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Inicio Revista Española de Geriatría y Gerontología Resveratrol: distribución, propiedades y perspectivas
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Resveratrol: distribución, propiedades y perspectivas
Resveratrol: Distribution, properties and perspectives
Juan Gambinia, Raúl López-Gruesob, Gloria Olaso-Gonzáleza, Marta Inglésc, Khira Abdelazida, Marya El Alamia, Vicent Bonet-Costaa, Consuelo Borrása, José Viñaa,
Autor para correspondencia
jose.vina@uv.es

Autor para correspondencia.
a Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, INCLIVA, Valencia, España
b Centro de Investigación del Deporte, Universidad Miguel Hernández, Elche, Alicante, España
c Departamento de Fisioterapia, Facultad de Fisioterapia, Universidad de Valencia, Valencia, España
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Su estructura base consiste en la uni&#243;n de 2 anillos fen&#243;licos por un doble enlace estireno que forman el 3&#44;5&#44;4&#8242;-trihidroxiestilbeno &#40;peso molecular&#58; 228&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;mol&#41;&#46; Este doble enlace es el responsable de las formas isom&#233;ricas <span class="elsevierStyleItalic">cis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">trans</span> del resveratrol &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El is&#243;mero <span class="elsevierStyleItalic">trans</span> es la forma m&#225;s estable desde el punto de vista est&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se conocen multitud de an&#225;logos sint&#233;ticos o naturales del resveratrol&#44; as&#237; como los is&#243;meros&#44; aductos&#44; derivados y conjugados de estos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en la naturaleza es frecuente encontrar el resveratrol unido a az&#250;cares simples&#44; formando gluc&#243;sidos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Bios&#237;ntesis</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La s&#237;ntesis del <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-resveratrol se inicia con la biotransformaci&#243;n de la fenilalanina y tiene lugar mediante la condensaci&#243;n de una mol&#233;cula de cumaril-CoA con 3 de malonil-CoA&#46; Esta reacci&#243;n est&#225; catalizada por la resveratrol sintetasa&#44; una enzima que pertenece a la familia de las estilbeno sintetasas &#40;STS&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las STS&#44; entre las que se encuentra como hemos dicho la resveratrol sintetasa&#44; son enzimas codificadas por una familia multig&#233;nica caracterizada por tener secuencias de nucle&#243;tidos con alta homolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Existen 8 genes que codifican la formaci&#243;n de la STS en la vid &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pSV21</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">pSV25</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">pSV696</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">pSV368</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Vst1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Vst2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Vst3</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Dichos genes se encuentran agrupados de acuerdo a su sensibilidad hacia se&#241;ales externas&#44; incluyendo estreses abi&#243;ticos o se&#241;ales bi&#243;ticas originadas por c&#233;lulas f&#250;ngicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La s&#237;ntesis de resveratrol disminuye regularmente con la maduraci&#243;n de las uvas&#44; en relaci&#243;n con el declinar en la inducci&#243;n de la expresi&#243;n gen&#233;tica de la STS&#46; Este hecho explica el aumento de la susceptibilidad de los frutos maduros a la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; cinerea</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Derivados del resveratrol</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dimerizaci&#243;n oxidativa de las unidades de resveratrol conduce a una serie de olig&#243;meros denominados viniferinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; La ¿-viniferina &#40;un dehidrod&#237;mero de resveratrol&#41; y la &#945;-viniferina &#40;un dehidrotr&#237;mero de resveratrol c&#237;clico&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; han sido bien caracterizadas en el vino&#44; aunque tambi&#233;n se ha sugerido la presencia de la &#946;-viniferina &#40;un tetr&#225;mero c&#237;clico de resveratrol&#41; y de la &#947;-viniferina &#40;un olig&#243;mero de muy alto peso molecular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Al parecer&#44; la formaci&#243;n de las viniferinas es producto de la acci&#243;n de unas enzimas peroxidasas asociadas a la oxidaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-resveratrol&#46; La oxidaci&#243;n de los 4-hidroxiestilbenos&#44; incluido el resveratrol&#44; ha sido estudiada extensamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Los resultados m&#225;s significantes muestran que la oxidaci&#243;n del resveratrol en la uva est&#225; controlada por 3 isoenzimas peroxidasas&#44; denominadas A1&#44; B3 y B5&#46; Estas enzimas parecen estar ligadas tanto a las defensas constitutivas como a las susceptibles de inducci&#243;n de la uva contra los hongos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fuentes en la naturaleza</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resveratrol es un potente antioxidante producido por m&#225;s de 70 especies de plantas en respuesta a situaciones estresantes &#40;radiaci&#243;n ultravioleta&#44; infecciones f&#250;ngicas&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; presente en varios frutos que forman parte de la dieta humana&#46; Tales como los ar&#225;ndanos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Vaccinium</span> spp&#46;&#41;&#44; la grosella &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Vaccinum</span> spp&#46;&#41;&#44; las moras &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Morus</span> spp&#46;&#41; y los cacahuetes <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Arachis hypogaea&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Otro alimento rico en resveratrol es el vino tinto&#44; el cual es el que aporta un mayor contenido de este a nuestro tipo concreto de dieta &#40;dieta mediterr&#225;nea&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El contenido en resveratrol del vino procede de las uvas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Vitaceae</span>&#41;&#44; en concreto de su piel&#44; semillas&#44; peciolos y partes le&#241;osas&#44; que son las m&#225;s ricas en este compuesto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por este motivo&#44; el vino tinto es m&#225;s rico en resveratrol que el vino blanco&#44; ya que durante la obtenci&#243;n del tinto se maceran las partes de la uva en las que se encuentra el resveratrol&#44; a diferencia de la obtenci&#243;n del blanco&#44; en la que se desechan dichas partes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el alcohol que se forma durante la fermentaci&#243;n de la uva favorece su solubilidad y&#44; por tanto&#44; su extracci&#243;n&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El