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Vol. 61. Núm. 4.
Páginas 306-311 (Julio - Agosto 2010)
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Vol. 61. Núm. 4.
Páginas 306-311 (Julio - Agosto 2010)
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DOI: 10.1016/j.otorri.2009.12.005
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Neurofibromatosis tipo 2
Neurofibromatosis type 2
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Marta Pérez-Grau, N.. Núria Miró, J.. José Prades, Juan Vergés, Susana Lareo, Francesc Roca-Ribas??
Autor para correspondencia
12226frs@comb.cat

Autor para correspondencia.
Unidad de Neurofibromatosis tipo 2, Servicio de ORL, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España
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Resumen

La neurofibromatosis tipo 2 es una enfermedad invalidante que se hereda de forma autosómica dominante. A menudo se ha confundido con la neurofibromatosis tipo 1, aunque son patologías distintas.

Todos los sujetos que hereden una mutación en el gen de la neurofibromatosis tipo 2 (NF2), desarrollarán dicha enfermedad, caracterizada por el crecimiento de schwanomas, habitualmente vestibulares y de forma bilateral, así como meningiomas u otros tumores benignos del sistema nervioso central, antes de los 30 años de edad.

Actualmente, podemos identificar la mutación del NF2 en la mayoría de las familias afectas. Hasta un 20% de los pacientes afectos de NF2 sin historia familiar, aparentemente casos esporádicos, son en realidad individuos con mosaicismo para esa mutación.

La morbilidad de esos tumores es en gran medida debida a su tratamiento, que es principalmente quirúrgico. Cuando son pequeños, los schwanomas vestibulares se pueden resecar completamente con preservación tanto de la función auditiva como facial. En caso de tumores grandes se puede colocar un implante coclear o bien de tronco cerebral durante el mismo acto quirúrgico.

Los principales factores pronósticos son: la edad media al diagnóstico, la presencia de meningiomas intracraneales y si el paciente fue tratado o no en un centro especializado.

Palabras clave:
Neurofibromatosis tipo 2
Schwanoma vestibular
Meningioma
Implante de tronco
Abstract

Type 2 neurofibromatosis (NF2) is an invalidating, inherited, dominant, autosomal disease. It is commonly confused with type 1 neurofibromatosis, although the two disorders are different.

All subjects who inherit a mutated NF2 gene will develop the disease, which is characterised by the growth of schwannomas, generally affecting the vestibular nerve bilaterally, as well as meningiomas and other benign central nervous system tumours, before their third decade of life.

It is currently possible to identify the NF2 mutation in most affected families. Up to about 20% of NF2 patients with no family history, apparently sporadic cases, are actually individuals with mosaicism for this mutation.

Much of the morbidity from these tumours results from their treatment, which is primarily surgical. Small vestibular schwannomas can often be completely resected with preservation of both hearing and facial function. In case of large tumours it is possible to place a cochlear or brain stem implant during the schwannoma surgery.

Age at diagnosis, the presence of intracranial meningiomas, and whether the patient was treated at a specialty centre or not, have been cited as the strongest prognostic factors.

Keywords:
NF2
Vestibular schwannoma
Meningioma
Brain stem implant
Texto completo
Introducción

Las neurofibromatosis (NF) forman un grupo de 3 trastornos relacionados, pero genéticamente distintos del sistema nervioso, que se heredan de forma autosómica dominante, y que causan tumores de las células de la neuroglia.

Su prevalencia es igual para ambos sexos y no tienen predilección por ninguna raza o grupo étnico.

En la clasificación de las NF, diferenciamos:

  • Neurofibromatosis tipo1 o enfermedad de Von Recklinghausen (NF1)

  • Neurofibromatosis tipo 2 (NF2)

  • Schwanomatosis

Historia

En 1822 fue descrito por primera vez un caso de NF2 por un cirujano escocés llamado Wishart y, a finales del siglo XIX, la NF1 fue definida por Von Reckinghausen.

Durante años ambas fueron consideradas como parte de una misma enfermedad, hasta que en 1987 definitivamente se reconoció que se trataba de dos entidades distintas, con la localización de los respectivos genes causantes en los cromosomas 22 y 171,2.

Incidencia y prevalencia

Inicialmente, la incidencia de NF2 se calculó en 1:30.00040.000, con una prevalencia de la enfermedad aproximada de 1:200.000, pero estudios recientes sugieren que la incidencia de nacidos con NF2 podría ser de hasta 1:25.000, y su prevalencia mayor de 1:80.0003.

