Inmunoterapia con el bacilo de Calmette-Guérin en el tratamiento del carcinoma superficial de vejiga

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En un extremo se encuentra el carcinoma Ta de bajo grado, que presenta un bajo porcentaje de progresión; en el otro se halla el tumor T1 de alto grado, que muestra un alto potencial de malignidad y un significativo nivel de progresión y muerte por la enfermedad. Alrededor de 70% de los tumores superficiales vesicales se presenta en la forma de lesiones Ta, 20% como T1 y 10% como Tis.5 Se han estudiado diferentes características de estas malformaciones para tratar de predecir el comportamiento incierto que presentan; éstas incluyen características patológicas, análisis citológico y marcadores biológicos o moleculares. TRATAMIENTO INICIAL El paso crítico inicial consiste en efectuar la resección endoscópica completa de los tumores visibles. Es imperativo incluir en la pieza la base del tumor, así como parte de la capa muscular de la pared vesical para obtener información histológica adecuada del tumor. Una proporción de 60% a 70% de los tumores superficiales de vejiga recurre y 20% a 30% de estos defectos progresa a un estadio o grado mayor del inicial.2 El elevado porcentaje de recurrencia y lo impredecible del patrón de progresión han hecho necesaria la aplicación de terapia adyuvante al tratamiento quirúrgico inicial de estas tumoraciones. TERAPIA INTRAVESICAL Los objetivos de la aplicación de fármacos dentro de la cavidad vesical son:1. Erradicar la enfermedad existente que no pudo controlarse por vía endoscópica, como el carcinoma in situ que es casi siempre un proceso difuso o los tumores papilares con base amplia que no pudieron resecarse en forma completa.2. Prevenir las recurrencias en pacientes con riesgo. Algunos factores son predictivos de recurrencia, como el grado de profundidad del tumor, la multiplicidad, el tamaño de la masa, la presencia de Tis concomitante y el tiempo entre un tumor y su primera recurrencia.3. Prevenir la progresión en pacientes con riesgo. Se define la progresión como el desarrollo de invasión a músculo o metástasis. Se presenta en 20% a 30% de los tumores superficiales de vejiga. Hay también factores predictivos de progresión, entre ellos el grado de la tumoración, la invasión a la lámina propia y la presencia de Tis.A través del tiempo se han utilizado diferentes agentes citotóxicos intravesicales, como tiotepa, mitomicina C, doxorrubicina y epirrubicina. El papel de la quimioterapia intracavitaria para disminuir la recurrencia y la progresión está bien definido, aunque no existe un consenso acerca de cuáles son el mejor fármaco, el esquema de aplicación y la dosis suministrada.6 DESARROLLO DE BCG La vacuna de BCG es un cultivo de bacterias vivas atenuadas del bacilo de la tuberculosis.7 En 1904, Nocard aisló el Mycobacterium bovis de una mastitis tuberculosa de vaca. En 1908, Albert Calmette y Camille Guérin lograron que los cultivos de esta bacteria perdieran de forma gradual su virulencia y después de 231 generaciones cultivadas en un periodo de 13 años, obtuvieron cepas totalmente avirulentas. A esta cepa especial de M. bovis se le denominó bacilo de Calmette-Guérin (BCG).8Diferentes subcepas se han creado después de esta primera a partir de 1921 y se han distribuido por una gran cantidad de países; las cepas utilizadas de manera más amplia en la actualidad son la Connaught, Pasteur, Tice y Tokio.8-10En 1929, Pearl fue el primero en sugerir el uso del BCG como una terapia para el cáncer al observar que los pacientes con tuberculosis tenían menor frecuencia de cáncer.11 Holmgren trató en 1935 a individuos con cáncer a base de tuberculina y BCG y reportó variaciones de la regresión tumoral.12 Infortunadamente, un año más tarde, debido a un error de laboratorio, se vacunaron a niños alemanes con una cepa virulenta del bacilo tuberculoso que ocasionó el llamado desastre de Lüebeck, en el que murieron más de 70 de ellos por la enfermedad. Tuvieron que pasar 30 años para volver a mostrar interés en la propiedad antineoplásica de la vacuna. En 1966, Coe y Feldman demostraron que la vejiga era capaz de reaccionar al estímulo antigénico con una hipersensibilidad de tipo retardada y la consideraron el órgano ideal para instituir inmunoterapia local.13 Esto estableció las bases del razonamiento teórico de la inmunoterapia intravesical tópica.Morton describió en 1970 la regresión del melanoma maligno posterior a la inyección intralesional de BCG.14 En 1971, el trabajo sistemático de Zbar en el National Cancer Institute fue de vital importancia para las aplicaciones futuras del BCG en oncología; este investigador, con la utilización de un modelo animal de hepatocarcinoma, demostró que la administración de BCG en células tumorales inducía una inhibición significativa del crecimiento del tumor. Además, estableció las reglas básicas para la inmunoterapia óptima de los tumores con BCG: mejor respuesta de los tumores localizados respecto de los diseminados, masa tumoral lo más pequeña posible antes del comienzo de la inmunoterapia, y aseguramiento del contacto directo y el tiempo apropiado entre la célula tumoral y el BCG. También señaló que la dosis óptima efectiva de BCG para la aplicación local o intratumoral para conseguir respuesta antitumoral debía ser de 106 a 108 unidades formadoras de colonia (UFC) (Imagen 1).15,16<img src="302v69n06-13148217fig1.jpg" alt="Imagen 1. Mecanismo de acción antitumoral del bacilo de Calmette-Guérin durante la fagocitosis por los macrófagos del huésped."></img> Imagen 1. Mecanismo de acción antitumoral del bacilo de Calmette-Guérin durante la fagocitosis por los macrófagos del huésped.En 1976, Morales refirió que estas condiciones estaban presentes en su totalidad en el cáncer superficial de vejiga y demostró una disminución de la recurrencia en nueve pacientes tratados.17En 1990, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el usó del BCG para el tratamiento del cáncer superficial de vejiga.18MECANISMO DE ACCIÓN La inmunoterapia con BCG provoca una reacción inmunitaria local masiva caracterizada por la expresión inducida de citocinas en la orina y tejido vesical y una migración de monocitos y granulocitos, así como células mononucleares a la pared vesical.19Al momento de la instilación intravesical, el BCG se fija al urotelio a través de la fibronectina20 y al mantenerse en contacto por un tiempo apropiado con la pared vesical, en donde se encuentran presentes los monocitos y granulocitos, éstos fagocitan a los bacilos y activan en el interior de la célula la producción de una variedad considerable de citocinas, entre las que se encuentran el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a), factor estimulante de colonias de granulocitos, interferón gamma (IFN-g), interleucinas (IL)-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL8, IL-10, IL-12 e IL18, así como el desarrollo de antígenos de membrana como el HLA-DR, CD25 y la molécula 1 de adhesión intracelular.9 La producción de antígenos de membrana dentro de los monocitos también se presenta en el urotelio y éste expresa el complejo principal de histocompatibilidad clase II (CMH-II). La presencia de los antígenos de membrana en los monocitos activa a las células colaboradoras CD4 y éstas producen IL-2 e IFN-g, los cuales activan a su vez a las células efectoras o asesinas naturales (NK). Una vez activadas estas células, las subpoblaciones celulares CD8+/CD16dim y la CD56+ lisan el tumor por medio de la producción de perforinas (Imagen 1).21Es importante señalar que estos cambios en la vejiga de los pacientes pueden mantenerse por más de un año después del primer contacto con el bacilo, pero por lo regular disminuyen después de tres a seis meses, lo cual provee las bases racionales para la terapia de mantenimiento.22 UTILIDAD DEL BCG EN EL CÁNCER SUPERFICIAL DE VEJIGA DOSIS La dosis óptima de BCG no ha sido identificada; sin