is&#243;mero m&#225;s abundante del resveratrol es el <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-resveratrol y&#44; aunque tambi&#233;n se ha identificado el <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-resveratrol en el vino&#44; este no se ha encontrado en el extracto de uva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#44; por lo que es probable que la s&#237;ntesis de <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-resveratrol tenga lugar durante el proceso de vinificaci&#243;n o mediante la acci&#243;n de la luz ultravioleta&#46; En cualquier caso&#44; el contenido en forma <span class="elsevierStyleItalic">trans</span> es mayoritario&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-resveratrol se puede obtener a partir del <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-resveratrol mediante la fotorreacci&#243;n que se produce cuando se le somete a luz UV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentraci&#243;n de resveratrol en las plantas depende de varios factores&#46; Por ejemplo&#44; en la vid&#44; las 2 variables m&#225;s importantes son el clima y la presi&#243;n f&#250;ngica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;24</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque con una menor importancia en nuestra cultura&#44; una de las fuentes m&#225;s ricas de resveratrol es la hierba <span class="elsevierStyleItalic">Polygonum cuspidatum</span>&#44; los extractos de cuya ra&#237;z han desempa&#241;ado un papel muy importante en la medicina tradicional japonesa y china&#44; siendo el principal principio activo del preparado <span class="elsevierStyleItalic">ko-jo-kon</span>&#44; que se usa para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de resveratrol est&#225; documentada tambi&#233;n en algunos &#225;rboles como el eucalipto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;26</span></a> y el abeto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; as&#237; como en el &#225;rbol tropical de hoja caduca <span class="elsevierStyleItalic">Bauhinia racemosa</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha identificado el resveratrol en algunas plantas con flor&#44; concretamente en 2 tipos de lili&#225;ceas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Veratrum grandiflorum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Veratrum formosanum</span>&#44; que son capaces de sintetizar este compuesto&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">Veratrum grandiflorum</span> presenta un alto contenido de resveratrol en las hojas&#44; cuando la planta es da&#241;ada por causa de alg&#250;n tratamiento qu&#237;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la <span class="elsevierStyleItalic">Veratrum formosanum</span> son las ra&#237;ces y los rizomas los que son ricos en resveratrol y&#44; de hecho&#44; tradicionalmente en Oriente se ha utilizado una preparaci&#243;n en crudo de esta planta para tratar la hipertensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se ha encontrado resveratrol en un tipo de legumbre no comestible&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Pterolobium hexapetallum</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; el resveratrol se encuentra en una gran cantidad de plantas&#44; de las cuales puede ser extra&#237;do&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Funciones&#58; el resveratrol como fitoalexina</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resveratrol se acumula en respuesta a una infecci&#243;n por hongo&#44; radiaci&#243;n UV&#44; sustancias qu&#237;micas y&#44; en general&#44; factores que causan estr&#233;s en la planta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9&#44;32</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; existe una correlaci&#243;n entre la producci&#243;n de resveratrol en uvas y la resistencia al hongo gris<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y tambi&#233;n al hongo negro causado por <span class="elsevierStyleItalic">Rhizopus stolonifer</span> en distintas variedades de uva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resveratrol pertenece al llamado grupo de las fitoalexinas&#46; Estas sustancias qu&#237;micas se caracterizan por tener bajo peso molecular y ser capaces de inhibir el progreso de ciertas infecciones&#46; La acumulaci&#243;n de estas sustancias en las plantas se produce como consecuencia de un mecanismo de resistencia a los par&#225;sitos y otras condiciones adversas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;34&#8211;36</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera vez que se estudi&#243; su actividad biol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; se estableci&#243; que el ED<span class="elsevierStyleInf">50</span> &#40;dosis efectiva 50&#41; del resveratrol sobre los conidios latentes de la <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; cinerea</span> o sobre esporas de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; cuccumerinu</span>m era de m&#225;s de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#46; Se concluy&#243;&#44; por tanto&#44; que el resveratrol debido a su baja capacidad antif&#250;ngica&#44; deb&#237;a ser considerado como un precursor de compuestos con mayor fungitoxicidad &#40;viniferinas y pteroestilbenos&#41;&#44; m&#225;s que como una fitoalexina&#46; Sin embargo&#44; estudios posteriores en los que se aseguraba la solubilidad del resveratrol a&#241;adiendo una m&#237;nima cantidad de etanol &#40;de menos del 4&#37;&#41; establecieron que este ya ten&#237;a un efecto real en la inhibici&#243;n de la germinaci&#243;n de cultivos l&#237;quidos de <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; cinerea</span> cuando se usaban concentraciones menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; el pteroestilbeno&#44; derivado dimetilado del resveratrol&#44; es 5 veces m&#225;s activo que este&#46; Inhibe completamente la germinaci&#243;n de los conidios a concentraciones de entre 52 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;32</span></a>&#46; Estas variaciones en las actividades antif&#250;ngicas de los 2 compuestos indican que <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> la metilaci&#243;n de los grupos hidroxifenilos puede conducir a incrementar la actividad biocida de los fenoles&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modo de acci&#243;n de los hidroxiestilbenos en las c&#233;lulas f&#250;ngicas ha sido muy estudiado&#46; El grupo de Pezet ha sugerido que act&#250;an como agentes desacoplantes de la cadena de transporte electr&#243;nico y de la fosforilaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; A nivel subcelular&#44; se ha visto que el resveratrol es capaz de inactivar las ATPasas de algunos hongos y de inducir la disociaci&#243;n de las chaperonas y las co-chaperonas&#44; 2 prote&#237;nas frecuentemente asociadas con el citoesqueleto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel ultraestructural&#44; Pezet y Pont informaron que el pterostilbeno a&#241;adido en concentraciones de 128<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml en conidios latentes de <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; cinerea</span>&#44; induce