La trombopenia inducida por heparina es una complicación autoinmunitaria frecuente. Se trata de un estado protrombótico debido a la formación de anticuerpos contra los complejos heparina/factor plaquetario 4. Ante esta situación es necesario el empleo de fármacos alternativos a la heparina para la anticoagulación durante la circulación extracorpórea.
Se exponen 2 casos de trasplante cardiaco en los que se empleó bivalirudina como anticoagulante durante la circulación extracorpórea. En ambos pacientes se observó la aparición de complicaciones hemorrágicas severas.
Es necesario mejorar el diagnóstico de la trombopenia inducida por heparina y desarrollar protocolos de empleo de nuevos fármacos alternativos a la heparina. Por ello revisamos los protocolos de actuación y las alternativas terapéuticas a la heparina.
Heparin-induced thrombopenia is a common autoimmune complication. It is a prothrombotic state due to the formation of antibodies against heparin/platelet factor 4 complexes. In this situation drugs other than heparin must be used for anticoagulation during extracorporeal circulation (bypass) surgery.
Two cases of heart transplantation are presented in whom bivalirudin was used as an anticoagulant during the cardiopulmonary bypass. Severe bleeding complications were observed in both patients.
The diagnosis of heparin-induced thrombopenia needs to be improved, as well as the development of protocols for using new drugs other than heparin. For this reason, we have reviewed current protocols and alternative therapies to heparin.
La trombopenia inducida por heparina (TIH) es una complicación autoinmunitaria que afecta hasta el 3% de los pacientes candidatos a cirugía cardiaca (CC)1. Su incidencia es superior en pacientes portadores de asistencias ventriculares (8,4%) y candidatos a trasplante cardiaco (24%)2. Es un estado protrombótico asociado a la terapia con heparina, debido a la formación de anticuerpos contra los complejos heparina/factor plaquetario 4 (PF4). Estos producen activación de las plaquetas y la coagulación, con un aumento de la formación de trombina y trombocitopenia. Ante la sospecha de TIH debe suspenderse el tratamiento con heparina y sustituirla por otros anticoagulantes, como los inhibidores directos de la trombina o inhibidores del factor Xa. En estos casos la elección de un anticoagulante para la instauración de la circulación extracorpórea (CEC) resulta muy compleja. La bivalirudina, inhibidor directo de la trombina, se ha sugerido como buena alternativa por su vida media corta y, su metabolismo fundamentalmente a través de proteasas plasmáticas y renal.
Casos clínicosCaso 1Mujer de 54 años, 50 kg de peso, hipertensa, diabética tipo II, sin otros antecedentes de interés y con función renal normal. Fue ingresada por infarto agudo de miocardio (IAM) anterior Killip IV que fue tratado con angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) sobre DA y CD, y colocación de balón de contrapulsación. Diez días después de iniciar el tratamiento con heparina no fraccionada (HNF), se observó el desarrollo de plaquetopenia severa (29×109/l). El análisis ELISA resultó positivo para anticuerpos anti-PF4, iniciándose anticoagulación con fondaparinux. La paciente fue intervenida de trasplante cardiaco en situación de urgencia, empleando bivalirudina como anticoagulante. El tiempo de coagulación activado (TCA) para el inicio de CEC se marcó en 527s (≥2,5 veces el basal). La dosis inicial y de mantenimiento para mantener el TCA aparece reflejada en la figura 1A. Cabe destacar que para obtener el TCA objetivo se requirió la administración de una alta dosis de bivalirudina inicial. La perfusión fue suspendida 15min previa a la desconexión de CEC (fig. 1A). Tras esta se observó coagulopatía severa. Las primeras pruebas de coagulación mostraron INR>9, ratio de cefalina>5 y tiempo de trombina>6 s. La hemorragia intraoperatoria fue de 7l. Se llevó a cabo politransfusión de 7 concentrados de hematíes, 4 unidades de plasma, 2 pool de plaquetas y factor VII recombinante (rFVIIa). A las 24h de la intervención se consiguió normalizar la coagulación (hemoglobina de 109g/l; INR 1,16; ratio de cefalina 1,11; tiempo de trombina 27s, y plaquetas de 99×109 g/l).
Caso 2
Varón de 30 años, fumador, hipertenso, obeso (178cm, 120kg), sin otros antecedentes de interés y con función renal normal. Fue diagnosticado de IAM anterior Killip IV y se realizó ACTP sobre la DA e implantación de asistencia ventricular por shock cardiogénico refractario. Tras 6 días de tratamiento con HNF se observó un trombo intraventricular y plaquetopenia severa (80×109/l). La determinación de anticuerpos anti-PF4 resultó positiva, iniciándose anticoagulación con fondaparinux. Se procedió a trasplante cardiaco en situación de urgencia, empleando bivalirudina como anticoagulante. El TCA objetivo se marcó en ≥295s. La dosis inicial y de mantenimiento para mantener este TCA aparece reflejada en la figura 1B. Se suspendió la perfusión de bivalirudina 30min antes de la desconexión de CEC (fig. 1B). Posteriormente se observó situación de coagulopatía severa. Las primeras pruebas de coagulación mostraron INR>9, ratio de cefalina>5 y tiempo de trombina>60s. La hemorragia intraoperatoria fue de 45l, y se transfundieron 39 concentrados de hematíes, 7.800ml de plasma, 2 pool de plaquetas, 3.600UI de complejo protrombínico, 18mg de rFVIIa y 1,5g de fibrinógeno. Se decidió empaquetamiento con gasas y mantener la esternotomía abierta. La hemorragia postoperatoria fue de 10l más, requiriendo 28 concentrados de hematíes, 6.600ml de plasma fresco congelado, 5 unidades de plaquetas, 2.400 UI de factor protrombínico, 9mg de factor VII y 1,5g de fibrinógeno. La evolución posterior fue correcta, corrigiéndose prácticamente la coagulación a las 16h postoperatorias, con analítica que mostraba INR 0,81, ratio de cefalina 1,64, tiempo de trombina>60s, fibrinógeno 2,23g, hemoglobina 12mg/dl y plaquetas 125.000ml. Se realizó el cierre definitivo de la esternotomía a las 48h.