embargo, la dosis estándar se ha establecido en 120 mg por sesión de instilación con la que se logra obtener una cifra de 106 unidades formadoras de colonia reportada como la dosis mínima de efectividad terapéutica (23x Zbar 71, 24x Ratliff 86). INSTILACIÓN Para la reconstitución del BCG se mezcla una dosis de 120 mg en 50 mL de solución salina al 0.9% y se instila a través de un catéter uretral en la vejiga. Antes de la aplicación se debe descartar infección del tracto urinario e introducir el catéter en forma atraumática. Los pacientes deben retener el líquido en la vejiga durante una o dos horas con rotaciones cada 15 minutos en posiciones prona, supina y lateral con el objetivo de que la solución entre en contacto con toda la superficie de la mucosa vesical.8ESQUEMAS TERAPÉUTICOS La inmunoterapia intracavitaria con BCG consta de un esquema de inducción seguido de uno de mantenimiento. El esquema óptimo de administración del BCG aún no se ha definido.Se necesita un esquema de inducción para el desarrollo de la reacción inmunológica en la vejiga. Éste se inicia de la segunda a la cuarta semanas tras la práctica de la RTUTV y puede aplicarse hasta la semana sexta en caso necesario.7 El esquema de aplicación semanal por seis semanas se tomó de una manera arbitraria. La mayoría de los pacientes desarrolla una respuesta inmunológica adecuada con seis aplicaciones. Algunos pueden requerir menos, pero otros necesitan también más aplicaciones. Se ha demostrado que un segundo ciclo de inducción durante otras seis semanas ayuda a aquellos pacientes que no responden al primer ciclo.24, 25El esquema de mantenimiento también es motivo de controversia. Los estudios iniciales de resultados con este esquema aplicado en forma mensual o trimestral durante dos años, no mostraron un beneficio claro que justificara el incremento de los efectos adversos por la terapia misma.26 El esquema de mantenimiento más utilizado es el que propusieron Lamm y el Southwest Oncology Group (SWOG): una instilación semanal de inducción por seis semanas seguidas por un curso de una instilación semanal por tres semanas a los tres y seis meses, con posterior instilación semanal por tres semanas cada seis meses hasta los tres años.21 Otros esquemas incluyen la administración intravesical semanal por tres semanas a los tres, seis, 12, 18, 24, 30 y 36 meses.27 Sin embargo, el tiempo óptimo de estas dosis de mantenimiento, sean mensuales, trimestrales o aun anuales, todavía no se homogeniza. REDUCCIÓN DE LA DOSIS Los esfuerzos por disminuir la toxicidad de la vacuna BCG mientras se mantiene una alta eficacia, se encuentran actualmente en estudio en todas las poblaciones de pacientes tratados con ella. Algunos estudios sugieren que dosis bajas del BCG pueden ser tan efectivas como la dosis habitual, dado que desciende de manera considerable la toxicidad de la vacuna.Un estudio prospectivo aleatorizado del grupo oncológico español reveló una disminución notoria de la toxicidad con bajas dosis de BCG sin alterar la eficacia. Un total de 500 pacientes con TaG2-3, T1G1-3 y Tis se aleatorizó para recibir 81 mg (Connaught) y 27 mg. La toxicidad presentada en el grupo de alta dosis fue mucho mayor. No hubo diferencia estadística en la recurrencia (18% y 19%) o progresión (2.4% y 4.8%) después de un seguimiento medio de 18.6 meses; sin embargo, el grupo de dosis baja presentó peores recurrencias en pacientes con Tis (31% vs 12%). Esto objeta la verdadera eficacia de la dosis baja en este tipo de pacientes. El estudio de Morales, que compara la dosis de instilación de BCG (120 mg vs 60 mg), sugiere que es necesaria la dosis alta y por lo tanto más tóxica para erradicar el Tis, mientras que la dosis baja puede ser adecuada para prevenir las recurrencias.8 Mugiya y colaboradores suministraron una dosis de 40 mg de BCG intravesical en 43 pacientes con Tis y concluyeron que la respuesta completa se observó en el 84% de los pacientes en quienes el porcentaje libre de recurrencia fue de 72.4% después de tres años y 61.9% después de cinco años; la media de respuesta completa fue de 37.5 meses; en consecuencia, estos especialistas señalaron que esta dosis para Tis es efectiva y segura.28La mayoría de los estudios sugiere que puede ser benéfico disminuir la dosis de BCG en los pacientes con tumores de riesgo bajo o intermedio, pero no en los sujetos con tumores de alto riesgo o Tis. BCG PARA ENFERMEDAD RESIDUAL Una de las mejores demostraciones de la capacidad antitumoral de la vacuna BCG se observa cuando se aplica a pacientes con tumor residual por un tratamiento endoscópico incompleto o cuando se instituye en forma de tratamiento primario en lugar de la resección endoscópica (inmunorresección).29 Mientras que el efecto ablativo de un curso inicial de BCG en tumores papilares residuales varía de 15% a 70%, la respuesta total es consistente y aproximada al 60% si se utiliza por lo menos un curso adicional de ésta. Estos estudios han demostrado sólo una caída marginal de la respuesta con el tiempo, pero es difícil de valorar debido al uso de distintos esquemas de mantenimiento. En 2007 Hall encontró que los niveles de recurrencia en todos los grupos de riesgo de cáncer superficial de vejiga con RTUTV sola fue de 55%, mientras que al añadir BCG con esquema de inducción único se observó una recurrencia de 36% y con terapia de mantenimiento de 29%.30,31* RECURRENCIA La recurrencia del tumor se define como el desarrollo de algunos focos de tumor superficial (Ta, T1, Tis) en cualquier sitio de la vejiga durante el seguimiento. La progresión de tumor se define como el desarrollo de un tumor musculoinvasivo (T2 o mayor) en cualquier sitio de la vejiga durante el seguimiento.27El BCG reduce el riesgo de falla del tratamiento a corto y largo plazos en comparación con la quimioterapia intravesical, como lo señaló Bohle en 2003 en un estudio comparativo entre BCG y mitomicina C que incluyó a 1 421 pacientes tratados con BCG y 1 328 tratados con mitomicina C, con un seguimiento promedio de 26 meses; el BCG demostró que sólo 29% de los pacientes tratados con la vacuna presentaron recurrencia contra 46% de los tratados con mitomicina C.32 En 2005 Sylvester, después de analizar siete estudios aleatorizados que incluyeron a 203 pacientes con respuesta completa, mostró que 34% de ellos tratados con BCG presentó recurrencia, contra 50% de aquéllos tratados con quimioterapia (OR, 0.47, p = 0.0008).33En el estudio de Shahin y colaboradores, un análisis retrospectivo de 153 pacientes tratados con BCG intravesical con estadio T1 grado 3 de cáncer de vejiga, se analizaron la recurrencia, progresión y sobrevida de estos casos. El total de pacientes se dividió en dos grupos, 92 tratados con RTUTV más BCG y 61 tratados con RTUTV sola. Se infundió una dosis de 120 mg de BCG con dos horas de estancia en la vejiga. El seguimiento medio fue de cinco años y se reconoció una recurrencia de la enfermedad en 70% de los pacientes tratados con BCG y 75% de los individuos sometidos a RTUTV sola. La media de tiempo de recurrencia fue de 38 meses para los tratados con BCG y 22 meses en los sujetos tratados con RTUTV sola (p = 0.19). El tumor progresó en 33% de los pacientes con BCG y en 36% con RTUTV sola. Los autores concluyeron que la terapia intravesical con BCG después de la RTUTV para estadio T1 grado 3 retrasa la recurrencia y la cistectomía, pero no altera el resultado final de la evolución natural de la enfermedad.34PROGRESIÓN La verdadera reducción de la progresión de la enfermedad es difícil de demostrar en pruebas clínicas individuales con BCG, en particular debido a los porcentajes de episodios bajos y los tiempos prolongados de seguimiento. Un protocolo español no aleatorizado mostró una reducción del riesgo relativo de progresión de 0.3 con la terapia de BCG. Asimismo, Solsona reportó un porcentaje de progresión del 12% para BCG contra 29% para la quimioterapia, con diferencia