fuertes modificaciones en la membrana endocelular&#44; espec&#237;ficamente causa la r&#225;pida destrucci&#243;n del ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; y de las membranas nucleares y mitocondriales&#46; Todos estos fen&#243;menos aparecen de un modo sincronizado&#44; consiguiendo un completo cese de la respiraci&#243;n entre 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min despu&#233;s de la adici&#243;n de pteroestilbeno&#46; Tras 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; el citoplasma se coagula en numerosas vacuolas y la destrucci&#243;n de los conidios finaliza &#40;tras 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; con la disrupci&#243;n de la membrana plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La bios&#237;ntesis del pteroestilbeno&#44; el derivado dimetilado del resveratrol con mayor actividad antif&#250;ngica&#44; es desconocida&#46; De hecho&#44; actualmente no existe evidencia cient&#237;fica de que el pteroestilbeno derive directamente del resveratrol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metabolismo y biodisponibilidad</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metabolismo</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios en humanos y animales revelan que el resveratrol es principalmente metabolizado a glucur&#243;nido y sulfatos conjugados&#44; los cuales podr&#237;an retener alguna actividad biol&#243;gica&#46; Algunas cualidades fisicoqu&#237;micas del resveratrol est&#225;n involucradas en su actividad y captaci&#243;n&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Solubilidad</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estructura qu&#237;mica del resveratrol hace que tenga poca solubilidad en agua &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#41;&#44; lo cual puede afectar a la absorci&#243;n&#46; Para incrementar dicha solubilidad se puede utilizar el etanol &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#41; o solventes org&#225;nicos como el DMSO &#40;16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#41;&#44; aunque esto no es aplicable a su uso en humanos&#46; Otra forma de mejorar la solubilidad del resveratrol en agua es utilizando vectores para formar un complejo con el resveratrol&#44; como puede ser el uso de ciclodextrinas&#46; Cabe destacar su capacidad para formar una amplia gama de complejos org&#225;nicos moleculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La esterificaci&#243;n de grupos hidroxilo con mol&#233;culas alif&#225;ticas puede tambi&#233;n ser empleada como herramienta para incrementar su absorci&#243;n intestinal y permeabilidad celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> como&#44; por ejemplo&#44; la acetilaci&#243;n del resveratrol&#44; lo cual podr&#237;a aumentar su absorci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> e incrementar su captaci&#243;n celular sin p&#233;rdida de actividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">Cis</span>-isomerizaci&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los alimentos naturales&#44; plantas o el vino coexisten los is&#243;meros <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>- y <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-&#44; sin embargo&#44; la forma natural mayoritaria y m&#225;s estable parece ser el is&#243;mero <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-isomerizaci&#243;n puede ocurrir cuando la isoforma <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>- es expuesta a la luz solar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> o artificial o radiaci&#243;n ultravioleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> a 254<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm de longitud de onda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> o 366<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Los metabolitos <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>- han sido identificados en muestras humanas de orina&#44; principalmente como <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-resveratrol-4&#8242;-sulfato&#44; <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-resveratrol-3-O-glucur&#243;nido y <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-resveratrol-4&#8242;-O-glucur&#243;nido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las investigaciones han sido con el is&#243;mero <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>&#44; lo cual es debido&#44; en parte&#44; a la inestabilidad del is&#243;mero <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los datos indican que ambos is&#243;meros pueden tener efectos biol&#243;gicos distintos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;49</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones redox</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como otros muchos polifenoles&#44; el resveratrol puede sufrir un proceso de autooxidaci&#243;n&#44; lo cual conlleva a la producci&#243;n de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y una mezcla compleja de semiquinonas y quinonas que pueden llegar a ser citot&#243;xicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; Estos hechos se han visto particularmente en medios de cultivo y pueden indicar un fallo de la interpretaci&#243;n de los resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; La mol&#233;cula de resveratrol oxidado puede generar complejos con el cobre capaces de fragmentar el ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Papel de los transportadores en la absorci&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gracias a la propiedad de emitir fluorescencia que presenta el resveratrol&#44; es posible estudiar la capacidad que tiene de alcanzar las c&#233;lulas y penetrar dentro de ellas&#46; Para ello&#44; se han utilizado t&#233;cnicas como la microscop&#237;a por fluorescencia&#44; citometr&#237;a de flujo y espectrofluorimetr&#237;a&#44; entre otras&#44; las cuales ayudan a estudiar su distribuci&#243;n&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel intestinal&#44; el resveratrol se absorbe&#44; o bien por difusi&#243;n pasiva o formando complejos con transportadores de membranas&#44; como las integrinas&#46; Una vez en la sangre&#44; el resveratrol se encuentra b&#225;sicamente en 3 formas distintas&#58; como glucur&#243;nido&#44; sulfatado y libre&#46; La forma libre puede ser transportada unida a la alb&#250;mina y a lipoprote&#237;nas como la LDL &#40;lipoprote&#237;nas de baja densidad&#41;&#46; Estos complejos&#44; a su vez&#44; pueden ser disociados en membranas celulares que dispongan de receptores para la alb&#250;mina y LDL&#44; dejando libre el resveratrol y permitiendo que este penetre en las c&#233;lulas&#46; La afinidad y la uni&#243;n del resveratrol con la alb&#250;mina sugieren que podr&#237;a ser un reservorio polifen&#243;lico natural&#44; alcanzando un importante papel en su distribuci&#243;n y biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a sus caracter&#237;sticas qu&#237;micas el resveratrol es capaz de interaccionar son &#225;cidos grasos&#46; Estudios recientes <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; indican que m&#225;s del 90&#37; del <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-resveratrol libre se une a las lipoprote&#237;nas plasm&#225;ticas humanas&#46; Esta uni&#243;n tambi&#233;n se produce de forma <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; como demuestra la presencia de compuestos polifen&#243;licos diet&#233;ticos detectados en LDL aisladas en muestras sangu&#237;neas humanas de voluntarios sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;54</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los &#225;cidos grasos permiten un entorno lipof&#237;lico favorable para la uni&#243;n del resveratrol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Normalmente&#44; son utilizados como vectores por su alta afinidad por el h&#237;gado y por su eficiente captaci&#243;n celular&#44; resultante de interacciones espec&#237;ficas con transportadores transmembrana&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interacciones del resveratrol con receptores celulares</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La absorci&#243;n del resveratrol en c&#233;lulas de hepatoma y hepatocitos implica principalmente a la difusi&#243;n pasiva&#44; aunque tambi&#233;n podr&#237;a estar mediada por la uni&#243;n a receptores&#46; Los receptores transmembrana no pueden explicar los efectos pleiotr&#243;picos del resveratrol como parte de la absorci&#243;n de los polifenoles por un proceso pasivo&#46; Otros objetivos intracelulares podr&#237;an contribuir a su transporte intracelular como el receptor aril-hidrocarbonado &#40;AhR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resveratrol es capaz de unirse a receptores de estradiol alfa y beta &#40;ER-alfa y ER-beta&#41; con afinidades parecidas&#44; pero esta interacci&#243;n es 7&#46;000 veces menos potente que la correspondiente al estradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Los estudios moleculares han demostrado que la din&#225;mica de uni&#243;n del resveratrol a ER-alfa es estereoselectiva&#44; con un enlace m&#225;s d&#233;bil de la forma <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>- en comparaci&#243;n con el is&#243;mero <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metabolitos del resveratrol</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez se encuentran en el torrente sangu&#237;neo&#44; los metabolitos pueden ser sometidos a la fase II del metabolismo con las conversiones que se producen en el h&#237;gado&#44; donde el transporte entero-hep&#225;tico en la bilis puede resultar en algunos ciclos de vuelta al intestino delgado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el resveratrol es capaz de inducir su propio metabolismo&#44; aumentando la actividad de las enzimas hep&#225;ticas detoxificantes de la fase II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posee un alto metabolismo que conduce a la producci&#243;n de sulfatos&#44; glucur&#243;nidos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41; y hasta 5 metabolitos distintos presentes en la orina&#58; monosulfato de resveratrol&#44; 2 formas isom&#233;ricas de monoglucur&#243;nido de resveratrol&#44; dihidroresveratrol monosulfato y dihidroresveratrol monoglucur&#243;nido&#46; Sin embargo&#44; la naturaleza y la cantidad de metabolitos pueden diferir entre sujetos debido a la variabilidad interindividual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61-63</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto a tener en cuenta es que&#44; en el h&#237;gado y tejido duodenal otros flavonoides diet&#233;ticos&#44; como la quercetina&#44; podr&#237;an inhibir la sulfataci&#243;n y glucuronidaci&#243;n del resveratrol&#44; incrementando as&#237; su biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biodisponibilidad</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los puntos clave de la efectividad del resveratrol es su biodisponibilidad&#46; Si bien los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> demuestran una alta eficacia del resveratrol en las c&#233;lulas&#44; hoy sabemos que su distribuci&#243;n en los tejidos es muy baja y&#44; por tanto&#44; podr&#237;a no tener las acciones deseadas descritas en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de su baja biodisponibilidad&#44; el resveratrol posee eficacia <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; lo cual podr&#237;a ser explicada por la conversi&#243;n de los sulfatos y glucur&#243;nidos de nuevo a resveratrol en &#243;rganos diana como el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#44; o bien por la recirculaci&#243;n enterohep&#225;tica de los metabolitos del resveratrol&#44; seguido por la desconjugaci&#243;n de la microflora intestinal y la reabsorci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> y&#44; por &#250;ltimo&#44; por las actividades de sus metabolitos&#46; Es necesario tener en cuenta&#44; que la glucuronidaci&#243;n de la forma <span class="elsevierStyleItalic">cis</span> es m&#225;s r&#225;pida &#40;5-10 veces&#41; que la de la forma <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>&#44; lo cual llevar&#237;a a una menor biodisponibilidad de la forma <span class="elsevierStyleItalic">cis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La absorci&#243;n del resveratrol es altamente variable&#44; en funci&#243;n de la forma en la que se consume y de los alimentos ingeridos&#46; No obstante&#44; en la bibliograf&#237;a podemos encontrar distintos resultados al respecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n hay que tener en cuenta que la presencia de grupos hidroxilo permite a los polifenoles asociarse con prote&#237;nas e hidratos de carbono&#44; reduciendo la disponibilidad de estos macronutrientes&#46; La solubilidad de estos compuestos va a determinar sus efectos fisiol&#243;gicos&#46; Por ello&#44; los complejos formados entre estos macronutrientes y polifenoles que mantengan la solubilidad tendr&#225;n la capacidad de ser absorbidos en el intestino delgado&#44; mientras que los complejos insolubles ser&#225;n simplemente eliminados con las heces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Absorci&#243;n de resveratrol en humanos</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos de los primeros estudios en humanos de la absorci&#243;n y la biodisponibilidad del resveratrol emplearon dosis orales &#250;nicas de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;69</span></a>&#44; las cuales corresponden a un consumo moderado de vino tinto&#46; A pesar de la utilizaci&#243;n de metodolog&#237;a de alta sensibilidad y de un an&#225;lisis molecular espec&#237;fico&#44; fue dif&#237;cil detectar el resveratrol no metabolizado en el plasma circulante&#46; Los c&#225;lculos aproximados muestran concentraciones m&#225;ximas de &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#44; 0&#44;5-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la dosis oral&#46; Las estimaciones de las concentraciones plasm&#225;ticas de resveratrol m&#225;s los metabolitos totales fueron considerablemente m&#225;s altas&#44; alrededor de 400-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;69</span></a>&#44; lo cual indica una biodisponibilidad oral muy baja para el resveratrol libre&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atendiendo