/dL y 18g/dL18,31. La ventilación mecánica deberá ser de protección pulmonar como en el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda con volumen corriente de 4-6ml/kg y presión en meseta (plateau)<30cmH2O18,33. Esta forma de ventilación mecánica que tiene menos efecto sobre la RVP se ha asociado con menor incidencia de cor pulmonale agudo18,34–37. El apoyo con medicamentos con efecto vasodilatador pulmonar específico y mínimo o nulo efecto sistémico como el del NO y el iloprost-inh podría ser utilizado en la actualidad para disminuir la PAP-m y la RVP y con esto la poscarga del VD.

En condiciones de poscarga normal, el VD puede tolerar grandes cantidades de volumen, pero no de presión. La PAP-m máxima que puede tolerar es de alrededor de 40mmHg36,37. Con el tiempo y la carga el ventrículo se hipertrofia, lo cual le permitirá manejar mayor presión. Sin embargo, los límites de presión máxima que puede tolerar en hipertrofia todavía no están definido. En esta condición de poscarga y presión intraventricular derecha elevada, el VD se torna frágil al acto trans y posquirúrgico cardiovascular, un evento de elevación aguda de la poscarga como el observado en las crisis de HP puede afectar la relación VD/VI de la resistencia vascular con lo que la precarga del VI se deteriora, disminuye la presión arterial sistémica (PAS) y la presión de perfusión al VD, hay mayor consumo de oxígeno por pérdida de la relación grosor/dimensión y ocurre isquemia del VD. A estos eventos se les han denominado crisis de HP, síndrome de corazón derecho, síndrome de bajo GC derecho, «crisis de hipoxemia» o falla cardiaca derecha. Mediante ecocardiografía se le ha caracterizado por dilatación del VD e hipocontractilidad, por hemodinamia, elevación de la presión auricular derecha e hipotensión sistémica que en el perioperatorio puede ser la causa de la falla para el retiro de la bomba de circulación extracorpórea (BCE)18,31.

Las alteraciones en el volumen circulante pueden ser deletéreas, el exceso de volumen ventricular favorecerá el principio de interdependencia ventricular y su disminución afectará la PAS y el GC. El tratamiento con líquidos deberá ser cuidadoso, preferentemente en bolos de 250 a 500ml con monitorización estrecha de la presión venosa central (PVC), presión capilar pulmonar, PAS y del GC18,31. En el sujeto con HP crónica se recomienda evitar estos bolos de líquidos si la PVC se encuentra entre 10-15mmHg dado el efecto deletéreo que podría tener la interdependencia ventricular en el GC38.

Si a pesar de estas medidas terapéuticas la PAS permanece baja, la presión de perfusión coronaria al VD puede comprometerse, y asociarse a colapso cardiovascular38. El uso de fármacos con efecto vasopresor (norepinefrina, epinefrina o dopamina a dosis5μg/min) podría estar indicado, con o sin un fármaco inotrópico (dobutamina, milrinona o levosimendan)18,30,31. Optimizar la precarga, la poscarga y evitar que la PAS disminuya, se convierten en los puntos clave del tratamiento trans y postoperatorio del paciente con HP.

A la HP se la ha definido como el factor de riesgo para mortalidad más importante en pacientes postoperados de cirugía cardiaca39,40. Sin embargo, el riesgo en estos pacientes no pareció depender del nivel de la PAP-m y sí se relacionó con el estado de la función del VD41. En la cirugía valvular mitral, la disfunción del VD se ha reconocido como predictor de falla circulatoria postoperatoria42; a la HP residual o persistente postoperatoria de la tromboendarterectomía pulmonar en la que la falla del VD conlleva mortalidad perioperatoria, ahora se la reconoce como el principal predictor de muerte21,22,43.

Por las razones expuestas en condiciones trans y postoperatorias de cirugía cardiovascular en pacientes con HP previa se requiere de un fármaco de administración fácil y segura que no comprometa la PAS. El fármaco que cumple estas 2 características es el iloprost-inh, que a diferencia del NO inhalado no requiere equipo especial, su uso es fácil y el costo más accesible44–46. El sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa-5) disminuye la PAP-m en estas condiciones, sin embargo su vía de administración oral y el efecto sobre la PAS han restringido su uso en condiciones críticas47.

Estos medicamentos se encuentran limitados para su administración en pacientes con HP que se presenta en forma aguda, como ocurre en el periodo trans y postoperatorio de cirugía cardiovascular de estos 2 grupos de pacientes (2 y 4). Una guía de práctica clínica reciente48 hizo referencia a la limitada información en este contexto de fármacos con actividad específica vasodilatadora pulmonar, dado que estos pacientes requieren preservar su función ventricular derecha con el mantenimiento de la PAS, y a la aún muy limitada cantidad de fármacos con efecto específico en el lecho vascular pulmonar.