estadísticamente significativa; el análisis completo de las dos pruebas aleatorizadas muestra riesgo elevado para la terapia intravesical.35En el meta-análisis de Sylvester que incluyó 24 estudios con información de la progresión de 4 863 pacientes con una media de seguimiento de 2.5 años se observó una progresión en 260 pacientes (9.8%) de un total de 2 658 enfermos tratados con BCG, mientras que ésta se presentó en 304 pacientes (13.8%) de 2 205 que no recibieron BCG (p = 0.001), con un rango de reducción de la progresión en el grupo de BCG de 27%.36Peyromaure analizó en 2003 la recurrencia, progresión y sobrevida en 57 pacientes con estadio T1 grado 3 de cáncer de vejiga, con seguimiento de 53 y un esquema de BCG de seis semanas de inducción y tres semanas a los tres, seis, 12, 18, 24, 30 y 36 meses, posterior a la RTUTV, y llegó a la conclusión de que la terapia de BCG es efectiva como tratamiento conservador para los individuos con estadio T1 grado 3 de vejiga, con unos porcentajes de recurrencia y progresión de 42.1 y 22.8, respectivamente.37 SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD En 2005 Sylvester analizó nueve estudios aleatorizados de BCG en comparación con mitomicina C, epirrubicina y adriamicina, y mitomicina con adriamicina, y encontró que de 298 pacientes tratados con BCG 203 (61.8%) tuvieron una respuesta completa inicial tres meses después de la terapia respecto de 158 (51.5%) tratados con algún otro agente quimioterapéutico.38Griffiths y colaboradores, analizaron el tratamiento en el Tis de vejiga de 1987 a 1997 en 135 pacientes con biopsia confirmatoria; este grupo suministró un esquema de seis semanas de inducción de BCG: 23 pacientes con Tis, 37 con Tis relacionado con Ta y 75 pacientes con Tis vinculado con T1. La media de seguimiento fue de 41 meses. En estos grupos, los porcentajes de respuesta completa a tres meses fueron de 74%, 70% y 75%, respectivamente. Los porcentajes promedio de progresión a cinco años fueron de 20%, 18% y 49%, de manera respectiva. El porcentaje de sobrevida específico del cáncer fue de 83%, 86% y 59%, respectivamente. Se llegó a la conclusión de que un curso de BCG es efectivo para el Tis primario y el Tis relacionado con Ta, pero es subóptimo en pacientes con Tis vinculado con T1.39CONTRAINDICACIONES PARA LA TERAPIA CON BCG Pueden clasificarse en absolutas y relativas. El primer grupo incluye a pacientes inmunocomprometidos o inmunosuprimidos; administración de la vacuna inmediatamente después de la resección transuretral, con base en el riesgo de intravasación y muerte séptica; antecedentes personales de sepsis por BCG; hematuria macroscópica; cateterización traumática e incontinencia total. El segundo grupo incluye infección del tracto urinario; enfermedad hepática; antecedentes personales de tuberculosis y edad avanzada.40 COMPLICACIONES El tratamiento con BCG es bien tolerado por los pacientes y se ha registrado una incidencia de complicaciones menores, por debajo de 5%.41 La BCG no puede instilarse inmediatamente después de la RTUTV por su elevado porcentaje de complicaciones sistémicas. Las complicaciones locales consisten de forma primaria en síntomas de vaciamiento y síntomas irritativos locales. Las complicaciones sistémicas de la inmunoterapia por BCG son menos comunes y por lo general, ocurren después de la cateterización traumática y durante la cistitis recurrente. La fiebre se reporta en 2.9% de los pacientes, artralgias en 0.5% y la sepsis en 0.4%.42,43Se han informado las siguientes complicaciones infrecuentes en órganos a distancia: la hepatitis relacionada con BCG es una complicación rara después de su instilación intravesical y sólo se han reportado cinco casos de hepatitis por BCG; se desconoce su causa aunque tiende a considerarse una reacción de hipersensibilidad.44 El desarrollo de una masa renal granulomatosa después de la instilación intravesical de BCG es otro efecto potencialmente serio que ocurre en el 0.1% de los pacientes y los mecanismos de acción son sobre todo el reflujo vesicoureteral o los implantes sistémicos.45 La infección del aneurisma aórtico secundario a la administración de BCG intravesical es en extremo rara y una complicación potencialmente letal de esta inmunoterapia en pacientes con cáncer de vejiga.41 La neumonitis intersticial es una complicación secundaria a la terapia intravesical con BCG y se observa en 0.7% de los pacientes sometidos a este tratamiento.46 Se han publicado siete casos en la bibliografía de la lengua anglosajona de osteomielitis por BCG seguida de aplicación intravesical.47En presencia de síntomas alarmantes (fiebre elevada con escalofrío y malestar general), es recomendable reducir la dosis de BCG a la mitad y administrar 300 mg de isoniazida diarios, con inicio el día anterior y durante tres días en cada instilación. Los antiinflamatorios no esteroideos y los anticolinérgicos suelen ser útiles en el tratamiento de estos sujetos. Hay que destacar que el tratamiento antifímico parece no interferir con el efecto antitumoral de la BCG. Cuando los efectos secundarios son graves es conveniente suspender el tratamiento con BCG y establecer una triple terapia antifímica durante un periodo de tres a seis meses (isoniazida, 300 mg diarios; rifampicina, 600 mg diarios; etambutol, 1 200 mg diarios). Si se diagnostica sepsis, es preferible utilizar como tratamiento de choque la cicloserina (250 a 500 mg dos veces por día) hasta que el paciente se estabilice entre tres y siete días, ya que este fármaco puede inhibir el crecimiento de los bacilos en 24 horas.48,49 CONCLUSIONES El carcinoma superficial de vejiga es un padecimiento frecuente con un comportamiento biológico incierto. El tratamiento inicial de este tipo de tumores es la resección transuretral de los tumores visibles. La aplicación de la vacuna de BCG ha demostrado ser un tratamiento adyuvante eficaz en el control de los tumores de vejiga en esta etapa clínica. Con ella se han alcanzado niveles de respuesta completa comparables en algunos casos a los de la quimioterapia intracavitaria en algunas series y mejores en otras. El tiempo de recurrencia y la progresión de los tumores en esta etapa clínica son mejores respecto de la RTU sola o en comparación con otros quimioterapéuticos. La dosis de 120 mg ha demostrado ser la más efectiva en el tratamiento de los tumores de comportamiento agresivo, incluido el Tis. Un régimen de inducción semanal por seis semanas, seguido por otro esquema de mantenimiento trisemanal por tres meses y luego cada seis meses por tres años, mantiene una respuesta inmunitaria antitumoral adecuada en el paciente que recibe la instilación de la vacuna. La toxicidad alcanzada con los esquemas repetidos de BCG ha propiciado la búsqueda de menores dosis con la misma efectividad. <hr></hr>Correspondencia: Dr. Hugo Arturo Manzanilla García. Querétaro 147-401, Col. Roma C.P. 06700, México, D.F. Correo electrónico:<a href="mailto:hamanzanilla@gmail.com" class="elsevierStyleCrossRefs">hamanzanilla@gmail.com</a>" "pdfFichero" => "302v69n06a13148217pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec688532" "palabras" => array:1 [ 0 => "neoplasias de vejiga, carcinoma superficial de vejiga, tratamiento médico, inmunoterapia con bacilo de Calmette-Guérin, México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec688533" "palabras" => array:1 [ 0 => "bladder tumors, superficial bladder carcinoma, medical treatment, BCG immunotherapy, Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "El cáncer de vejiga es la segunda causa más común de cáncer en el tracto urinario. El tipo histológico más frecuente es el carcinoma de células transicionales (CCT). 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Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy in the treatment of superficial bladder cancer

HA. Manzanilla-Garcíaa, M. Maldonado-Ávilab, J. Aguilar-Barradasb, A. Lira-Daleb

a Hospital General de México.

