Sevelamer es un quelante no absorbible del fosfato, usado para tratar la hiperfosfatemia en pacientes con enfermedad renal crónica. La morfología de sevelamer ha sido descrita en un artículo recientemente publicado por Swanson et al., en el que se hace la primera descripción histológica de esta resina en el tracto gastrointestinal. En este artículo informamos de la presencia de cristales de sevelamer asociados a lesión mucosa en 2 pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento con este fármaco, que presentaron apendicitis aguda perforada con peritonitis el primer caso, y úlceras esofágicas el segundo. Realizamos la descripción histológica de los cristales de sevelamer y hacemos un diagnóstico diferencial morfológico con los cristales de kayexalato, otra resina también usada en pacientes con enfermedad renal crónica.
Sevelamer is a non-absorbable phosphate binder used to treat hyperphosphatemia in patients with chronic renal disease. Sevelamer morphology has been described in a recently published article by Swanson et al., in which the first histological description of this resin in the gastrointestinal tract is made. In this article we report the presence of sevelamer crystals associated with mucosal injury in 2 patients with chronic renal failure treated with this drug; one of them suffered acute perforated appendicitis with peritonitis and other developed oesophageal ulcers. We describe the histology of sevelamer crystals and the morphological differential diagnosis with kayexalate crystals, another resin used in chronic renal disease.
Sevelamer es una resina de intercambio aniónico, libre de aluminio y calcio, que captura el fosfato en el tracto digestivo, disminuyendo su concentración en el suero, por lo que se usa para tratar la hiperfosfatemia en pacientes con enfermedad renal crónica. Fue presentada por primera vez como Renagel® (sevelamer clorhidrato) en el año 2000, y en 2007 se comercializó Renvela® (sevelamer carbonato). Aunque ambas preparaciones muestran similar eficacia, la segunda se considera una fórmula mejorada, con base en la disminución de la incidencia de acidosis metabólica1.
La primera descripción morfológica de los cristales de sevelamer y su posible relación con diversas enfermedades del tracto gastrointestinal han sido publicadas muy recientemente por Swanson et al.1. Entre los múltiples medicamentos que inducen lesión mucosa en el tracto gastrointestinal, se incluye otra resina, también usada en pacientes con enfermedad renal crónica, para disminuir los niveles de potasio en sangre: el kayexalato (polestireno sulfonato sódico). Las características histológicas de los cristales de kayexalato en el tracto gastrointestinal son conocidas y están descritas en la literatura desde hace años2. En este artículo presentamos 2 casos de pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis y en tratamiento con sevelamer, en sus 2 presentaciones comerciales, en los que identificamos los cristales de esta resina asociados a apendicitis aguda perforada en el primer caso y a úlceras esofágicas en el segundo.
Caso 1Mujer de 62 años, hipertensa, diabética tipo 2 dependiente de insulina, con polineuropatía diabética/urémica y con insuficiencia renal crónica, en diálisis desde hace más de 12 años y en tratamiento con sevelamer carbonato, entre otros medicamentos.
Acudió a Urgencias por dolor abdominal; tras la realización de pruebas complementarias y ante la sospecha diagnóstica de apendicitis retrocecal perforada, se intervino quirúrgicamente, evidenciando plastrón inflamatorio, que englobaba parte del ciego y el apéndice, estando este perforado en su tercio medio, con salida de material fecaloideo. Se realizó escisión del apéndice y fragmento de epiplón.
En el examen macroscópico, el apéndice cecal medía 7,8cm de longitud, con un diámetro medio de 1cm, mostrando una superficie externa intensamente congestiva, con placas de aspecto fibrinopurulento e identificándose 2 áreas de pérdida de sustancia, de entre 0,2 y 0,3cm, indicativas de perforación. El epiplón presentaba material de tipo fibrinoso en la superficie.
Microscópicamente, el apéndice cecal presentaba inflamación aguda gangrenosa, confirmándose las áreas de perforación descritas macroscópicamente (fig. 1).
Se identificaron en la luz apendicular, y a veces coincidiendo con las zonas erosionadas de la mucosa apendicular, unos cristales irregulares, poliédricos, amplios y curvos, que se disponían en «escamas de pescado» y que mostraban una coloración bitonal, rosa brillante y amarillenta, compatibles con cristales de sevelamer (fig. 2).
Además, estos cristales también estaban presentes en la superficie serosa del epiplón remitido, acompañados de un intenso infiltrado inflamatorio agudo, lo que confirmaba la perforación del apéndice y la peritonitis clínicamente detectada.
Caso 2Mujer de 73 años, hipertensa, diabética, dislipidémica y con enfermedad renal crónica no filiada, en tratamiento sustitutivo mediante diálisis peritoneal continua. Tomaba de forma crónica sevelamer clorhidrato, entre otros fármacos.
Como antecedentes quirúrgicos destaca una histerectomía con doble anexectomía por adenocarcinoma de endometrio y mastectomía derecha por carcinoma de mama.
Ingresó en el hospital por deterioro del estado general e hiperglucemia. Se le realizó una esofagogastroscopia, identificando en el tercio distal del esófago unas lesiones eritematosas, ulceradas y recubiertas de fibrina (fig. 3), compatibles clínicamente con esofagitis péptica, de las que se toma biopsia.