a la excreci&#243;n urinaria de los metabolitos totales despu&#233;s de una dosis radiomarcada&#44; la absorci&#243;n oral de resveratrol pareci&#243; ser&#44; al menos&#44; de un 75&#37;&#46; Lo cual tambi&#233;n se deduce de una comparaci&#243;n de los datos tras las dosis orales o intravenosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Esta absorci&#243;n es inusualmente alta para un polifenol diet&#233;tico&#44; particularmente cuando se considera la pobre solubilidad acuosa de este compuesto&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; la absorci&#243;n del resveratrol es bastante eficaz&#44; sin embargo la biodisponibilidad por los tejidos es muy baja&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biodisponibilidad en humanos de <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-resveratrol presente en el vino</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio muy interesante para comprobar la biodisponibilidad en humanos de <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-resveratrol libre presente en el vino tino&#44; fue realizado por Vitaglione et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Para testar dicha biodisponibilidad reunieron 3 grupos experimentales&#46; El primer grupo consumi&#243; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de vino tinto con una concentraci&#243;n de resveratrol de 0&#44;82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml y con una comida compuesta por ternera&#44; huevo&#44; pan&#44; aceite de ma&#237;z y patatas fritas&#46; El segundo grupo consumi&#243; 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de vino tinto en ayunas &#40;antes del desayuno&#41; con una concentraci&#243;n de 3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml de <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-resveratrol&#59; por &#250;ltimo&#44; el tercer grupo consumi&#243; 2 comidas con diferente contenido lip&#237;dico y 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de vino tinto&#44; que conten&#237;a 480<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>-resveratrol&#46; Los resultados mostraron una diferencia entre individuos respecto a la detecci&#243;n de metabolitos muy importante&#46; Los autores concluyeron que el tipo comida no afectaba a la biodisponibilidad y que exist&#237;a mucha variabilidad entre individuos y&#44; finalmente&#44; atribuyeron el efecto beneficioso del vino tinto a los polifenoles presentes en el&#46; Sin embargo&#44; estos resultados no cuadran con los obtenidos en otros experimentos en los cuales una comida rica en grasa disminuy&#243; su absorci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Por tanto&#44; concluimos que los m&#233;todos de procesamiento de las muestras y el tipo de an&#225;lisis&#44; son claves para la detecci&#243;n del resveratrol tanto libre como conjugado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estrategias para incrementar la biodisponibilidad de resveratrol en humanos</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado varias aproximaciones para aumentar la biodisponibilidad del resveratrol en humanos&#46; El incremento de la dosis&#44; un enfoque l&#243;gico com&#250;n&#44; ha sido examinado en 2 estudios que emplearon una dosis total de 25 a 5&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;71</span></a>&#44; cubriendo as&#237; el amplio rango utilizado en estudios de quimioprevenci&#243;n&#46; La absorci&#243;n en estos casos lleg&#243; a un m&#225;ximo de entre 0&#44;3 y 2&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#44; lo cual no alcanza las propiedades anticancer&#237;genas&#44; las cuales se encuentran a concentraciones mayores de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#46; Adem&#225;s&#44; estos estudios muestran que la biodisponibilidad del resveratrol aumenta durante el tratamiento y no encuentran saturaci&#243;n del metabolismo a las concentraciones m&#225;s elevadas &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Sin embrago&#44; en otros estudios realizados en ratas con tratamientos de 15-20 semanas de administraci&#243;n&#44; comprueban que existe una saturaci&#243;n del metabolismo&#44; lo que conlleva a un aumento de resveratrol en plasma y&#44; por lo tanto&#44; en tejidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72&#8211;74</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio farmacocin&#233;tico de dosis repetidas durante 2 d&#237;as&#44; concluye que la tolerancia es buena&#44; que las concentraciones en plasma no son m&#225;s altas sino que incluso bajan y&#44; que la administraci&#243;n por la ma&#241;ana tiene mayor biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos biol&#243;gicos</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El campo de estudio de las propiedades beneficiosas de los compuestos fen&#243;licos presentes en la uva&#44; ha comenzado a ampliarse m&#225;s all&#225; de la conocida como &#171;paradoja francesa&#187;&#44; de forma que se han desarrollado estudios acerca de la capacidad que presentan los polifenoles de la uva en la protecci&#243;n frente a distintos tipos de enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span></a>&#46; Dentro de la uva y sobre todo en el vino tinto se encuentra el resveratrol&#44; que ha sido la mol&#233;cula presente en el vino m&#225;s estudiada&#46; En este apartado comentaremos algunas de las propiedades beneficiosas que se atribuyen al resveratrol&#46; En la bibliograf&#237;a podemos encontrar m&#225;s de 200 referencias sobre sus propiedades&#44; nosotros comentaremos algunas de ellas&#44; en funci&#243;n de si el tipo de estudio ha sido <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad del resveratrol se debe a las distintas propiedades biol&#243;gicas que posee&#44; tales como&#58; su capacidad de unirse a diferentes receptores como el de estr&#243;genos consider&#225;ndose como un fitoestr&#243;geno&#44; su capacidad de unirse a otras mol&#233;culas o aniones como el cobre&#44; su capacidad antioxidante&#44; etc&#46;</p><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El resveratrol como fitoestr&#243;geno</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estructura qu&#237;mica del resveratrol presenta bastantes similitudes con estr&#243;genos sint&#233;ticos como el dietilestilbestrol y con el 17-&#946;-estradiol &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#44; raz&#243;n por la cual se han llevado a cabo varios estudios con la finalidad de probar su capacidad para actuar como un fitoestr&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78-81</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estr&#243;genos&#44; y tambi&#233;n los fitoestr&#243;genos&#44; act&#250;an mediante los receptores de estr&#243;genos&#46; La uni&#243;n del estr&#243;geno con estos receptores activa la transcripci&#243;n de los genes que regula&#44; por lo tanto podr&#237;an activar genes beneficiosos para la longevidad como los genes antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span></a>&#46; Se ha determinado que el resveratrol se puede unir a los receptores de estr&#243;genos y&#44; por lo tanto&#44; activar la transcripci&#243;n de tales genes a concentraciones comparables a aquellas que se