Los fármacos vasodilatadores pulmonares que se utilizan para la HAP crónica no parecen tener una respuesta rápida y controlada como los previamente enunciados; además aún no hay trabajos formales de estos fármacos en esta población de pacientes.

Iloprost inhalado en el trans y postoperatorio de cirugía cardiovascular

El NO inhalado fue el primer agente que demostró efecto vasodilatador pulmonar selectivo con mejoría en la oxigenación de pacientes con daño pulmonar agudo y síndrome de dificultad respiratoria aguda49. Los costos del NO fueron elevados y se asoció a toxicidad50. La prostaciclina (PGI2, epoprostenol) fue el primer fármaco vasodilatador pulmonar específico para el tratamiento de la HAP51. Por su corto tiempo de acción (1-2min) requirió su administración en infusión continua por catéter central. No obstante demostró disminuir la presión pulmonar y la RVP, se relacionó con complicaciones debidas a la permanencia del catéter, como la sepsis, trombosis y rebote de la presión pulmonar con la suspensión del medicamento. El efecto de las complicaciones fueron minimizadas con la administración inhalada, con lo que la respuesta de vasodilatación de la circulación pulmonar después de cirugía cardiaca y trasplante cardiaco52 fue efectiva, de fácil administración y accesible.

Debido al efecto de las prostaciclinas que dilatan el músculo liso vascular y bronquial al incrementar el monofosfato de adenosina cíclico a nivel intracelular, de Wet et al.46 y Fattouch et al.53 demostraron la posibilidad de usar prostaciclinas nebulizadas con seguridad en la cirugía cardiaca. La aparición de prostaciclinas sintéticas más estables, como el iloprost, con mayor tiempo de acción, de fácil administración y el haber demostrado su utilidad en el tratamiento de la HAP5–8,54,55ha permitido que este se utilice en el perioperatorio de cirugía cardiaca como un equivalente al NO inhalado al tener propiedades clínicas semejantes.

En esta revisión incluimos 2 trabajos46,53 con epoprostenol inhalado (PGI2) que a diferencia del iloprost-neb, en nuestro país, está en función de costos y disponibilidad a favor del iloprost con la finalidad de poner en contexto la eficacia de las prostaciclinas inhaladas en el perioperatorio de cirugía cardiaca.

La evidencia clínica informada en aún pocos trabajos de pacientes llevados a cirugía cardiovascular con HP previa fue hacia el control de la HP postoperatoria con medicamentos vasodilatadores del lecho vascular pulmonar como el nitroprusiato de sodio (NPS), la nitroglicerina iv, la PGI2 (epoprostenol), el NO y el iloprost-neb46,53,56–62.

El iloprost-neb, independientemente del diseño del estudio y el tamaño de la muestra utilizada, ha demostrado disminución de diversas variables relacionadas con la hemodinámica pulmonar (PAP-m y RVP), con mejoría del GC y del índice cardiaco (IC) o volumen sistólico, sin efecto sobre la PAS o la resistencia vascular sistémica (RVS). No se ha comunicado deterioro del intercambio gaseoso. Dado que el iloprost inhibe la función plaquetaria, la posibilidad de sangrado mayor a la habitual es lo esperado; en las publicaciones sobre este tópico no se notificó esta complicación53,56–62. En la mayoría, los efectos secundarios fueron nulos, salvo el rubor facial y en un paciente de las series presentadas no hubo respuesta al fármaco, por lo que fue catalogado como no respondedor61,62.

En guías nacionales48 se ha situado el uso y utilidad del iloprost inhalado como vasodilatador pulmonar en el postoperatorio de cirugía cardiaca, con nivel de recomendación iia (La importancia de la evidencia y la opinión están a favor de la utilidad y la eficacia) y nivel de evidencia B (Datos derivados de un solo ensayo aleatorizado o ensayos no aleatorizados).

De Wet et al.46 analizaron, en una población de pacientes que fueron a cirugía cardiaca por causas diversas, de manera prospectiva a 126 pacientes con HP, disfunción del VD e hipoxemia refractaria, en quienes se utilizó PGI2 (epoprostenol). Observaron disminución de la PAP-m (32±9 vs. 28±9mmHg) a los 30min, la presión pulmonar se mantuvo baja a las 6h (25±8mmHg, p<0.001), sin cambios en la PAS y en la RVS. El IC aumentó hasta las 6h 2.6±0.8 vs. 2.9±0.8L/min–1.m–2, p<0.042 y la PVC disminuyó de 19±7 vs. 13±6mmHg, p<0.001. La relación PaO2/FiO2 (oxigenación) mejoró a los 30min (85±33 vs. 158±114, p<0.001). No hubo sangrado postoperatorio, hipotensión sistémica, o enrojecimiento facial en el postoperatorio inmediato.

