La valoración de la hormona tirotropa (TSH) es la determinación más útil para el diagnóstico y seguimiento del hipotiroidismo primario1. Sin embargo, en ocasiones puede dar lugar a resultados contradictorios y confusos.
Presentamos el caso de una mujer de 45 años valorada por elevación de TSH. En un análisis realizado por un cuadro de astenia y cansancio leve de meses de evolución se obtuvo una TSH (inmunoensayo de quimioluminiscencia [IMA] – AccessDXI 800 BECKMAN COULTER® [Fast hTSH]) de 142uUI/mL (0,34 – 5,6) y tiroxina libre (T4L) de 7,76pg/mL (5,8 – 16,4). Con la sospecha de hipotiroidismo primario subclínico se inició un tratamiento sustitutivo con levotiroxina (L-T4) a dosis de 50ug/d. La revaluación analítica a las 6 semanas mostró una TSH de 129uUI/mL y T4L de 9,89pg/mL, sin que se evidenciaran cambios en los síntomas subjetivos que refería la paciente. Se aumentó la dosis de L-T4 a 100ug/d y a las 3 semanas sus concentraciones de TSH y T4L fueron de 115uUI/mL y de 14,09pg/mL, respectivamente.
En la exploración física no destacaba ningún hallazgo significativo; tenía un peso de 62kg, talla de 163cm y la palpación del tiroides era normal. La ecografía del cuello mostraba 2 nódulos no sospechosos menores de 1 cm y la determinación de autoanticuerpos antitiroideos era negativa. El resto de la analítica general era normal, excepto las concentraciones de colesterol: colesterol total de 268mg/dL, HDL-c de 38mg/dL y LDL-c de 201mg/dL.
Ante la sospecha inicial de infradosificación de L-T4 se aumentó la dosis hasta 125ug/d. Seis semanas después, la TSH y la T4L se encontraban por encima del límite normal de referencia: 72uUI/mL y 17,0pg/mL, respectivamente. Al indagar acerca del adecuado cumplimiento terapéutico, tanto la paciente como su familia aseguraban una correcta toma y adherencia.
Dado que la T4L se había elevado paulatinamente, mientras que la TSH seguía muy por encima de los límites normales, se amplió el diagnóstico diferencial. Se solicitó una función hipotálamo-hipofisaria completa, procediendo a la determinación de TSH por radioinmunoensayo (RIA), una metodología diferente de la empleada hasta el momento. Los resultados fueron: TSH de 0,08uUI/mL (0,4 – 5), T4L de 18pg/mL (6 – 17), T3 total de 106ng/dL (90-175), prolactina de 368uU/mL (100 – 410), LH de 20mU/L, FSH de 38mU/L, estradiol de 34pg/mL, ACTH de 27pg/mL (9 – 54) y cortisol basal de 87ng/mL (65 – 210). La discrepancia en la determinación de la TSH se confirmó al procesar una muestra tomada el mismo día por ambas metodologías, IMA y RIA (tabla 1A).
Dichos resultados aparentemente paradójicos motivaron la realización de los ensayos recomendados por la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) Laboratory Medicine Practice Guidelines para estudiar la posible interferencia en las determinaciones inmunoquímicas2. En primer lugar, las diluciones seriadas mostraron una falta de paralelismo frente a una muestra de control (fig. 1A). Posteriormente, el análisis de la misma muestra con un método de otro fabricante (Cemtauro BAYER®) obtuvo un resultado para la TSH de 3,2uUI/mL (0,3-5), poniendo de manifiesto una variabilidad de más del 50% respecto al realizado previamente. Por último, se aplicó la precipitación con polietilenglicol (PEG). Esta es una técnica no específica que permite separar proteínas reduciendo su solubilidad hasta que precipitan. Al aplicar PEG al suero, la precipitación es bastante específica para las inmunoglobulinas y los complejos de inmunoglobulinas, por lo que se pueden identificar todas las formas de interferencias por anticuerpos. El porcentaje de recuperación tras la precipitación con PEG fue tan solo de 7%, sugiriendo la existencia de un interferente (fig. 1B).
(A) Prueba de linealidad mediante diluciones seriadas. Se compara el comportamiento del analito en la muestra de estudio con el del analito en otra muestra. La falta de paralelismo entre las 2 muestras puede deberse a la presencia de un interferente. (B) Prueba de precipitación con polietinelglicol (PEG). El porcentaje de recuperación fue del 85% en el control y 7% en el paciente.
Ante estos resultados, y para identificar dicho interferente, se procedió al estudio serológico y de autoinmunidad de la paciente (tabla 1B), con el hallazgo de un factor reumatoide de 6.690UI/ml (normal<20), a pesar de que la paciente no presentaba ningún síntoma o signo sugerente de afectación reumatológica.