requieren para sus otros efectos biol&#243;gicos&#46; Al respecto&#44; Gehm et al&#46; demostraron en 1997 c&#243;mo el resveratrol se comportaba de forma an&#225;loga al estradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Para ello&#44; comprobaron paralelamente los efectos de estas 2 mol&#233;culas en c&#233;lulas tumorales de gl&#225;ndula mamaria humana &#40;MCF-7&#41;&#44; ricas en receptores estrog&#233;nicos&#46; Primero estudiaron su uni&#243;n al receptor y comprobaron que la m&#225;xima eficacia de uni&#243;n se encontraba a concentraciones de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#46; Despu&#233;s comprobaron que exist&#237;a una activaci&#243;n de los elementos de respuesta a estr&#243;genos &#40;ERE&#41;&#44; los cuales se encargan de la activaci&#243;n de los genes sensibles a estr&#243;genos&#46; Adem&#225;s&#44; para confirmar que el resveratrol inicia la activaci&#243;n de los ERE&#44; utilizaron antagonistas estrog&#233;nicos los cual inhibi&#243; el efecto&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gehm et al&#46; informaron que en c&#233;lulas MCF-7&#44; el resveratrol funciona como un superagonista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#44; es decir&#44; que produce una mayor respuesta en la transcripci&#243;n que el mismo estradiol&#46; Sin embargo&#44; estos mismos autores indicaron que este efecto no se daba en otros tipos celulares&#44; en los que s&#237; se observaba una activaci&#243;n transcripcional&#44; pero menor que la producida por los estr&#243;genos&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; tambi&#233;n se ha visto que el resveratrol&#44; adem&#225;s de ser un agonista de los receptores de estr&#243;geno&#44; como modulador de los receptores de estr&#243;genos que es&#44; antagoniza el efecto promotor del crecimiento en c&#233;lulas MCF-7 que produce el 17-&#946;-estradiol&#44; de un modo dependiente de la dosis&#44; tanto a nivel del crecimiento celular&#44; como a nivel molecular&#44; con la activaci&#243;n los de genes correspondientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe destacar&#44; que entre los numerosos estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que encontramos en la bibliograf&#237;a&#44; las concentraciones empleadas pueden tener efectos adversos&#44; sobre todo cuando se trata de activar receptores estrog&#233;nicos&#44; y que dichas concentraciones son demasiado altas para obtenerlas con el consumo de alimentos como el vino tinto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; estos estudios concluyen que respecto a la proliferaci&#243;n celular&#44; el resveratrol produce su inhibici&#243;n a concentraciones de 10-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#44; concretamente se bloquea el efecto en la fase G&#47;S2 del ciclo celular&#44; sugiriendo una inhibici&#243;n en las actividades enzim&#225;ticas implicadas de la duplicaci&#243;n del ADN&#46; Estos mismos efectos han sido observados en una l&#237;nea celular de c&#225;ncer de pr&#243;stata a una concentraci&#243;n de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M y no de 0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#46; El efecto antitumoral del resveratrol es bien conocido&#44; de hecho existen numerosos estudios sobre el tema&#46; Se ha visto que este efecto sobre el c&#225;ncer tiene efectos en la iniciaci&#243;n&#44; promoci&#243;n y progresi&#243;n de las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; As&#237;&#44; se ha visto como el resveratrol a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M es capaz de inhibir la ciclooxigenasa 1 &#40;COX-1&#41;&#44; un enzima muy activo durante la progresi&#243;n tumoral&#46; Adem&#225;s&#44; el resveratrol a 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M induce marcadores fenot&#237;picos no proliferativos&#44; como la reducci&#243;n de la actividad del <span class="elsevierStyleItalic">nitroblue tetrazolium</span>&#46; En la iniciaci&#243;n de c&#233;lulas tumorales&#44; act&#250;a inhibiendo la formaci&#243;n de radicales libres a 27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M en c&#233;lulas HL-60 de leucemia y en c&#233;lulas de hepatoma &#40;Hepa LcLc7&#41; inhibe la actividad de la reductasa hep&#225;tica&#44; enzima que produce toxicidad hep&#225;tica&#44; a concentraciones de 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#46; Adem&#225;s&#44; a 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#44; se inhib&#237;a la incorporaci&#243;n de timidina&#44; lo cual indica el fin de la diferenciaci&#243;n y&#44; por lo tanto&#44; la transformaci&#243;n a un fenotipo no proliferativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; el resveratrol administrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> tiene efectos antitumorales&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La agregaci&#243;n plaquetaria es inhibida por el resveratrol tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Hay estudios que sugieren que el efecto est&#225; producido por la uni&#243;n a los canales de calcio&#44; lo cual produce una inhibici&#243;n de la trombina a concentraciones de resveratrol de 0&#44;1&#59; 1 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M con inhibiciones del 20&#44; 30 y 50&#37; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Esto se puede traducir en efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular&#44; por interferir en cierta manera en la formaci&#243;n de trombos&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros efectos cardiovasculares atribuidos al resveratrol son los observados en la regulaci&#243;n del ac&#250;mulo de triglic&#233;ridos y la regulaci&#243;n de la lip&#243;lisis en adipocitos murinos&#46; Cuando se incuba las c&#233;lulas con resveratrol&#44; se observa una disminuci&#243;n de triglic&#233;ridos por un aumento de la lip&#243;lisis&#44; aumentando la actividad de la triglic&#233;rido lipasa&#46; Dichos estudios&#44; realizados en c&#233;lulas de adipocitos humanos &#40;3T3-L1 y SGBS&#41;&#44; muestran c&#243;mo el resveratrol regula la lip&#243;lisis&#44; pudiendo producir una disminuci&#243;n en la acumulaci&#243;n de grasa&#46; Ello es debido&#44; en parte&#44; a un aumento en la movilizaci&#243;n de l&#237;pidos&#44; por aumento en la expresi&#243;n de triglic&#233;rido lipasa de los adipocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Los autores sugieren un posible tratamiento de la obesidad&#44; empleando concentraciones de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cultivos de RBL-2H3&#44; un modelo celular de leucocitos&#44; se ha visto que&#44; a concentraciones de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#44; el resveratrol tiene un efecto antial&#233;rgico por disminuci&#243;n de la actividad &#946;-hexosaminidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su actividad antioxidante ha sido determinada en mitocondrias cerebrales aisladas&#44; las cuales&#44; al ser incubadas con estradiol&#44; muestran una inhibici&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial&#46; Adem&#225;s&#44; inhibe la actividad del complejo III por competici&#243;n con el coenzima Q&#59; este hecho es interesante ya que determina su actividad antioxidante