La incidencia es significativamente mayor que la prevalencia de casos diagnosticados porque muchos casos no cumplen los criterios diagnósticos de la enfermedad hasta pasada la tercera década y otros mueren antes de ello.

Fisiopatología

Las manifestaciones de la NF2 son el resultado de mutaciones puntuales o de delecciones o grandes reordenamientos del gen NF2 localizado en el brazo largo del cromosoma 22. Esto produce como resultado la disminución de la producción de la proteína merlina o schwanomina, que sirve como un supresor tumoral. Una disminución de la función o de la producción de esta proteína se traduce en una predisposición a desarrollar una variedad de tumores del sistema nervioso central y periférico4.

El gen NF2 es el único gen que se asocia con la NF2. Hasta el 50% de los pacientes no presentan historia familiar de NF2 por lo que se considera que presentan una mutación de novo.

La NF2 se hereda como un carácter autosómico dominante. El gen NF2, al igual que otros genes supresores tumorales, requiere de la inactivación de los dos alelos para la pérdida de la función (modelo del doble impacto de Knudson). Los individuos que presentan una mutación en la línea germinal solo requieren una mutación somática para perder la función completa del gen.

Características de la enfermedad

La edad de inicio de hallazgos en pacientes con NF2 suele ser de entre 1824 años, aunque el rango va desde el nacimiento hasta los 70 años. Casi todos los pacientes han desarrollado un schwanoma vestibular bilateral a los 30 años. A parte del schwanoma vestibular, los pacientes con NF2 desarrollan schwanomas de otros nervios (periféricos y craneales), así como meningiomas y más raramente ependimomas y astrocitomas. El hallazgo ocular más frecuente es una catarata subcapsular posterior, y puede ser el primer signo de NF2. Durante la infancia se puede detectar una mononeuropatía, a menudo en forma de parálisis facial o de estrabismo (por parálisis del IIIpc).

La expresividad variable de la NF2 entre individuos explica la diferencia de tamaño, localización y número de los tumores. Aunque estos tumores no son malignos, su multiplicidad y localización anatómica comportan una gran morbilidad y una muerte temprana. La esperanza de vida es de unos 36 años, con una supervivencia media desde el momento del diagnóstico de 15 años, aunque la supervivencia está mejorando con un diagnóstico temprano de la enfermedad y un mejor tratamiento de la misma en centros especializados5,6.

Debido a que la NF2 se considera una enfermedad que se inicia en el adulto joven, puede ser infradiagnosticada en niños, en los que los tumores cutáneos y las alteraciones oculares pueden ser las primeras manifestaciones clínicas7.

Manifestaciones clínicas

Schwanoma vestibular: los síntomas iniciales incluyen tinitus, hipoacusia y alteración del equilibrio normalmente de inicio insidioso, aunque ocasionalmente la hipoacusia puede ser de aparición brusca, presumiblemente debida a un compromiso vascular del tumor. Raramente provoca parálisis facial, aunque sea de gran tamaño.

Si no se trata, causará compresión del cerebelo e hidrocefalia.

Los schwanomas también pueden desarrollarse en otros nervios, craneales y periféricos, siendo más frecuentes en los nervios sensitivos que en los motores.

Tumores medulares: hasta dos tercios de los pacientes con NF2 desarrolla tumores en la médula espinal y estos son a menudo los más difíciles de manejar. Los más comunes son schwanomas, que usualmente se originan en el canal intravertebral, en las raíces dorsales8.

Hasta el 30% de los pacientes pueden desarrollar tumores intramedulares tipo astrocitomas o ependimomas.

La mayoría de los pacientes con afectación medular tienen múltiples tumores, aunque muchos de ellos permanecen asintomáticos.

Meningiomas: aproximadamente la mitad de los pacientes con NF2 desarrolla meningiomas, la mayoría de ellos intracraneales y principalmente supratentoriales.

Meningiomas en la órbita provocarán pérdida de visión por compresión del nervio óptico y los que se originen en la base del cráneo pueden causar neuropatía, compresión cerebral e hidrocefalia.

Un meningioma puede ser la forma de presentación de una NF2, especialmente en la infancia9.

Afectación ocular: una tercera parte de los casos de NF2 padece disminución de la agudeza visual uni o bilateral. Una opacidad subcapsular posterior es el hallazgo ocular más común, aunque raramente evoluciona hasta una catarata significativa. Dichas opacidades corneales suelen aparecer antes del inicio de los síntomas del neurinoma vestibular y pueden observarse en niños.