Macroscópicamente se reciben 2 fragmentos de mucosa de coloración blanquecina. Microscópicamente, uno de los fragmentos correspondía a mucosa esofágica bien estructurada, con mínimas alteraciones histológicas, y el otro fragmento incluía material fibrinopurulento y tejido de granulación, compatible con exudado y fondo de úlcera, con presencia de pequeños islotes de epitelio escamoso esofágico, identificando, en el seno de la inflamación, la presencia de cristales irregulares, amplios y curvados, con disposición en «escamas de pescado», de coloración pardoamarillenta, que mostraban una tonalidad ligeramente más oscura que la observada en el caso previo, compatibles con cristales de sevelamer (fig. 4).
En el seno de la inflamación se observa la presencia de cristales irregulares, amplios y curvados, con disposición en «escamas de pescado», de coloración pardoamarillenta, que muestran una tonalidad ligeramente más oscura que la observada en el caso previo, pero con la misma morfología, compatibles con cristales de sevelamer. A) H-E, ×400; B) H-E, ×630.
Las resinas son fármacos no absorbibles, que sirven como plataformas para el intercambio de iones3. La presencia de resinas previamente descritas en el tracto gastrointestinal incluye los cristales de kayexalato, los de colestiramina y, recientemente, los de sevelamer.
Hasta ahora, el principal diagnóstico diferencial morfológico de los cristales de kayexalato ha sido con los cristales de colestiramina, que están considerados como «espectadores inocentes» en la mucosa gastrointestinal, sin causar daño discernible4; pero a partir de la primera descripción morfológica de los cristales de sevelamer, realizada por Swanson et al. en el año 20131, estos se incluyen en el diagnóstico diferencial.
Con la tinción de hematoxilina-eosina, los cristales de sevelamer muestran un patrón en «escamas de pescado», son curvados, amplios e irregularmente espaciados, con una coloración dual rosa amarillenta, con acentuaciones lineales de color rosa brillante sobre un fondo amarillo óxido (fig. 5A).
Es interesante resaltar que esta bitonalidad puede variar si los cristales se encuentran inmersos en una mucosa ulcerada, isquémica o rodeada de restos necróticos, adquiriendo, en este caso, un tono que va desde la eosinofilia intensa al marrón óxido. Aun así, los cristales pueden ser reconocidos por su peculiar estructura en «escamas de pescado»1.
Según otros autores, con la técnica de PAS-diastasa los cristales de sevelamer adquieren una coloración violeta1, y con Ziehl-Neelsen son magenta3. En nuestro caso, la coloración mostró algunas diferencias: con PAS-diastasa los cristales presentaban una tonalidad rosada-violácea (fig. 5B), y con Ziehl-Neelsen, un color pardo-anaranjado, que a nivel de los bordes era más oscuro, remarcando su contorno (fig. 5C), manteniendo en ambas tinciones su peculiar morfología.
Los cristales de kayexalato muestran un patrón de «escamas de pescado» más estrechas, con líneas de intersección perpendiculares y una coloración violeta homogénea en hematoxilina-eosina (fig. 5D).
Con la técnica de PAS-diastasa adquieren un color magenta (fig. 5E), y con Ziehl-Neelsen son negros y no se aprecian sus líneas internas (fig. 5F).
Según la revisión de Arnold et al.3 sobre las diferencias histológicas entre varias resinas, las tinciones de Rojo Congo y PAS-diastasa no contribuyen al diagnóstico. Con el Rojo Congo, los cristales son similares a su respectiva coloración en hematoxilina-eosina, mientras que con el PAS-diastasa muestran una reactividad variable, adquiriendo tonalidades que van desde el gris al rosa brillante, incluso dentro de la misma muestra. Esto último podría explicar las diferencias halladas en nuestro caso con respecto a lo esperado según la revisión de Swanson et al.1. Suponemos que esta variabilidad también podría ser aplicable a la tinción de Ziehl-Neelsen, dado que solo hemos encontrado un estudio en el que se emplea esta.
En cuanto a la etiopatogenia, desde hace años está perfectamente demostrada la relación entre la presencia de cristales de kayexalato y lesiones de la mucosa gastrointestinal5; sin embargo, esta asociación todavía no está confirmada con sevelamer.
Los efectos secundarios de sevelamer incluyen: náuseas, vómitos, diarrea, reflujo gastroesofágico, dispepsia, dolor abdominal y estreñimiento, siendo interesante resaltar que está contraindicado su uso si existen antecedentes de obstrucción intestinal.
Si tenemos en cuenta estos datos, no podemos excluir que sevelamer predisponga a alteraciones en la motilidad del tracto gastrointestinal y/o que estos trastornos en la motilidad sean los que favorezcan el daño de la mucosa, al acumularse los cristales no absorbibles, alcanzándose de forma local niveles altos del fármaco1.
La presencia de cristales de sevelamer asociados a una respuesta inflamatoria aguda en las lesiones de nuestros 2 pacientes demuestra que puede haber una asociación entre sevelamer y la lesión mucosa del tracto gastrointestinal, aportando mayor evidencia a los pocos casos descritos en la literatura, siendo necesarios posteriores estudios que determinen la posible relación causa-efecto.
Por lo tanto, consideramos importante conocer las características morfológicas de los cristales de sevelamer para realizar un correcto diagnóstico y distinguirlos de otros medicamentos que se pueden observar en el tubo digestivo.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
