Introducción: Estudios previos realizados en ratones quiméricos con células deficientes en GATA4 mostró que las células gástricas epiteliales deficientes en este factor de transcripción presentaban defectos en diferenciación. En estos estudios no está claro si los defectos en la diferenciación glandular reflejan un papel cell-autonomous de GATA4.

Objetivos: Estudiar la contribución de GATA4 en la diferenciación y maduración del epitelio gástrico inactivando condicionalmente Gata4 en este dominio usando la tecnología Cre/loxP.

Material y métodos: Para ello hemos usado ratones Gata4 floxeados cruzados con la línea Pdx1- Cre(Ref) para generar los mutantes condicionales Gata4 (Gata4KO). La línea Pdx1-Cre expresa la recombinasa Cre desde el estadio embrionario 10,5 en los progenitores pancreáticos, en las células del epitelio glandular del estómago y en la parte proximal del duodeno.

Resultados: Como describimos en estudios previos de nuestro grupo, la inactivación de Gata4 en los progenitores no tiene un impacto en la formación del páncreas. Sin embargo, el análisis del epitelio gástrico de los ratones Gata4KO reveló defectos morfológicos en la formación de las glándulas gástricas con invaginaciones hacia la capa subserosa del estómago que son evidentes desde los 17,5 días de desarrollo embrionario. El epitelio gástrico aberrante expresa marcadores pancreáticos tales como HNF1b e insulina y reacciona con la lectina DBA. Estudios morfológicos en estadios adultos de los ratones Gata4KO muestran la presencia de tejido pancreático ectópico localizado en el antrum del estómago y en parte proximal del duodeno. El análisis de inmunofluorescencia mostró que el páncreas ectópico presenta células acinares, ductales y pequeños clústeres de células endocrinas bien diferenciadas. Para determinar el origen de las células pancreáticas ectópicas, realizamos la inactivación de Gata4 única y específicamente en los progenitores pancreáticos usando la línea p48-Cre. El análisis histológico y de inmunohistoquímica de los ratones Gata4^flox/flox; p48-Cre mostró un epitelio glandular similar a la de los ratones control y con células glandulares bien diferenciadas. Más aún, no se observó tejido pancreático fuera de su localización normal.

Conclusiones: Estos resultados sugieren que el origen de la heterotopia pancreática en ausencia de GATA4 probablemente sea debida a un cambio en la identidad del epitelio gástrico más que a la migración de células pancreáticas a través del el tubo primitivo del endodermo durante la organogénesis. La prevalencia de la heterotopia pancreática en la población es difícil de determinar porque en la mayoría de los casos es asintomática y es encontrada en biopsias post-mortem. Sin embargo, en otras situaciones puede derivar en cáncer gástrico. Hasta la fecha no se conocen mutaciones en genes que sean responsables de heterotopia pancreática. Este trabajo pudiera servir como punto inicial para la identificación de tejido pancreático fuera de su posición normal en pacientes que llevan mutaciones en GATA4.