b Servicio de Urología del Hospital General de México.

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En un extremo se encuentra el carcinoma Ta de bajo grado&#44; que presenta un bajo porcentaje de progresi&#243;n&#59; en el otro se halla el tumor T1 de alto grado&#44; que muestra un alto potencial de malignidad y un significativo nivel de progresi&#243;n y muerte por la enfermedad&#46; Alrededor de 70&#37; de los tumores superficiales vesicales se presenta en la forma de lesiones Ta&#44; 20&#37; como T1 y 10&#37; como Tis&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> Se han estudiado diferentes caracter&#237;sticas de estas malformaciones para tratar de predecir el comportamiento incierto que presentan&#59; &#233;stas incluyen caracter&#237;sticas patol&#243;gicas&#44; an&#225;lisis citol&#243;gico y marcadores biol&#243;gicos o moleculares&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO INICIAL </span></p><p class="elsevierStylePara">El paso cr&#237;tico inicial consiste en efectuar la resecci&#243;n endosc&#243;pica completa de los tumores visibles&#46; Es imperativo incluir en la pieza la base del tumor&#44; as&#237; como parte de la capa muscular de la pared vesical para obtener informaci&#243;n histol&#243;gica adecuada del tumor&#46; Una proporci&#243;n de 60&#37; a 70&#37; de los tumores superficiales de vejiga recurre y 20&#37; a 30&#37; de estos defectos progresa a un estadio o grado mayor del inicial&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span> El elevado porcentaje de recurrencia y lo impredecible del patr&#243;n de progresi&#243;n han hecho necesaria la aplicaci&#243;n de terapia adyuvante al tratamiento quir&#250;rgico inicial de estas tumoraciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TERAPIA INTRAVESICAL </span></p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos de la aplicaci&#243;n de f&#225;rmacos dentro de la cavidad vesical son&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Erradicar la enfermedad existente que no pudo controlarse por v&#237;a endosc&#243;pica&#44; como el carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> que es casi siempre un proceso difuso o los tumores papilares con base amplia que no pudieron resecarse en forma completa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Prevenir las recurrencias en pacientes con riesgo&#46; Algunos factores son predictivos de recurrencia&#44; como el grado de profundidad del tumor&#44; la multiplicidad&#44; el tama&#241;o de la masa&#44; la presencia de Tis concomitante y el tiempo entre un tumor y su primera recurrencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Prevenir la progresi&#243;n en pacientes con riesgo&#46; Se define la progresi&#243;n como el desarrollo de invasi&#243;n a m&#250;sculo o met&#225;stasis&#46; Se presenta en 20&#37; a 30&#37; de los tumores superficiales de vejiga&#46; Hay tambi&#233;n factores predictivos de progresi&#243;n&#44; entre ellos el grado de la tumoraci&#243;n&#44; la invasi&#243;n a la l&#225;mina propia y la presencia de Tis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A trav&#233;s del tiempo se han utilizado diferentes agentes citot&#243;xicos intravesicales&#44; como tiotepa&#44; mitomicina C&#44; doxorrubicina y epirrubicina&#46; El papel de la quimioterapia intracavitaria para disminuir la recurrencia y la progresi&#243;n est&#225; bien definido&#44; aunque no existe un consenso acerca de cu&#225;les son el mejor f&#225;rmaco&#44; el esquema de aplicaci&#243;n y la dosis suministrada&#46;<span class="elsevierStyleSup">6 </span></p><p class="elsevierStylePara">DESARROLLO DE BCG </p><p class="elsevierStylePara">La vacuna de BCG es un cultivo de bacterias vivas atenuadas del bacilo de la tuberculosis&#46;<span class="elsevierStyleSup">7</span> En 1904&#44; Nocard aisl&#243; el <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium bovis</span> de una mastitis tuberculosa de vaca&#46; En 1908&#44; Albert Calmette y Camille Gu&#233;rin lograron que los cultivos de esta bacteria perdieran de forma gradual su virulencia y despu&#233;s de 231 generaciones cultivadas en un periodo de 13 a&#241;os&#44; obtuvieron cepas totalmente avirulentas&#46; A esta cepa especial de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis </span>se le denomin&#243; bacilo de Calmette-Gu&#233;rin &#40;BCG&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">8</span></p><p class="elsevierStylePara">Diferentes subcepas se han creado despu&#233;s de esta primera a partir de 1921 y se han distribuido por una gran cantidad de pa&#237;ses&#59; las cepas utilizadas de manera m&#225;s amplia en la actualidad son la Connaught&#44; Pasteur&#44; Tice y Tokio&#46;<span class="elsevierStyleSup">8-10</span></p><p class="elsevierStylePara">En 1929&#44; Pearl fue el primero en sugerir el uso del BCG como una terapia para el c&#225;ncer al observar que los pacientes con tuberculosis ten&#237;an menor frecuencia de c&#225;ncer&#46;<span class="elsevierStyleSup">11</span> Holmgren trat&#243; en 1935 a individuos con c&#225;ncer a base de tuberculina y BCG y report&#243; variaciones de la regresi&#243;n tumoral&#46;<span class="elsevierStyleSup">12 </span>Infortunadamente&#44; un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; debido a un error de laboratorio&#44; se vacunaron a ni&#241;os alemanes con una cepa virulenta del bacilo tuberculoso que ocasion&#243; el llamado desastre de L&#252;ebeck&#44; en el que murieron m&#225;s de 70 de ellos por la enfermedad&#46; Tuvieron que pasar 30 a&#241;os para volver a mostrar inter&#233;s en la propiedad antineopl&#225;sica de la vacuna&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En 1966&#44; Coe y Feldman demostraron que la vejiga era capaz de reaccionar al est&#237;mulo antig&#233;nico con una hipersensibilidad de tipo retardada y la consideraron el &#243;rgano ideal para instituir inmunoterapia local&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span> Esto estableci&#243; las bases del razonamiento te&#243;rico de la inmunoterapia intravesical t&#243;pica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Morton describi&#243; en 1970 la regresi&#243;n del melanoma maligno posterior a la inyecci&#243;n intralesional de BCG&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span> En 1971&#44; el trabajo sistem&#225;tico de Zbar en el <span class="elsevierStyleItalic">National Cancer Institute</span> fue de vital importancia para las aplicaciones futuras del BCG en oncolog&#237;a&#59; este investigador&#44; con la utilizaci&#243;n de un modelo animal de hepatocarcinoma&#44; demostr&#243; que