Más del 33% de los individuos pueden tener hamartomas retinianos y membranas epiretineanas.

Tanto los tumores intraorbitarios como los intracraneales producirán disminución de la agudeza visual y diplopia.

Monoopolineuropatía: especialmente durante la infancia, se asocia con la NF2 una mononeuropatía, que frecuentemente puede presentarse en forma de parálisis facial que solo se recupera parcialmente, o bien como estrabismo (por parálisis del MOC) o como pie o mano caídos10.

En el adulto, puede aparecer una polineuropatía progresiva que no está relacionada directamente con las masas tumorales11.

Afectación cutánea: la exploración de la piel es una ayuda en el diagnóstico de la NF2, aunque los hallazgos cutáneos son más sutiles que los de la NF1. Hasta el 70% de pacientes pueden tener tumores cutáneos. El tipo más frecuente son lesiones tipo placa intradérmica más pigmentada que la piel circundante y a menudo con exceso de vello, pero también pueden tener schwanomas subcutáneos.

Diagnóstico

En 1988, el NIH publicó en consenso los criterios diagnósticos de la de NF212, que son clínicos y de los cuales solo un criterio se necesita para hacer el diagnóstico:

  • 1.

    Schwanomas bilaterales del VIII par craneal diagnosticados en la RM o el TC (biopsia no necesaria)

  • 2.

    Familiar de primer grado con NF2 y:

    • a)

      schwanoma unilateral del VIIIpc, de inicio temprano (edad <30 años)

    • b)

      dos de los siguientes:

      • Meningioma

      • Glioma

      • Schwanoma

      • Menores con opacidad lenticular subcapsular posterior (catarata cortical juvenil)

  • 3.

    Schwanoma de VIIIpc unilateral diagnosticado por TAC o RNM de inicio precoz (detectado en paciente menor de 30 años) y 2 de los siguientes:

    • a)

      Meningioma

    • b)

      Glioma

    • c)

      Schwanoma

    • d)

      Catarata cortical juvenil

  • 4.

    Meningiomas múltiples (>2) y:

    • a)

      schwanoma del VIIIpc unilateral

    • b)

      2 de los siguientes:

      • Glioma

      • Schwanoma

      • Catarata cortical juvenil

Aunque los schwanomas de los pares craneales son relativamente raros (a excepción del schwanoma de VIIIpc), también se producen espontáneamente. Por lo tanto, la presentación de cualquier paciente con múltiples schwanomas de pares craneales, un inusual schwanoma intracraneal, o un shwanoma de un solo par craneal, III (MOC), IV (patético), o VI (MOE) debería incitar al cribado de la NF2.

Además, considerar el diagnóstico diferencial en los pacientes con múltiples tumores extraaxiales del cerebro o de médula espinal, independientemente de que sean meningiomas o schwanomas.

Pruebas diagnósticas de genética molecular para la NF2

En la actualidad el diagnóstico molecular de la NF2 se realiza mediante el análisis de mutaciones puntuales mediante la secuenciación completa de las regiones codificantes e intrónicas del gen NF2 molecular, y la detección de delecciones o grandes reordenamientos mediante la técnica de MLPA.

Análisis cromosómico: se han descrito alteraciones cromosómicas asociadas a la NF2, por lo que está recomendado el análisis cromosómico, aunque es importante destacar que no suelen ser alteraciones cromosómicas grandes y raramente este estudio permite determinar la alteración responsable de la NF2.

Análisis hibridación fluorescente in situ (FISH): puede detectar pequeñas delecciones que afecten múltiples exones del gen NF2 o el gen entero.

En los pacientes sin historia familiar (casos de novo), la tasa de detección de mutaciones en el gen NF2 es baja, aproximadamente del 50%. Una de las razones que podría explicar esta baja tasa de detección de mutaciones en la línea germinal puede ser debida a la presencia de un mosaicismo. Estudios recientes demuestran que hasta el 2533% de los individuos con NF2 debida a una mutación de novo tienen un mosaicismo13.

Identificar estos pacientes con mosaicismo para el gen NF2 puede ser complejo, dado que:

  • Generalmente presentan una expresión fenotípica incompleta, por lo que es frecuente que no presenten shwanomas vestibulares bilaterales.