en la mitocondria&#44; lo cual no solo se produce por su actividad en la captaci&#243;n de electrones desapareados&#44; sino adem&#225;s&#44; por actuar sobre un complejo que produce radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En c&#233;lulas MCF-7&#44; el resveratrol tiene un efecto agonista y antagonista de receptores estrog&#233;nicos&#44; controlando el crecimiento celular&#44; dependiendo de su concentraci&#243;n&#46; Cuando se utilizan concentraciones de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M se produce un efecto inhibitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Otros art&#237;culos tambi&#233;n muestran efectos anticancer&#237;genos del resveratrol&#44; por inhibici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en MCF-7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a> y por inhibici&#243;n de un modelo de rat&#243;n de c&#225;ncer de piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En c&#233;lulas madre mesenquimales humanas&#44; el resveratrol promueve una osteog&#233;nesis espont&#225;nea activando genes relacionados con estos&#44; como la osteocalcina y RUNX2&#44; y previene la adipog&#233;nesis suprimiendo la expresi&#243;n de genes como <span class="elsevierStyleItalic">PPAR&#947;2</span> y la leptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#44; lo cual sugiere efectos beneficiosos sobre la regeneraci&#243;n &#243;sea&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span></span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han demostrado que el resveratrol tiene efectos protectores sobre diversos procesos biol&#243;gicos&#44; muchos de los cuales apoyan la idea de que este producto natural diet&#233;tico pueda ser un agente quimioprotector muy &#250;til<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span></a>&#46; As&#237; se ha determinado su efecto protector&#44; en un modelo de c&#225;ncer de piel impidiendo la iniciaci&#243;n del mismo&#44; con una concentraci&#243;n comprendida entre 1 y 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;moles de resveratrol disuelto en acetona y administrado durante 2 veces a la semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a su actividad estrog&#233;nica&#44; los estudios muestran que no posee efecto alguno sobre el crecimiento y diferenciaci&#243;n en el &#250;tero de ratas en crecimiento&#46; As&#237; mismo&#44; no se detectan efectos en el hueso&#44; en los niveles de colesterol plasm&#225;tico&#44; ni en el peso del animal&#46; Estos estudios&#44; concluyen que no act&#250;a como agonista en ratas a dosis de 1 a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#44; incluso a grandes dosis &#40;1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#41; el efecto no solo es insignificante&#44; sino que podr&#237;a actuar como antagonista estrog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos autores han encontrado efectos favorables de esta mol&#233;cula sobre enfermedades como la diabetes&#44; donde el resveratrol produce una mejora del estado de ratas diab&#233;ticas inducidas con estreptozotocina&#44; favoreciendo el metabolismo energ&#233;tico y reduciendo la destrucci&#243;n proteica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos comentados anteriormente sobre la agregaci&#243;n plaquetaria en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; tambi&#233;n se han visto en estudios in <span class="elsevierStyleItalic">vivo</span> administrando 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a de resveratrol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resveratrol produce un aumento de la vida media en levaduras&#44; moscas y peces&#44; pero no est&#225; del todo claro que lo haga en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46; Este incremento en la vida media de estos animales&#44; podr&#237;a estar mediado por el aumento que ejerce en la actividad de un enzima que est&#225; directamente relacionado&#44; con la restricci&#243;n cal&#243;rica y la longevidad&#46; Esta enzima&#44; llamada siruina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">sirt</span> o <span class="elsevierStyleItalic">sir</span>&#41; viene de la traducci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">&#171;silent information regulator&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Las sirtuinas corresponden a una familia de enzimas con actividad desacetilasa&#46; El mecanismo de estas enzimas&#44; consiste en la capacidad que tienen de modificar covalentemente mediante desacetilaci&#243;n las histonas que envuelven al ADN&#46; La actividad de esta enzima impide la transcripci&#243;n de determinados genes y&#44; adem&#225;s&#44; podr&#237;a activar o inhibir enzimas mediante desacetilaciones&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se ha publicado un estudio sobre la administraci&#243;n de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de resveratrol en individuos obesos durante 30 d&#237;as&#46; Los estudios concluyen que esta mol&#233;cula produce un efecto mim&#233;tico de la restricci&#243;n cal&#243;rica&#46; Las determinaciones en m&#250;sculo mostraron un incremento en los niveles de sirtuinas&#44; concretamente de sirt1 &#40;sirtuina1&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; encontraron un aumento de l&#237;pidos en los miocitos&#44; as&#237; como&#44; disminuci&#243;n de l&#237;pidos intrahep&#225;ticos&#44; de glucosa y de triglic&#233;ridos en sangre&#46; Estos resultados&#44; junto con una disminuci&#243;n del metabolismo durante el sue&#241;o y el reposo&#44; fueron atribuidos a los efectos mim&#233;ticos de la restricci&#243;n cal&#243;rica&#44; causados por el consumo de resveratrol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos del resveratrol en procesos asociados al envejecimiento</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes hablan del papel protector del resveratrol en la vulnerabilidad asociada a la fragilidad&#46; Parece ser que act&#250;a como neuroprotector debido&#44; en parte&#44; a su actividad antiinflamatoria&#44; por su capacidad de disminuir los niveles de factor de necrosis tumoral&#44; ciclooxigena 2&#44; &#243;xido n&#237;trico inducible e interleucinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dicha actividad neuroprotectora podr&#237;a estar mediada tambi&#233;n por el aumento de la actividad de la sirt1&#44; ya que&#44; tal y como se comento anteriormente&#44; el resveratrol activa sirt1 y esta enzima&#44; a su vez&#44; se piensa que es capaz aumentar factores neurotr&#243;ficos como el BDNF &#40;factor neurotr&#243;fico derivado del cerebro&#41;&#46; Concretamente&#44; en ratones con un fenotipo de envejecimiento acelerado &#40;SAMP8&#41;&#44; se produce un aumento de Sir y BDNF cuando los ratones son alimentados en restricci&#243;n cal&#243;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la bibliograf&#237;a revisada&#44; podr&#237;amos tratar al resveratrol como un componente b&#225;sico del &#171;elixir de la vida&#187;&#46; Sin embargo&#44; la biodisponibilidad parece limitar sus efectos&#46; Con respecto a la longevidad&#44; tiene 2 aspectos a su favor&#44; por un lado es antioxidante y por otro incrementa la actividad sirt1 una enzima relacionada directamente con la