la administraci&#243;n de BCG en c&#233;lulas tumorales induc&#237;a una inhibici&#243;n significativa del crecimiento del tumor&#46; Adem&#225;s&#44; estableci&#243; las reglas b&#225;sicas para la inmunoterapia &#243;ptima de los tumores con BCG&#58; mejor respuesta de los tumores localizados respecto de los diseminados&#44; masa tumoral lo m&#225;s peque&#241;a posible antes del comienzo de la inmunoterapia&#44; y aseguramiento del contacto directo y el tiempo apropiado entre la c&#233;lula tumoral y el BCG&#46; Tambi&#233;n se&#241;al&#243; que la dosis &#243;ptima efectiva de BCG para la aplicaci&#243;n local o intratumoral para conseguir respuesta antitumoral deb&#237;a ser de 10<span class="elsevierStyleSup">6 </span>a 10<span class="elsevierStyleSup">8 </span>unidades formadoras de colonia &#40;UFC&#41; &#40;<span class="elsevierStyleBold">Imagen 1</span>&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="302v69n06-13148217fig1.jpg" alt="Imagen 1&#46; Mecanismo de acci&#243;n antitumoral del bacilo de Calmette-Gu&#233;rin durante la fagocitosis por los macr&#243;fagos del hu&#233;sped&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Imagen 1&#46;</span> Mecanismo de acci&#243;n antitumoral del bacilo de Calmette-Gu&#233;rin durante la fagocitosis por los macr&#243;fagos del hu&#233;sped&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1976&#44; Morales refiri&#243; que estas condiciones estaban presentes en su totalidad en el c&#225;ncer superficial de vejiga y demostr&#243; una disminuci&#243;n de la recurrencia en nueve pacientes tratados&#46;<span class="elsevierStyleSup">17</span></p><p class="elsevierStylePara">En 1990&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; aprob&#243; el us&#243; del BCG para el tratamiento del c&#225;ncer superficial de vejiga&#46;<span class="elsevierStyleSup">18</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MECANISMO DE ACCI&#211;N </span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunoterapia con BCG provoca una reacci&#243;n inmunitaria local masiva caracterizada por la expresi&#243;n inducida de citocinas en la orina y tejido vesical y una migraci&#243;n de monocitos y granulocitos&#44; as&#237; como c&#233;lulas mononucleares a la pared vesical&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span></p><p class="elsevierStylePara">Al momento de la instilaci&#243;n intravesical&#44; el BCG se fija al urotelio a trav&#233;s de la fibronectina<span class="elsevierStyleSup">20</span> y al mantenerse en contacto por un tiempo apropiado con la pared vesical&#44; en donde se encuentran presentes los monocitos y granulocitos&#44; &#233;stos fagocitan a los bacilos y activan en el interior de la c&#233;lula la producci&#243;n de una variedad considerable de citocinas&#44; entre las que se encuentran el factor de necrosis tumoral alfa &#40;FNT-a&#41;&#44; factor estimulante de colonias de granulocitos&#44; interfer&#243;n gamma &#40;IFN-g&#41;&#44; interleucinas &#40;IL&#41;-1&#44; IL-2&#44; IL-5&#44; IL-6&#44; IL8&#44; IL-10&#44; IL-12 e IL18&#44; as&#237; como el desarrollo de ant&#237;genos de membrana como el HLA-DR&#44; CD25 y la mol&#233;cula 1 de adhesi&#243;n intracelular&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span> La producci&#243;n de ant&#237;genos de membrana dentro de los monocitos tambi&#233;n se presenta en el urotelio y &#233;ste expresa el complejo principal de histocompatibilidad clase II &#40;CMH-II&#41;&#46; La presencia de los ant&#237;genos de membrana en los monocitos activa a las c&#233;lulas colaboradoras CD4 y &#233;stas producen IL-2 e IFN-g&#44; los cuales activan a su vez a las c&#233;lulas efectoras o asesinas naturales &#40;NK&#41;&#46; Una vez activadas estas c&#233;lulas&#44; las subpoblaciones celulares CD8&#43;&#47;CD16dim y la CD56&#43; lisan el tumor por medio de la producci&#243;n de perforinas &#40;<span class="elsevierStyleBold">Imagen 1</span>&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span></p><p class="elsevierStylePara">Es importante se&#241;alar que estos cambios en la vejiga de los pacientes pueden mantenerse por m&#225;s de un a&#241;o despu&#233;s del primer contacto con el bacilo&#44; pero por lo regular disminuyen despu&#233;s de tres a seis meses&#44; lo cual provee las bases racionales para la terapia de mantenimiento&#46;<span class="elsevierStyleSup">22 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">UTILIDAD DEL BCG EN EL C&#193;NCER SUPERFICIAL DE VEJIGA </span></p><p class="elsevierStylePara">DOSIS </p><p class="elsevierStylePara">La dosis &#243;ptima de BCG no ha sido identificada&#59; sin embargo&#44; la dosis est&#225;ndar se ha establecido en 120 mg por sesi&#243;n de instilaci&#243;n con la que se logra obtener una cifra de 10<span class="elsevierStyleSup">6 </span>unidades formadoras de colonia reportada como la dosis m&#237;nima de efectividad terap&#233;utica &#40;23x Zbar 71&#44; 24x Ratliff 86&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">INSTILACI&#211;N </p><p class="elsevierStylePara">Para la reconstituci&#243;n del BCG se mezcla una dosis de 120 mg en 50 mL de soluci&#243;n salina al 0&#46;9&#37; y se instila a trav&#233;s de un cat&#233;ter uretral en la vejiga&#46; Antes de la aplicaci&#243;n se debe descartar infecci&#243;n del tracto urinario e introducir el cat&#233;ter en forma atraum&#225;tica&#46; Los pacientes deben retener el l&#237;quido en la vejiga durante una o dos horas con rotaciones cada 15 minutos en posiciones prona&#44; supina y lateral con el objetivo de que la soluci&#243;n entre en contacto con toda la superficie de la mucosa vesical&#46;<span class="elsevierStyleSup">8</span></p><p class="elsevierStylePara">ESQUEMAS TERAP&#201;UTICOS </p><p class="elsevierStylePara">La inmunoterapia intracavitaria con BCG consta de un esquema de inducci&#243;n seguido de uno de mantenimiento&#46; El esquema &#243;ptimo de administraci&#243;n del BCG a&#250;n no se ha definido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se necesita un esquema de inducci&#243;n para el desarrollo de la reacci&#243;n inmunol&#243;gica en la vejiga&#46; &#201;ste se inicia de la segunda a la cuarta semanas tras la pr&#225;ctica de la RTUTV y puede aplicarse hasta la semana sexta en caso necesario&#46;<span class="elsevierStyleSup">7</span> El esquema de aplicaci&#243;n semanal por seis semanas se tom&#243; de una manera arbitraria&#46; La mayor&#237;a de los pacientes desarrolla una respuesta inmunol&#243;gica adecuada con seis aplicaciones&#46; Algunos pueden requerir menos&#44; pero otros necesitan tambi&#233;n m&#225;s aplicaciones&#46; Se