  • El estudio del gen NF2 en línea germinal a partir del ADN extraído de linfocitos de sangre periférica no suele detectar la mutación responsable de la sintomatología; será necesario el análisis genético del tejido tumoral para diagnosticar la presencia de mosaicismo.

Diagnóstico diferencial

NF1: aunque las dos enfermedades son clínicamente distintas y causadas por mutaciones en distintos cromosomas, continúa existiendo confusión entre la NF1 y la NF2:

  • Los pacientes con NF2 no tienen los problemas cognitivos que se han observado en las NF1, no tienen nódulos de Lisch, ni manchas cutáneas café con leche.

  • En las NF2, los schwanomas raramente malignizan a neurofibrosarcoma.

Schwanomatosis: definida como múltiples neurilemomas y schwanomas, pero sin schwanoma vestibular. Los individuos afectados desarrollan tumores intracraneales, de raíces nerviosas o de nervios periféricos. Un tercio de los pacientes con schwanomatosis tienen enfermedad segmentaria.

Schwanoma vestibular unilateral: es un tumor común en la población general, aproximadamente el 510% de todos los tumores intracraneales y la gran mayoría de los tumores de ángulo pontocerebeloso.

El 5% de los schwanomas vestibulares son bilaterales y asociados a NF2, el 95% son unilaterales en individuos sin predisposición genética a desarrollar la enfermedad.

El riesgo de que un tumor unilateral sea la primera manifestación de una NF2 está en relación con la edad del paciente. Los sujetos menores de 30 años con un neurinoma vestibular sintomático tienen un elevado riesgo de desarrollar un neurinoma contralateral y se debería descartar la NF2. Además, el 6% de los individuos que aparentemente tienen un schwanoma vestibular aislado tienen un mosaicismo para la mutación genética de NF214.

Meningioma: en raras ocasiones se han descrito pacientes con múltiples meningiomas con herencia autosómica dominante, pero sin schwanoma vestibular asociado.

Típicamente se pueden observar meningiomas múltiples en pacientes de edad avanzada. Ante el hallazgo de un solo meningioma en un individuo menor de 25 años, debería descartarse una posible NF2.

Enfermedad de Cowden: se asocia a múltiples meningiomas, neurofibromas y hamartomas, incluyendo enfermedad de Lhermite-Duclos (gangliocitoma cerebelar), pero no se asocia a schwanomas del VIIIpc.

Meningiomatosis y meningioangiomatosis múltiple.

Síndrome de Gorlin: asociado con meningiomas, astrocitomas y meduloblastomas, pero no con schwanomas.

Evaluación del paciente diagnosticado de NF2

Para establecer la extensión de la enfermedad en un individuo diagnosticado de NF2, se recomiendan las siguientes evaluaciones:

  • RM craneal y espinal.

  • Evaluación auditiva, incluidos PEATC.

  • Evaluación oftalmológica.

  • Examen cutáneo.

La evaluación y el tratamiento de los pacientes con NF2, deberían realizarse en un centro especializado en NF2, con experiencia en el manejo de las distintas complicaciones de dicha enfermedad15.

Consejo genético

Todos los pacientes afectos de NF2 deben ser remitidos a unidades de consejo genético para recibir una atención adecuada. Allí se atiende a las necesidades que presentan los pacientes con NF2 y sus familiares sobre las posibilidades de desarrollar o transmitir la enfermedad, sobre su pronóstico y las alternativas para el manejo, tratamiento y seguimiento, así como de los beneficios, riesgos y limitaciones del estudio genético.

Aproximadamente el 50% de los individuos con NF2 tienen uno de los padres afectos, y el 50% tienen NF2 como resultado de una mutación de novo.

Entre el 2533% de los individuos que son casos de novo (sin historia familiar de NF2) tienen un mosaicismo para la mutación NF216,17.

Se recomienda la evaluación de los padres de un sujeto con una mutación aparentemente de novo, con una historia clínica exhaustiva y si existe alguna sospecha de NF2, realizar una RM. Un progenitor puede excluirse si su descendiente tiene mosaico, pero la ausencia de la mutación detectada en el niño no descarta la posibilidad de mosaicismo en el progenitor. Como la edad de aparición de los síntomas se mantiene constante en cada familia, normalmente no es necesario hacer controles en los padres asintomáticos.

Cada uno de los descendientes de una persona con NF2 tiene el 50% de posibilidad de heredar la mutación y, por tanto, de presentar la enfermedad.