DiscusiónEl diagnóstico de TIH debe realizarse en base a su sospecha clínica, procediendo a su confirmación mediante estudio inmunopatológico. Se debe sospechar TIH en todo paciente tratado con heparina durante al menos 5 días que presente un descenso del 50% en el recuento plaquetario, o un fenómeno trombótico asociado a trombocitopenia. Se ha descrito un sistema de puntuación en base a criterios clínicos que establece la probabilidad de presentar TIH (tabla 1)3. Según esta puntuación, si la probabilidad de presentar TIH es intermedia o alta (≥4 puntos) se debe proceder a su confirmación mediante el diagnóstico de laboratorio. Actualmente disponemos de 2 tipos de test distintos para la confirmación de TIH: 1) Los «tests funcionales», como la detección de la secreción de serotonina en las plaquetas activadas, método muy complejo y poco empleado, y 2) La «detección de inmunoglobulinas» mediante el método de ELISA. Estos métodos tienen un alto valor predictivo negativo (95%), pero poca especificidad. La presencia aislada de anticuerpos anti-PF4 no tiene porque ir asociada a TIH, y solamente un 3-4% de los pacientes con anticuerpos la desarrollan. De esta forma, un test negativo en un paciente con poca probabilidad clínica de TIH, descarta el diagnóstico. Por el contrario, una alta sospecha clínica con un test de inmunoglobulinas negativo, obliga a repetir la prueba o a la realización de test funcionales.
Sistema de puntuación para pacientes con sospecha de TIH
| 0 puntos | 1 punto | 2 puntos | |
| Trombopenia | Descenso relativo<30% o nadir<10×109/l | Descenso relativo 30-50% o nadir 10-19×109/l | Descenso relativo>50% o nadir 20-100×109/l |
| Tiempo entre exposición y trombopenia | ≤1 día (sin exposición previa a heparina) | >10 días o ≤1 día si exposición en los 30-100 días previos | 5-10 días o ≤1 día si exposición en los 30 días previos |
| Trombosis | No | Dudosa | Sí |
| Otras causas de trombopenia | No | Dudosa | Sí |
La suma de puntos de cada categoría determina el riesgo de TIH: 0-3 puntos:baja probabilidad; 4-5 puntos: probabilidad intermedia; 6-8 puntos: alta probabilidad.
Fuente: tomado de Lo et al.3.
La bivalirudina es un inhibidor directo de la trombina. Su uso como anticoagulante alternativo a la heparina en CC está ampliamente descrito4–6. Sus principales ventajas son su rápido inicio de acción, su corta vida media y su eliminación fundamentalmente a través de proteasas plasmáticas. Su empleo tiene una serie de importantes limitaciones que aumentan el riesgo de complicaciones hemorrágicas: la falta de antídoto y la ausencia de guías claras de dosificación y monitorización. La experiencia de la que disponemos actualmente se basa fundamentalmente en casos de cirugía electiva, donde se excluyen pacientes con insuficiencia renal o disfunción ventricular. Su empleo en trasplante cardiaco no es frecuente. Actualmente existen 2 estudios, EVOLUTION-ON5 y CHOOSE-ON6, en los que se describe el uso de la bivalirudina como anticoagulante durante la CEC. Cuando se emplean altas dosis de bivalirudina para mantener la anticogulación, el TCA parece no ser la mejor prueba para su control, habiéndose empleado con mayor éxito el tiempo de coagulación de ecarina. Además de complicaciones hemorrágicas, el manejo de la bivalirudina durante la CEC también presenta el riesgo de la aparición de fenómenos trombóticos. Este riesgo es especialmente elevado en las áreas del circuito en las que se produce estasis sanguíneo, tal como el reservorio. Esta complicación puede tener lugar como consecuencia de la formación de trombina, que produciría la degradación de la bivalirudina. Para disminuir este riesgo se ha propuesto el empleo de circuitos cerrados sin reservorio, como los actuales circuitos de minicirculación extracorpórea y en el caso de que no sea posible emplear estos sistemas, almacenar la sangre en bolsas cebadas con citrato para reducir el volumen de sangre presente en el reservorio.
Así pues, para concluir, la TIH es una complicación frecuente. Para la anticoagulación de estos pacientes en CEC la bivalirudina es una opción, aunque no óptima. No existen guías claras sobre su dosificación, ni su monitorización intraoperatoria. El empleo de la bivalirudina en CEC debe contemplar ajustar la dosis a la insuficiencia renal, TCA probablemente inferiores a los estándar para la anticoagulación con heparina, e instaurar medidas específicas en el manejo del circuito CEC para evitar la trombosis del mismo.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