ha demostrado que un segundo ciclo de inducci&#243;n durante otras seis semanas ayuda a aquellos pacientes que no responden al primer ciclo&#46;<span class="elsevierStyleSup">24&#44; 25</span></p><p class="elsevierStylePara">El esquema de mantenimiento tambi&#233;n es motivo de controversia&#46; Los estudios iniciales de resultados con este esquema aplicado en forma mensual o trimestral durante dos a&#241;os&#44; no mostraron un beneficio claro que justificara el incremento de los efectos adversos por la terapia misma&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> El esquema de mantenimiento m&#225;s utilizado es el que propusieron Lamm y el <span class="elsevierStyleItalic">Southwest Oncology Group</span> &#40;SWOG&#41;&#58; una instilaci&#243;n semanal de inducci&#243;n por seis semanas seguidas por un curso de una instilaci&#243;n semanal por tres semanas a los tres y seis meses&#44; con posterior instilaci&#243;n semanal por tres semanas cada seis meses hasta los tres a&#241;os&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span> Otros esquemas incluyen la administraci&#243;n intravesical semanal por tres semanas a los tres&#44; seis&#44; 12&#44; 18&#44; 24&#44; 30 y 36 meses&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span> Sin embargo&#44; el tiempo &#243;ptimo de estas dosis de mantenimiento&#44; sean mensuales&#44; trimestrales o aun anuales&#44; todav&#237;a no se homogeniza&#46; </p><p class="elsevierStylePara">REDUCCI&#211;N DE LA DOSIS </p><p class="elsevierStylePara">Los esfuerzos por disminuir la toxicidad de la vacuna BCG mientras se mantiene una alta eficacia&#44; se encuentran actualmente en estudio en todas las poblaciones de pacientes tratados con ella&#46; Algunos estudios sugieren que dosis bajas del BCG pueden ser tan efectivas como la dosis habitual&#44; dado que desciende de manera considerable la toxicidad de la vacuna&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio prospectivo aleatorizado del grupo oncol&#243;gico espa&#241;ol revel&#243; una disminuci&#243;n notoria de la toxicidad con bajas dosis de BCG sin alterar la eficacia&#46; Un total de 500 pacientes con TaG2-3&#44; T1G1-3 y Tis se aleatoriz&#243; para recibir 81 mg &#40;Connaught&#41; y 27 mg&#46; La toxicidad presentada en el grupo de alta dosis fue mucho mayor&#46; No hubo diferencia estad&#237;stica en la recurrencia &#40;18&#37; y 19&#37;&#41; o progresi&#243;n &#40;2&#46;4&#37; y 4&#46;8&#37;&#41; despu&#233;s de un seguimiento medio de 18&#46;6 meses&#59; sin embargo&#44; el grupo de dosis baja present&#243; peores recurrencias en pacientes con Tis &#40;31&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 12&#37;&#41;&#46; Esto objeta la verdadera eficacia de la dosis baja en este tipo de pacientes&#46; El estudio de Morales&#44; que compara la dosis de instilaci&#243;n de BCG &#40;120 mg <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> 60 mg&#41;&#44; sugiere que es necesaria la dosis alta y por lo tanto m&#225;s t&#243;xica para erradicar el Tis&#44; mientras que la dosis baja puede ser adecuada para prevenir las recurrencias&#46;<span class="elsevierStyleSup">8</span> Mugiya y colaboradores suministraron una dosis de 40 mg de BCG intravesical en 43 pacientes con Tis y concluyeron que la respuesta completa se observ&#243; en el 84&#37; de los pacientes en quienes el porcentaje libre de recurrencia fue de 72&#46;4&#37; despu&#233;s de tres a&#241;os y 61&#46;9&#37; despu&#233;s de cinco a&#241;os&#59; la media de respuesta completa fue de 37&#46;5 meses&#59; en consecuencia&#44; estos especialistas se&#241;alaron que esta dosis para Tis es efectiva y segura&#46;<span class="elsevierStyleSup">28</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los estudios sugiere que puede ser ben&#233;fico disminuir la dosis de BCG en los pacientes con tumores de riesgo bajo o intermedio&#44; pero no en los sujetos con tumores de alto riesgo o Tis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BCG PARA ENFERMEDAD RESIDUAL </span></p><p class="elsevierStylePara">Una de las mejores demostraciones de la capacidad antitumoral de la vacuna BCG se observa cuando se aplica a pacientes con tumor residual por un tratamiento endosc&#243;pico incompleto o cuando se instituye en forma de tratamiento primario en lugar de la resecci&#243;n endosc&#243;pica &#40;inmunorresecci&#243;n&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">29</span> Mientras que el efecto ablativo de un curso inicial de BCG en tumores papilares residuales var&#237;a de 15&#37; a 70&#37;&#44; la respuesta total es consistente y aproximada al 60&#37; si se utiliza por lo menos un curso adicional de &#233;sta&#46; Estos estudios han demostrado s&#243;lo una ca&#237;da marginal de la respuesta con el tiempo&#44; pero es dif&#237;cil de valorar debido al uso de distintos esquemas de mantenimiento&#46; En 2007 Hall encontr&#243; que los niveles de recurrencia en todos los grupos de riesgo de c&#225;ncer superficial de vejiga con RTUTV sola fue de 55&#37;&#44; mientras que al a&#241;adir BCG con esquema de inducci&#243;n &#250;nico se observ&#243; una recurrencia de 36&#37; y con terapia de mantenimiento de 29&#37;&#46;<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#42; </span>RECURRENCIA </span></p><p class="elsevierStylePara">La recurrencia del tumor se define como el desarrollo de algunos focos de tumor superficial &#40;Ta&#44; T1&#44; Tis&#41; en cualquier sitio de la vejiga durante el seguimiento&#46; La progresi&#243;n de tumor se define como el desarrollo de un tumor musculoinvasivo &#40;T2 o mayor&#41; en cualquier sitio de la vejiga durante el seguimiento&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span></p><p class="elsevierStylePara">El BCG reduce el riesgo de falla del tratamiento a corto y largo plazos en comparaci&#243;n con la quimioterapia intravesical&#44; como lo se&#241;al&#243; Bohle en 2003 en un estudio comparativo entre BCG y mitomicina C que incluy&#243; a 1 421 pacientes tratados con BCG y 1 328 tratados con mitomicina C&#44; con un seguimiento promedio de 26 meses&#59; el BCG demostr&#243; que s&#243;lo 29&#37; de los pacientes tratados con la vacuna presentaron recurrencia contra 46&#37; de los tratados con mitomicina C&#46;<span class="elsevierStyleSup">32</span> En 2005 Sylvester&#44; despu&#233;s de analizar siete estudios aleatorizados que incluyeron a 203 pacientes con respuesta completa&#44; mostr&#243; que 34&#37; de ellos tratados con BCG present&#243; recurrencia&#44; contra 50&#37; de aqu&#233;llos tratados con quimioterapia &#40;OR&#44; 