restricci&#243;n cal&#243;rica y la longevidad&#46; A su vez&#44; tiene efectos favorables sobre el sistema cardiovascular&#44; como el de la regulaci&#243;n del ac&#250;mulo de triglic&#233;ridos y la lip&#243;lisis&#44; agregaci&#243;n plaquetaria&#44; etc&#46; Es anticancer&#237;geno&#44; antiinflamatorio&#44; antial&#233;rgico&#44; neuroprotector&#44; promueve la osteog&#233;nesis&#44; tiene beneficios sobre la fragilidad&#44; etc&#46; Es decir&#44; los estudios describen numerosos efectos beneficiosos&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; la mayor&#237;a de estos estudios biol&#243;gicos se han realizado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Cuando se intentan trasladar sus resultados a modelos animales&#44; es dif&#237;cil demostrar tales efectos&#46; Ello se debe&#44; a que la biodisponibilidad no est&#225; del todo clara en animales de experimentaci&#243;n&#44; ya que las concentraciones eficaces son muy altas&#44; del orden de micromolar&#46; Si bien es cierto que la absorci&#243;n es muy buena&#44; con el paso hep&#225;tico se producen numerosos metabolitos conjugados y el resveratrol libre que queda mayoritariamente se une a prote&#237;nas plasm&#225;ticas para su transporte&#46; Los conjugados pueden ser&#44; o eliminados&#44; o en determinadas c&#233;lulas desprender el resveratrol&#46; Por lo tanto&#44; aunque la absorci&#243;n sea muy eficaz la efectividad del resveratrol se ve muy disminuida por su baja biodisponibilidad&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia de la eficacia del resveratrol en humanos ha sido a&#250;n m&#225;s dif&#237;cil de alcanzar y&#44; de hecho&#44; no hay estudios convincentes por el momento&#46; Las discrepancias que se producen entre experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> se deben a la baja biodisponibilidad del resveratrol <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; en particular tras su administraci&#243;n oral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103&#44;104</span></a>&#46; Aclarar los aspectos de la estabilidad y farmacocin&#233;tica de los metabolitos del resveratrol ser&#237;a fundamental para entender y aplicar las propiedades terap&#233;uticas del resveratrol&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de la captaci&#243;n de resveratrol&#44; el destino celular&#44; el metabolismo&#44; la estabilidad de la mol&#233;cula original y la de sus metabolitos necesitan una mayor investigaci&#243;n para comprender mejor su actividad biol&#243;gica y ser&#237;an cruciales para mejorar la eficiencia de sus propiedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antiagregante plaquetario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Regula la lip&#243;lisis aumentando la movilizaci&#243;n de grasas en adipocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tiene efectos antial&#233;rgicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antioxidante mitocondrial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En c&#233;lulas madre promueve la osteog&#233;nesis y previene la adipog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios in vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Agente quimioprotector&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En diabetes favorece el metabolismo energ&#233;tico y disminuye el catabolismo proteico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">96</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antiagregante plaquetario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aumenta la vida media en levaduras&#44; moscas y peces mediado por el incremento de Sirt&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Efectos mim&#233;ticos de la restricci&#243;n cal&#243;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Efectos favorables sobre la agilidad &#40;neuroprotector&#44; antiinflamatorio&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 0211139X
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 46 1 47
2024 Octubre 109217 562 109779
2024 Septiembre 194949 437 195386
2024 Agosto 51056 259 51315
2024 Julio 52977 241 53218
2024 Junio 42225 291 42516
2024 Mayo 9600 310 9910
2024 Abril 23405 349 23754
2024 Marzo 33224 305 33529
2024 Febrero 18668 288 18956
2024 Enero 15961 254 16215
2023 Diciembre 15352 220 15572
2023 Noviembre 16971 279 17250
2023 Octubre 13805 316 14121
2023 Septiembre 17574 172 17746
2023 Agosto 23898 212 24110
2023 Julio 28219 198 28417
2023 Junio 34619 235 34854
2023 Mayo 19005 254 19259
2023 Abril 11397 173 11570
2023 Marzo 17765 453 18218
2023 Febrero 13911 224 14135
2023 Enero 11215 191 11406
2022 Diciembre 3789 199 3988
2022 Noviembre 8982 213 9195
2022 Octubre 8451 273 8724
2022 Septiembre 9632 220 9852
2022 Agosto 7573 241 7814
2022 Julio 4996 190 5186
2022 Junio 3440 215 3655
2022 Mayo 3658 177 3835
2022 Abril 2930 133 3063
2022 Marzo 2923 225 3148
2022 Febrero 2324 150 2474
2022 Enero 2830 205 3035
2021 Diciembre 2178 202 2380
2021 Noviembre 2600 226 2826
2021 Octubre 2935 208 3143
2021 Septiembre 3094 193 3287
2021 Agosto 2480 125 2605
2021 Julio 2026 123 2149
2021 Junio 1618 136 1754
2021 Mayo 1793 180 1973
2021 Abril 3452 254 3706
2021 Marzo 2390 316 2706
2021 Febrero 1902 271 2173
2021 Enero 1844 210 2054
2020 Diciembre 1685 286 1971
2020 Noviembre 1970 333 2303
2020 Octubre 1312 167 1479
2020 Septiembre 1607 249 1856
2020 Agosto 1602 188 1790
2020 Julio 1526 209 1735
2020 Junio 1675 221 1896
2020 Mayo 2195 281 2476
2020 Abril 1756 237 1993
2020 Marzo 1634 200 1834
2020 Febrero 1381 134 1515
2020 Enero 1096 130 1226
2019 Diciembre 925 151 1076
2019 Noviembre 1228 229 1457
2019 Octubre 1228 187 1415
2019 Septiembre 1168 130 1298
2019 Agosto 899 132 1031
2019 Julio 829 124 953
2019 Junio 814 143 957
2019 Mayo 958 274 1232
2019 Abril 717 143 860
2019 Marzo 450 132 582
2019 Febrero 401 119 520
2019 Enero 311 69 380
2018 Diciembre 445 72 517
2018 Noviembre 672 110 782
2018 Octubre 902 68 970
2018 Septiembre 614 48 662
2018 Agosto 500 37 537
2018 Julio 328 44 372
2018 Junio 350 37 387
2018 Mayo 468 62 530
2018 Abril 491 50 541
2018 Marzo 204 52 256
2018 Febrero 139 33 172
2018 Enero 179 45 224
2017 Diciembre 166 30 196
2017 Noviembre 228 62 290
2017 Octubre 127 62 189
2017 Septiembre 137 54 191
2017 Agosto 124 66 190
2017 Julio 103 77 180
2017 Junio 248 150 398
2017 Mayo 190 131 321
2017 Abril 94 118 212
2017 Marzo 153 204 357
2017 Febrero 198 212 410
2017 Enero 131 136 267
2016 Diciembre 93 107 200
2016 Noviembre 154 182 336
2016 Octubre 148 170 318
2016 Septiembre 119 137 256
2016 Agosto 86 106 192
2016 Julio 78 23 101
2016 Junio 86 143 229
2016 Mayo 80 148 228
2016 Abril 93 134 227
2016 Marzo 62 150 212
2016 Febrero 65 104 169
2016 Enero 75 117 192
2015 Diciembre 83 88 171
2015 Noviembre 85 108 193
2015 Octubre 80 80 160
2015 Septiembre 51 69 120
2015 Agosto 64 31 95
2015 Julio 121 41 162
2015 Junio 56 44 100
2015 Mayo 63 60 123
2015 Abril 48 36 84
2015 Marzo 25 16 41
2015 Febrero 1 4 5
2015 Enero 0 2 2
2014 Diciembre 0 1 1
2014 Noviembre 0 1 1
2014 Octubre 0 1 1
2014 Septiembre 1 1 2
2014 Agosto 1 1 2
2014 Julio 2 0 2
2014 Junio 1 2 3
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2014 Marzo 1 0 1
2013 Diciembre 1 0 1
2013 Octubre 1 0 1
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