Fattouch et al.53 compararon la prostaciclina (PGI2, epoprostenol) nebulizada (n=18) vs. NO (n=22) vs. NPS iv (n=18). Todos ellos fueron administrados en la terapia intensiva en el postoperatorio temprano de cirugía de cambio valvular mitral durante 30min. Los resultados hemodinámicos en los 3 grupos fueron similares. Disminución de la RVP (PGI2 680±84 vs. 297±49; NO 722±115 vs. 427±69; NPS 760±70 vs. 458±61, dyn.s.cm5), PAP-m (PGI2 42±6 vs. 36±4; NO 41±5 vs. 35±3; NPS 43±5 vs. 33±4, mmHg) y del GVP (PGI2 6±6 vs. 6±2; NO 16±4 vs. 7±2; NPS 15±5 vs. 9±3, mmHg) en proporciones parecidas. El GC y el volumen sistólico no se modificaron en los 3 grupos. A pesar del efecto parecido en los grupos, la diferencia estuvo en el grupo con NPS iv, ya que hubo disminución de la RVS, de tal manera que en 7/18 (38.9%) fue necesario interrumpir el fármaco. Además en 2 sujetos se comunicaron reoperaciones por sangrado mayor al habitual (grupos PGI2 y NO) y un fallecimiento en el grupo con NO por falla del VD, complicaciones referidas no relacionadas al fármaco.

Langer et al.56 estudiaron a 10 sujetos operados de cirugía valvular mitral a quienes se les administró 16μg de iloprost nebulizado durante 10-15min tras retirada de la BCE. Se observó reducción de la PAP-m del 17% y de la RVP del 26.2%, sin efecto en la presión o resistencia sistémica, con un modesto incremento del IC del 7.4% que no fue estadísticamente significativo. No se reportaron complicaciones.

Yurtseven et al.57 estudiaron a 100 sujetos postoperados de cirugía valvular mitral que fueron aleatorizados a 2 grupos: 1) 50 pacientes tratados con nitroglicerina iv 20μg/kg–1; y 2) 50 tratados con iloprost nebulizado 2.5μg/kg–1. Informaron reducción de la PAP-m y la RVP en ambos, aunque la disminución fue mayor en el grupo que recibió iloprost. Sin cambios en la PAS-m y RVS, adicionalmente en el grupo con iloprost hubo mejoría del GC, del volumen sistólico con reducción de la PVC.

Rex et al.58, en un grupo de 20 pacientes en el perioperatorio de cambio valvular mitral y posterior al retiro de la BCE, aleatorizaron a 10 sujetos a iloprost nebulizado (25μg) y a 10 a nitroglicerina iv (0.5μg/kg/min). Demostraron que con el uso de iloprost administrado después de retirar la BCE disminuyó la RVP indexada (422±62 vs. 208±108dyn.s/cm5/m2, p<0.05), la fracción de expulsión del VD (29±3% vs. 22±5%, p<0.05), hubo mejoría del índice de volumen sistólico (18±6 vs. 27±7ml/m2, p<0.05) y reducción del GVP (16±3 vs.10±4, p<0.05). En el grupo con nitroglicerina iv, solo hubo una modesta disminución de la RVP indexada, con reducción de la RVS indexada. En este grupo 3 (33.3%) pacientes al retiro de la BCE cursaron con falla del VD, por lo que requirieron asistencia farmacológica con NO y milrinona.

Theodorakhi et al.59 obtuvieron resultados similares al estudio previo, al postular que el iloprost podría facilitar la suspensión de la BCE al disminuir la poscarga impuesta por la hemodinámica pulmonar y preservar la función del VD. Estudiaron a 12 pacientes en el perioperatorio de cirugía cardiaca diversa. Les administraron iloprost-inh a razón de 10μg/mL–1 durante 20min con lo que se obtuvieron concentraciones acumuladas entre 9 y 21μg. La respuesta fue disminución de la PAP-m (40.45±11.24 vs. 23±4.73mmHg), de la RVP (303.82±110.65 vs. 152.17±74.30dyn.s/cm–5) y del GVP (17±6.41 vs. 9.33±3.83mmHg). No se informaron complicaciones.