0&#46;47&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0008&#41;&#46;33</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Shahin y colaboradores&#44; un an&#225;lisis retrospectivo de 153 pacientes tratados con BCG intravesical con estadio T1 grado 3 de c&#225;ncer de vejiga&#44; se analizaron la recurrencia&#44; progresi&#243;n y sobrevida de estos casos&#46; El total de pacientes se dividi&#243; en dos grupos&#44; 92 tratados con RTUTV m&#225;s BCG y 61 tratados con RTUTV sola&#46; Se infundi&#243; una dosis de 120 mg de BCG con dos horas de estancia en la vejiga&#46; El seguimiento medio fue de cinco a&#241;os y se reconoci&#243; una recurrencia de la enfermedad en 70&#37; de los pacientes tratados con BCG y 75&#37; de los individuos sometidos a RTUTV sola&#46; La media de tiempo de recurrencia fue de 38 meses para los tratados con BCG y 22 meses en los sujetos tratados con RTUTV sola &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;19&#41;&#46; El tumor progres&#243; en 33&#37; de los pacientes con BCG y en 36&#37; con RTUTV sola&#46; Los autores concluyeron que la terapia intravesical con BCG despu&#233;s de la RTUTV para estadio T1 grado 3 retrasa la recurrencia y la cistectom&#237;a&#44; pero no altera el resultado final de la evoluci&#243;n natural de la enfermedad&#46;<span class="elsevierStyleSup">34</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROGRESI&#211;N </span></p><p class="elsevierStylePara">La verdadera reducci&#243;n de la progresi&#243;n de la enfermedad es dif&#237;cil de demostrar en pruebas cl&#237;nicas individuales con BCG&#44; en particular debido a los porcentajes de episodios bajos y los tiempos prolongados de seguimiento&#46; Un protocolo espa&#241;ol no aleatorizado mostr&#243; una reducci&#243;n del riesgo relativo de progresi&#243;n de 0&#46;3 con la terapia de BCG&#46; Asimismo&#44; Solsona report&#243; un porcentaje de progresi&#243;n del 12&#37; para BCG contra 29&#37; para la quimioterapia&#44; con diferencia estad&#237;sticamente significativa&#59; el an&#225;lisis completo de las dos pruebas aleatorizadas muestra riesgo elevado para la terapia intravesical&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span></p><p class="elsevierStylePara">En el meta-an&#225;lisis de Sylvester que incluy&#243; 24 estudios con informaci&#243;n de la progresi&#243;n de 4 863 pacientes con una media de seguimiento de 2&#46;5 a&#241;os se observ&#243; una progresi&#243;n en 260 pacientes &#40;9&#46;8&#37;&#41; de un total de 2 658 enfermos tratados con BCG&#44; mientras que &#233;sta se present&#243; en 304 pacientes &#40;13&#46;8&#37;&#41; de 2 205 que no recibieron BCG &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;001&#41;&#44; con un rango de reducci&#243;n de la progresi&#243;n en el grupo de BCG de 27&#37;&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span></p><p class="elsevierStylePara">Peyromaure analiz&#243; en 2003 la recurrencia&#44; progresi&#243;n y sobrevida en 57 pacientes con estadio T1 grado 3 de c&#225;ncer de vejiga&#44; con seguimiento de 53 y un esquema de BCG de seis semanas de inducci&#243;n y tres semanas a los tres&#44; seis&#44; 12&#44; 18&#44; 24&#44; 30 y 36 meses&#44; posterior a la RTUTV&#44; y lleg&#243; a la conclusi&#243;n de que la terapia de BCG es efectiva como tratamiento conservador para los individuos con estadio T1 grado 3 de vejiga&#44; con unos porcentajes de recurrencia y progresi&#243;n de 42&#46;1 y 22&#46;8&#44; respectivamente&#46;<span class="elsevierStyleSup">37 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD </span></p><p class="elsevierStylePara">En 2005 Sylvester analiz&#243; nueve estudios aleatorizados de BCG en comparaci&#243;n con mitomicina C&#44; epirrubicina y adriamicina&#44; y mitomicina con adriamicina&#44; y encontr&#243; que de 298 pacientes tratados con BCG 203 &#40;61&#46;8&#37;&#41; tuvieron una respuesta completa inicial tres meses despu&#233;s de la terapia respecto de 158 &#40;51&#46;5&#37;&#41; tratados con alg&#250;n otro agente quimioterap&#233;utico&#46;<span class="elsevierStyleSup">38</span></p><p class="elsevierStylePara">Griffiths y colaboradores&#44; analizaron el tratamiento en el Tis de vejiga de 1987 a 1997 en 135 pacientes con biopsia confirmatoria&#59; este grupo suministr&#243; un esquema de seis semanas de inducci&#243;n de BCG&#58; 23 pacientes con Tis&#44; 37 con Tis relacionado con Ta y 75 pacientes con Tis vinculado con T1&#46; La media de seguimiento fue de 41 meses&#46; En estos grupos&#44; los porcentajes de respuesta completa a tres meses fueron de 74&#37;&#44; 70&#37; y 75&#37;&#44; respectivamente&#46; Los porcentajes promedio de progresi&#243;n a cinco a&#241;os fueron de 20&#37;&#44; 18&#37; y 49&#37;&#44; de manera respectiva&#46; El porcentaje de sobrevida espec&#237;fico del c&#225;ncer fue de 83&#37;&#44; 86&#37; y 59&#37;&#44; respectivamente&#46; Se lleg&#243; a la conclusi&#243;n de que un curso de BCG es efectivo para el Tis primario y el Tis relacionado con Ta&#44; pero es sub&#243;ptimo en pacientes con Tis vinculado con T1&#46;<span class="elsevierStyleSup">39</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONTRAINDICACIONES PARA LA TERAPIA CON BCG </span></p><p class="elsevierStylePara">Pueden clasificarse en absolutas y relativas&#46; El primer grupo incluye a pacientes inmunocomprometidos o inmunosuprimidos&#59; administraci&#243;n de la vacuna inmediatamente despu&#233;s de la resecci&#243;n transuretral&#44; con base en el riesgo de intravasaci&#243;n y muerte s&#233;ptica&#59; antecedentes personales de sepsis por BCG&#59; hematuria macrosc&#243;pica&#59; cateterizaci&#243;n traum&#225;tica e incontinencia total&#46; El segundo grupo incluye infecci&#243;n del tracto urinario&#59; enfermedad hep&#225;tica&#59; antecedentes personales de tuberculosis y edad avanzada&#46;<span class="elsevierStyleSup">40 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMPLICACIONES </span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con BCG es bien tolerado por los pacientes y se ha registrado una incidencia de complicaciones menores&#44; por debajo de 5&#37;&#46;<span class="elsevierStyleSup">41</span> La BCG no puede instilarse inmediatamente despu&#233;s de la RTUTV por su elevado porcentaje de complicaciones sist&#233;micas&#46; Las complicaciones locales consisten de forma primaria en s&#237;ntomas de vaciamiento y s&#237;ntomas irritativos locales&#46; Las complicaciones sist&#233;micas de la inmunoterapia por BCG son menos comunes y por lo general&#44; ocurren despu&#233;s de la cateterizaci&#243;n traum&#225;tica y durante la cistitis recurrente&#46; La fiebre se reporta