Estudio serológico y de autoinmunidad de la paciente
| • Anticuerpos antinucleares (ANA): negativo |
| • Anticuerpos anti-DNA bicatenario (dsDNA): negativo |
| • Anticuerpos contra antígenos nucleares extractables (ENA) |
| ∘ Anti-SSA-Ro52: negativo |
| ∘ Anti-SSA-Ro60: negativo |
| ∘ Anti-SSB: negativo |
| ∘ Anti-Sm: negativo |
| • Anticuerpos anti-ribonucleoproteína (RNP): negativo |
| • Anticuerpos anti-Jo-1: negativo |
| • Anticuerpos anti-ribosomales: negativo |
| • Anticuerpos anti-centrómero: negativo |
| • Anticuerpos anti-histonas: negativo |
| • Anticuerpos anti-nucleosomas: negativo |
| • Estudio de hepatopatía autoinmunitaria: |
| ∘ M2: negativo |
| ∘ LKM: negativo |
| ∘ SLA: negativo |
| ∘ LC1: negativo |
| ∘ F-actina: indeterminado |
| ∘ GP 210: negativo |
| ∘ p 100: negativo |
| • Anticuerpos antimitocondriales (AMA): negativo |
| • Anticuerpos anti músculo liso: positivo 1/40 |
| • Anticuerpos anti células parietales: negativo |
| • Factor Reumatoide: 6.690UI/mL (BNProSpec, Siemens®) y 4.800UI/mL (Olympus® RF Latex®) |
| • Serologías del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y sífilis: negativas |
La dosis de L-T4 se ajustó a 50ug/d y al mes pudo comprobarse el eutiroidismo analítico (TSH de 3,8uU/mL mediante RIA, aunque mediante IMA fue de 81,66uU/mL, y T4L de 7,79pg/mL) y la mejoría clínica.
Ante una elevación de la TSH, el diagnóstico más frecuente es el de hipotiroidismo primario que inicialmente se considera subclínico si los valores de T4L aún están dentro de los límites normales1,3. La confirmación analítica implica iniciar tratamiento sustitutivo con L-T4 y el ajuste de dosis se realiza en función de la progresiva normalización de la TSH al cabo de unas semanas4.
Si a pesar del tratamiento sustitutivo se mantiene la elevación de TSH, se debe considerar la posibilidad de interferencias en la absorción de la hormona como, por ejemplo, la toma conjunta con otros fármacos o la malabsorción intestinal, y comprobar el correcto cumplimiento terapéutico4. Concretamente, la ingestión aguda de L-T4 realizada antes de una visita clínica en un paciente no cumplidor elevará la T4L, pero no normalizará la TSH sérica. En nuestro caso, la paciente y su familia aseguraban que el cumplimiento era correcto y no pensamos en interferencia en la absorción porque la T4L aumentaba a medida que se aumentaba el tratamiento sustitutivo.
Otra causa de disociación, aparentemente paradójica, entre T4L y TSH es el síndrome de secreción inadecuada de TSH que comprende 2 entidades: la secreción neoplásica de la TSH por adenoma hipofisario y la hipersecreción no neoplásica de la TSH debido a la resistencia a hormonas tiroideas. Ambas entidades eran poco probables en nuestro caso, pues la elevación de T4L apareció al iniciar el tratamiento sustitutivo, y no desde el principio. Además, estos cuadros clínicos no suelen acompañarse de elevaciones tan marcadas de TSH5,6.
Quedaba por descartar la existencia de artefactos del laboratorio debidos a la presencia de interferentes7 o macro-TSH8. En la actualidad, los ensayos empleados para la determinación de TSH son altamente sensibles y específicos, pero si existen anticuerpos heterofílicos o factores reumatoides pueden formarse puentes entre los anticuerpos de captura y de señal y generar una falsa señal que provoque un valor inapropiadamente alto en el analito9. Esto es más evidente en los ensayos inmunométricos, por lo que los fabricantes de reactivos han empleado diversos procedimientos para evitar el problema, aunque los resultados han sido variables10.
En la mayoría de ocasiones la interferencia se debe a anticuerpos heterofílicos que pueden llegar a tener una prevalencia de 0,2-15% en la población general11. Sin embargo, en nuestro conocimiento, hasta la fecha solo se ha descrito un caso en el que el responsable fuera el factor reumatoide12. Este autoanticuerpo puede estar presente tanto en individuos sanos como en aquellos con enfermedad reumatológica, pero dado que no se mide de forma rutinaria, identificarlo como responsable de la interferencia en la determinación de la TSH resulta difícil13 y no puede establecerse su incidencia de forma clara. Dada la elevada frecuencia del factor reumatoide y otros anticuerpos heterofílicos en la población general es probable que las interferencias en la determinación de la TSH sean más frecuentes de lo esperado.
Sería recomendable, por tanto, que, en aquellos pacientes con resultados discordantes entre los valores de TSH/T4L y la clínica, se considere la posible interferencia por factor reumatoide u otro anticuerpo heterofílico. Dicha posibilidad es relevante ya que, a pesar de los mejores ensayos inmunométricos, continúa siendo un problema sin resolver. En estos casos, la determinación de TSH por un método alternativo puede servir de ayuda en el diagnóstico, evitando así innecesarias repeticiones de los ensayos analíticos y previniendo estrategias de tratamiento erróneas, no exentas de efectos secundarios.