Winterhalter et al.60 demostraron que el iloprost-neb podría ser al menos tan efectivo como el NO para disminuir las presiones pulmonares y la suspensión de la BCE en cirugía cardiaca. Ambos redujeron las presiones y resistencias en el circuito vascular pulmonar e incrementaron el GC. Sin embargo, la disminución de la PAP-m fue mayor con iloprost (31±5 vs. 25±7mmHg, p<0.0006) que con NO (29±4 vs. 25±8mmHg, p<0.0001), así como el cambio en el GC con iloprost (3.9±1.5 vs. 6.5±1.8L/min, p<0.0001) y con NO (3.2±1.2 vs. 4.9±1.7L/min, p<0.0001). No se comunicaron complicaciones y el apoyo farmacológico fue similar en ambos grupos para el retiro de la BCE.

Kramm et al.61 a 10 pacientes con hipertensión arterial tromboembólica crónica llevados a cirugía de tromboendarterectomía pulmonar les administraron iloprost-neb a razón de 33μg previo a la cirugía, al ingreso a la unidad de cuidados intensivos y 12h posteriores al postoperatorio. En condiciones prequirúrgicas los cambios observados solo fueron la disminución de la PAS-m (73±11 vs. 69±13mmHg, p<0.05) y el aumento de la presión de la aurícula derecha (13±4 vs. 16±6mmHg, p<0.05). Al ingreso a la terapia intensiva hubo mejoría del IC (2.2±0.7 vs. 3.2±0.6L/min/m2, p<0.01), disminución de la PAP-m (36±10 vs. 30±12mmHg, p<0.01) y de la RVP (358±364 vs. 321±152dyn.s/cm–5, p<0.01) y la presión auricular derecha (12±3 vs. 8±3mmHg, p<0.05). A las 12h del postoperatorio, este perfil hemodinámico se mantuvo, solo la presión auricular derecha se igualó en ambos grupos. Un paciente falleció por falla del VD y falla multiorgánica (aunque las presiones pulmonares respondieron a iloprost) y en uno no hubo cambios hemodinámicos. Sin alteraciones en la oxigenación o en la PAS final. En un segundo estudio62 del mismo autor se utilizó un grupo (n=11) con iloprost-neb 25μg y un grupo placebo (n=11) y se obtuvieron resultados en la hemodinámica pulmonar y la sistémica similares al previo. La oxigenación no se afectó pero sí hubo mejoría en la saturación venosa mezclada (diferencia del valor basal al de tratamiento de +3.4±0.7%, p<0.005). No se registraron muertes en el grupo de iloprost pero sí en el grupo placebo 1/11 por falla del VD y multiorgánica.

En las tablas 1–3 se muestra el resumen de los trabajos publicados del iloprost-neb donde se enfatiza el diseño, diagnóstico, efectos pulmonares, sistémicos y secundarios.

Tabla 1.

Características de los estudios con iloprost inhalado en el perioperatorio de cirugía cardiaca

Estudio  Diseño  Uso  Cirugía  Grupos de tratamiento 
De Wet et al., 200446  Prospectivo antes-después, n=126  POP  RVM, CV, DAVI, trasplante cardiaco, CIA  PGI2: 20,000ng/mL 
Fattouch et al., 200553  Ensayo clínico aleatorizado ciego, n=58  POP  CVM  Grupo A: PGI2, epoprostenol (10μg/mL) vs. grupo B: NO (20ppm) vs. grupo C: nitroprusiato de sodio iv, 2.5 a 25ng/kg/min 
Langer et al., 200356  Serie de casos, n=10  CVM  Ilo nebulizado: 16μg 
Yurtseven et al., 200657  Prospectivo, antes-después, n= 100  POP  CVM  Ilo nebulizado 2.5μg/kg–1 vs. Nitroglicerina iv 20μg/kg–1 
Rex et al., 200858  Ensayo clínico aleatorizado controlado. n=20  CVM  Ilo nebulizado 25μg DU vs. Nitroglicerina iv, 0.5μg/kg/min 
Theodorakhi et al., 200259  Serie de casos, n=12  CVM, CVA, CVM-A y RVM  Ilo nebulizado durante 20min, DT: 9-21μg 
Winterhalter et al., 200860  Prospectivo aleatorizado, n=46  CVM, CVA, CVM-A, CVT y RVM  Ilo nebulizado: 20μg vs. NO 20ppm 
Kramm et al., 200361  Prospectivo observacional abierto, n=10  Pre-OP, POP  Tromboendarterectomía pulmonar en TEP crónica  Ilo nebulizado dosis 33μg en 3 tiempos (prequirúrgico, POP inmediato y POP 12h) 
Kramm et al., 200562  Ensayo clínico aleatorizado doble ciego, n=22  POP  Tromboendarterectomía pulmonar en TEP crónica  Ilo nebulizado dosis 25μg vs. solución salina 