en 2&#46;9&#37; de los pacientes&#44; artralgias en 0&#46;5&#37; y la sepsis en 0&#46;4&#37;&#46;<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han informado las siguientes complicaciones infrecuentes en &#243;rganos a distancia&#58; la hepatitis relacionada con BCG es una complicaci&#243;n rara despu&#233;s de su instilaci&#243;n intravesical y s&#243;lo se han reportado cinco casos de hepatitis por BCG&#59; se desconoce su causa aunque tiende a considerarse una reacci&#243;n de hipersensibilidad&#46;<span class="elsevierStyleSup">44</span> El desarrollo de una masa renal granulomatosa despu&#233;s de la instilaci&#243;n intravesical de BCG es otro efecto potencialmente serio que ocurre en el 0&#46;1&#37; de los pacientes y los mecanismos de acci&#243;n son sobre todo el reflujo vesicoureteral o los implantes sist&#233;micos&#46;<span class="elsevierStyleSup">45</span> La infecci&#243;n del aneurisma a&#243;rtico secundario a la administraci&#243;n de BCG intravesical es en extremo rara y una complicaci&#243;n potencialmente letal de esta inmunoterapia en pacientes con c&#225;ncer de vejiga&#46;<span class="elsevierStyleSup">41</span> La neumonitis intersticial es una complicaci&#243;n secundaria a la terapia intravesical con BCG y se observa en 0&#46;7&#37; de los pacientes sometidos a este tratamiento&#46;<span class="elsevierStyleSup">46</span> Se han publicado siete casos en la bibliograf&#237;a de la lengua anglosajona de osteomielitis por BCG seguida de aplicaci&#243;n intravesical&#46;<span class="elsevierStyleSup">47</span></p><p class="elsevierStylePara">En presencia de s&#237;ntomas alarmantes &#40;fiebre elevada con escalofr&#237;o y malestar general&#41;&#44; es recomendable reducir la dosis de BCG a la mitad y administrar 300 mg de isoniazida diarios&#44; con inicio el d&#237;a anterior y durante tres d&#237;as en cada instilaci&#243;n&#46; Los antiinflamatorios no esteroideos y los anticolin&#233;rgicos suelen ser &#250;tiles en el tratamiento de estos sujetos&#46; Hay que destacar que el tratamiento antif&#237;mico parece no interferir con el efecto antitumoral de la BCG&#46; Cuando los efectos secundarios son graves es conveniente suspender el tratamiento con BCG y establecer una triple terapia antif&#237;mica durante un periodo de tres a seis meses &#40;isoniazida&#44; 300 mg diarios&#59; rifampicina&#44; 600 mg diarios&#59; etambutol&#44; 1 200 mg diarios&#41;&#46; Si se diagnostica sepsis&#44; es preferible utilizar como tratamiento de choque la cicloserina &#40;250 a 500 mg dos veces por d&#237;a&#41; hasta que el paciente se estabilice entre tres y siete d&#237;as&#44; ya que este f&#225;rmaco puede inhibir el crecimiento de los bacilos en 24 horas&#46;<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES </span></p><p class="elsevierStylePara">El carcinoma superficial de vejiga es un padecimiento frecuente con un comportamiento biol&#243;gico incierto&#46; El tratamiento inicial de este tipo de tumores es la resecci&#243;n transuretral de los tumores visibles&#46; La aplicaci&#243;n de la vacuna de BCG ha demostrado ser un tratamiento adyuvante eficaz en el control de los tumores de vejiga en esta etapa cl&#237;nica&#46; Con ella se han alcanzado niveles de respuesta completa comparables en algunos casos a los de la quimioterapia intracavitaria en algunas series y mejores en otras&#46; El tiempo de recurrencia y la progresi&#243;n de los tumores en esta etapa cl&#237;nica son mejores respecto de la RTU sola o en comparaci&#243;n con otros quimioterap&#233;uticos&#46; La dosis de 120 mg ha demostrado ser la m&#225;s efectiva en el tratamiento de los tumores de comportamiento agresivo&#44; incluido el Tis&#46; Un r&#233;gimen de inducci&#243;n semanal por seis semanas&#44; seguido por otro esquema de mantenimiento trisemanal por tres meses y luego cada seis meses por tres a&#241;os&#44; mantiene una respuesta inmunitaria antitumoral adecuada en el paciente que recibe la instilaci&#243;n de la vacuna&#46; La toxicidad alcanzada con los esquemas repetidos de BCG ha propiciado la b&#250;squeda de menores dosis con la misma efectividad&#46; </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; Hugo Arturo Manzanilla Garc&#237;a&#46;<br></br> Quer&#233;taro 147-401&#44; Col&#46; Roma C&#46;P&#46; 06700&#44; M&#233;xico&#44; D&#46;F&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico&#58;</span><a href="mailto&#58;hamanzanilla&#64;gmail&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">hamanzanilla&#64;gmail&#46;com</a></p>"
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Información del artículo

ISSN: 20074085
Idioma original: Español

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2023 Febrero	1206	74	1280
2023 Enero	890	54	944
2022 Diciembre	700	35	735
2022 Noviembre	1217	75	1292
2022 Octubre	968	61	1029
2022 Septiembre	1044	62	1106
2022 Agosto	839	62	901
2022 Julio	920	58	978
2022 Junio	1064	53	1117
2022 Mayo	946	89	1035
2022 Abril	727	79	806
2022 Marzo	742	80	822
2022 Febrero	717	61	778
2022 Enero	691	87	778
2021 Diciembre	622	38	660
2021 Noviembre	919	81	1000
2021 Octubre	926	86	1012
2021 Septiembre	842	77	919
2021 Agosto	835	84	919
2021 Julio	984	68	1052
2021 Junio	925	60	985
2021 Mayo	948	47	995
2021 Abril	2004	158	2162
2021 Marzo	1427	122	1549
2021 Febrero	972	55	1027
2021 Enero	1068	48	1116
2020 Diciembre	906	56	962
2020 Noviembre	991	53	1044
2020 Octubre	801	64	865
2020 Septiembre	1057	65	1122
2020 Agosto	1038	81	1119
2020 Julio	1000	88	1088
2020 Junio	1136	89	1225
2020 Mayo	1103	72	1175
2020 Abril	1331	103	1434
2020 Marzo	1113	63	1176
2020 Febrero	1048	50	1098
2020 Enero	840	40	880
2019 Diciembre	751	40	791
2019 Noviembre	1364	79	1443
2019 Octubre	868	57	925
2019 Septiembre	847	55	902
2019 Agosto	469	19	488
2019 Julio	593	43	636
2019 Junio	804	44	848
2019 Mayo	740	105	845
2019 Abril	599	63	662
2019 Marzo	431	23	454
2019 Febrero	375	26	401
2019 Enero	394	23	417
2018 Diciembre	229	23	252
2018 Noviembre	111	29	140
2018 Octubre	140	11	151
2018 Septiembre	76	74	150
2018 Agosto	32	154	186
2018 Julio	31	113	144
2018 Junio	42	89	131
2018 Mayo	41	105	146
2018 Abril	15	97	112
2018 Marzo	18	49	67
2018 Febrero	18	74	92
2018 Enero	20	32	52
2017 Diciembre	12	13	25
2017 Noviembre	23	23	46
2017 Octubre	36	14	50
2017 Septiembre	18	10	28
2017 Agosto	15	15	30
2017 Julio	36	12	48
2017 Junio	31	20	51
2017 Mayo	40	11	51
2017 Abril	25	25	50
2017 Marzo	26	34	60
2017 Febrero	47	10	57
2017 Enero	18	5	23
2016 Diciembre	17	8	25
2016 Noviembre	16	8	24
2016 Octubre	17	5	22
2016 Septiembre	11	8	19
2016 Agosto	7	4	11
2016 Julio	9	1	10

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