Las personas con mosaicismo somático y tumores vestibulares bilaterales, tienen menos del 50% de probabilidades de tener un hijo afecto18. Si la mutación se detecta en el ADN de los tumores pero no en el ADN de los leucocitos, el riesgo de los descendientes es menor del 5%.

Planificación familiar: se debería ofrecer consejo genético a todos los adultos jóvenes afectados o de riesgo. La identificación de la mutación en el gen NF2 responsable de la enfermedad permite plantear diferentes opciones de planificación familiar.

Diagnóstico prenatal: el diagnóstico prenatal en los casos con un riesgo del 50% para la NF2 se puede realizar mediante el análisis del ADN de células fetales obtenidas mediante una biopsia de las vellosidades coriónicas.

Diagnóstico preimplantacional: consiste en la determinación de la mutación en el embrión en la fase de mórula antes de su implantación en el útero materno. Requiere la aprobación por parte de la Comisión Nacional de Reproducción Asistida.

Tratamiento y morbimortalidad

Schwanoma vestibular: la pérdida de audición como consecuencia de schwanomas del VIIIpc constituye la morbilidad más frecuente asociada con NF2.

El tratamiento de dichos schwanomas es eminentemente quirúrgico.

Cuando los tumores vestibulares son pequeños (<1,5mm), pueden ser resecados completamente con la preservación de la audición y la función facial; si los tumores son grandes, es a menudo un debulking todo lo que es posible realizar sin dañar el nervio facial o el coclear. Sin embargo, hoy en día se tiende a realizar una cirugía exerética, puesto que se pueden colocar implantes cocleares o, en caso de tener que sacrificar el nervio coclear, implantes de tronco cerebral, durante el mismo acto quirúrgico.

La radioterapia externa convencional está contraindicada por transformación maligna de los tumores19.

Una alternativa a la cirugía es la radiocirugía estereotáctica en pacientes seleccionados (con tumores muy agresivos o para aquellos pacientes que se niegan a una intervención quirúrgica) y con resultados peores que en los pacientes con schwanoma vestibular unilateral20.

El tratamiento de la pérdida auditiva debería incluir la derivación del paciente a un audiólogo y aprendizaje de labio-lectura, aparte de ayudas auditivas como implantes cocleares o implantes de tronco cerebral.

Otros tumores, como los meningiomas y ependimomas, causan síntomas por efecto de masa sobre las estructuras adyacentes y en ocasiones se extirpan, aunque por lo general, se realizan RM seriadas para el seguimiento de estos tumores, ya que la cirugía podría producir secuelas años antes de que ocurran con la evolución natural de los mismos.

A pesar de los distintos tipos de tumores que se encuentra en la NF2, la transformación maligna de estos es poco frecuente y puede ser iatrogénica en muchos pacientes.

La edad de mortalidad es variable en pacientes con NF2 y muchos pacientes tienen un ciclo de vida relativamente normal.

Los factores pronósticos del riesgo de mortalidad son: la edad al diagnóstico, la presencia de meningiomas intracraneales, y si el paciente fue tratado o no en un centro especializado21,22.

Seguimiento

En los pacientes con una mutación genética confirmada para NF2 o aquellos con un estatus genético que no se ha podido aclarar mediante análisis molecular, se deben realizar:

  • 1.

    RM a los 1012 años de edad, que deberá seguir realizándose anualmente al menos hasta la cuarta década de vida.

  • 2.

    Evaluación auditiva con PEATC incluidos, que serán útiles para detectar una afectación de la función del nervio auditivo antes de observarse cambios en la RM.

  • 3.

    Examen oftalmológico rutinario anual.

Conclusiones

La NF2 es una enfermedad invalidante, desconocida en gran medida por el colectivo médico.

En caso de sospecha de NF2, se debe realizar al paciente una RM craneal y espinal, una evaluación auditiva (incluidos PEATC), una evaluación oftalmológica y un examen cutáneo.

Estos pacientes deben ser remitidos a unidades de consejo genético para realizarles análisis genéticos, recibir información sobre esta enfermedad y sus alternativas terapéuticas y detectar precozmente posibles descendientes afectos.

Es importante derivar estos pacientes a centros especializados donde podrán ser tratados por unidades multidisciplinares con especialistas habituados a dicha enfermedad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Al Dr. I. Blanco Guillermo, Director del Programa de Consejo Genético en Cáncer del Institut Català d’Oncologia.

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