CIA: comunicación interauricular; CV: cirugía valvular; CVA: cirugía valvular aórtica; CVM: cirugía valvular mitral; CVM-A: cirugía valvular mitroaórtica; CVT: cirugía valvular tricuspídea; DAVI: dispositivo de asistencia ventricular izquierda; DT: dosis total; DU: dosis única; Ilo: iloprost; iv: vía intravenosa; NO: óxido nítrico; Pre-OP: preoperatorio; POP: postoperatorio; PGI2: prostaglandina I2 (epoprostenol); RVM: revascularización miocárdica; P: perioperatorio; TEP: tromboembolia pulmonar.

Tabla 2.

Efectos sistémicos y pulmonares del iloprost en el perioperatorio de cirugía cardiaca

Estudio  Criterio HP, mmHg  Disminuye PAP-m o equivalente  Mejora GC o equivalente  Deterioro PAS-m o equivalente 
De Wet et al., 200446  30  Sí  Sí  No 
Fattouch et al., 200553  >25  Sí  SC  No 
Langer et al., 200356  >25  Sí  SC  No 
Yurtseven N, 200657  >25  Sí  Sí  No 
Rex et al., 200858  >25  Sí  Sí  No 
Theodorakhi et al., 200259  >25  Sí  SC  No 
Winterhalter et al., 200860  >26  Sí  Sí  No 
Kramm et al., 200361  48±11  Sí  Sí  No 
Kramm et al., 200562  45±13  Sí  Sí  No 

GC: gasto cardiaco; HP: hipertensión pulmonar; PAP-m: presión arterial pulmonar media; PAS-m: presión arterial sistémica media; SC: sin cambios.

Definición de disminución o deterioro: reducción de la PAP-m o de la PAS-m con respecto a su valor basal; Mejoría: incremento del gasto cardiaco con respecto a su valor basal.

Los valores de cambio numérico o porcentual se encuentran en el cuerpo del texto.

Tabla 3.

Efectos secundarios observados con el uso de iloprost inhalado en el perioperatorio de cirugía cardiaca

Estudio  Efectos secundarios 
De Wet et al., 200446  No en el POP temprano 
Fattouch et al., 200553  Muertes 1/58 por FVD, 1/58 requirió DAVI, 2/58 sangrado masivo con reexploración, efectos no relacionados con el medicamento. En el grupo de nitroprusiato iv se interrumpió el medicamento por disminución de la PAS-m en 7/18 
Langer et al., 200356  Ninguno 
Yurtseven et al., 200657  Ninguno 
Rex et al., 200858  Ninguno 
Theodorakhi et al., 200259  Ninguno 
Winterhalter et al., 200860  Ninguno 
Kramm et al., 200361  Rubor facial 6/10 pacientes, 1/10 no respondedor, 1/10 falleció por FVD 
Kramm T, 200562  Rubor facial 4/11 pacientes, 1/11 falleció por FVD en el grupo placebo 

DAVI: dispositivo de asistencia ventricular izquierda; FVD: falla del ventrículo derecho; PAS-m: presión arterial sistémica media; POP: postoperatorio.

Conclusiones

El iloprost-neb o inhalado es una opción terapéutica útil en el perioperatorio de cirugía cardiaca. Hasta el momento en los pocos trabajos realizados ha demostrado disminuir la presión pulmonar de manera confiable con mínimo efecto en la PAS y otras complicaciones como la falla del VD que impide el retiro de la BCE.

A pesar del efecto plaquetario del medicamento no se ha informado de eventos agudos de sangrado postoperatorio relacionado con el medicamento.

Los beneficios obtenidos en los pacientes con HAP podrían obtenerse también en esta población de pacientes que va a ser sometido a cirugía cardiovascular.

Se requieren mayores estudios con la finalidad de contestar otras preguntas relacionadas con la mejoría de la hemodinámica pulmonar y del intercambio gaseoso y con si su uso podría repercutir en la supervivencia en estos pacientes que reciben el iloprost-neb o inhalado en el perioperatorio de cirugía cardiovascular.

Financiación

No se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este estudio.

Conflicto de intereses

El Dr. Santos Martínez ha sido invitado por Bayer de México como profesor para iloprost inhalado (Ventavis®) y rivaroxaban (Xarelto®).

El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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