Olanzapina es un antipsicótico atípico comercializado en Europa desde finales de 1996, que continúa siendo uno de los principios activos más ampliamente utilizados en la actualidad en el territorio español. Sin embargo, su elevada tasa de eventos adversos metabólicos y su uso en algunos escenarios clínicos continúan siendo motivo de controversia. El objetivo de este estudio fue explorar los conocimientos, actitudes y prácticas del uso de este medicamento entre psiquiatras españoles. Se diseñó y distribuyó un cuestionario autodiligenciado en el que se exploraron algunos aspectos posológicos en la práctica clínica, la experiencia y las tendencias de uso en distintos contextos y expectativas a futuro. Se tabularon los datos y se realizó un análisis descriptivo. Se obtuvieron respuestas de 129 psiquiatras en ejercicio de todo el territorio español, con una edad promedio de 45,46 años (SD=9,57) y una razón mujer:hombre de 1,04:1. Tras más de 25 años en el mercado, olanzapina continúa siendo un antipsicótico ampliamente usado en distintos escenarios clínicos en la esquizofrenia y otros trastornos mentales (preferiblemente a dosis entre 5 y 10 mg/día). Los psiquiatras españoles están familiarizados con la necesidad de establecer estrategias farmacológicas y no farmacológicas para el control metabólico de quienes usan este medicamento.
Olanzapine, a second-generation antipsychotic marketed in Europe since late 1996, continues to be one of the most widely used molecules in Spain today. However, its high rate of adverse metabolic events and its use in some clinical settings are still controversial. The objective of this study was to explore the knowledge, attitudes, and practices of use of this medication among Spanish psychiatrists. A self-filled questionnaire was designed and distributed. Dosage, experience, and trends of use in different contexts were explored, as well as future expectations. Data were tabulated and a descriptive analysis was performed. 129 practicing psychiatrists throughout the Spanish territory participated in the study, with an average age of 45.46 years (SD=9.57) and a female: male ratio of 1.04:1. After more than 25 years on the market, Olanzapine continues to be an antipsychotic widely used in different clinical settings, both in Schizophrenia and other mental disorders (preferably at doses between 5 and 10 mg/day). Spanish psychiatrists are familiar with the need to establish pharmacological and non-pharmacological strategies for the metabolic control of patients using this drug.
Olanzapina es un antipsicótico atípico cuyo desarrollo fue impulsado por la búsqueda de compuestos similares a clozapina, fue aprobada para su uso en la esquizofrenia en Europa hacia finales de 19961–3. Desde entonces, se ha convertido en uno de los principios activos más ampliamente utilizados y permanece plenamente vigente en la actualidad, incluso para otros diagnósticos como el trastorno afectivo bipolar y la depresión resistente (en combinación con fluoxetina)4–6. Su mecanismo de acción se explica por su elevada afinidad por receptores dopaminérgicos (D1, D2 y D4) y serotoninérgicos (5-HT2A y 5HT2C), así como por receptores de histamina H1, alfa-adrenérgicos y muscarínicos3,6. Igualmente, modula los receptores NMDA, aunque de manera indirecta3.
Múltiples metaanálisis han confirmado su eficacia y su bajo potencial de generar síntomas extrapiramidales en comparación con otros antipsicóticos, así como su tendencia a generar efectos adversos metabólicos y ganancia de peso7–10. Poco después de su lanzamiento, olanzapina rápidamente pasó a ser uno de los antipsicóticos más ampliamente prescritos, hasta que a inicios de los años 2000 sus efectos metabólicos y la aparición de otras moléculas con menor impacto a este nivel conllevaron a una disminución progresiva en su uso4. Aun así, hasta 2014 olanzapina continuó siendo el tercer antipsicótico más prescrito en el mundo11. De hecho, en los últimos 5 años olanzapina ha sido el antipsicótico con más publicaciones en Pubmed y el antipsicótico más formulado en España12 (fig. 1). En este sentido, el consenso entre los profesionales va más allá de su eficacia y requiere una monitorización que asegure su tolerancia, así como evaluar su sinergia con otras estrategias farmacológicas y no farmacológicas para optimizar el tratamiento. El objetivo del presente estudio fue conocer los conocimientos, actitudes y prácticas de uso de olanzapina de los psiquiatras de España.
A) Total de publicaciones en Pubmed sobre antipsicóticos atípicos seleccionados (2016-2021); B) Tendencia de publicaciones anuales en Pubmed sobre antipsicóticos atípicos seleccionados (2016-2021); C) Antipsicóticos atípicos más consumidos en España 2016-2021 (%DHD) según datos del Observatorio de uso de Medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AMI: amisulpride; ARI: aripiprazol; DHD: Dosis Diarias Definidas por 1.000 habitantes por día; OLZ: olanzapina; PAL: paliperidona; QTP: quetiapina; RIS: risperidona; ZPS: ziprasidona.
Este estudio transversal basado en un cuestionario autodiligenciado, se realizó mediante un método de muestreo a conveniencia entre mayo y septiembre de 2022. Se solicitó la participación en el estudio a los psiquiatras que estuvieran trabajando en el territorio español. Los criterios de inclusión fueron: a) médicos en ejercicio con especialidad en psiquiatría, b) dispuestos a participar en el estudio y c) dispuestos a responder la encuesta online. Los psiquiatras en formación (residentes) fueron excluidos del estudio. Todos los cuestionarios fueron distribuidos vía correo electrónico y se solicitó a los participantes que respondieran de inmediato. La muestra estuvo conformada por 129 psiquiatras en ejercicio, correspondiente a un error de muestreo de ± 8,80% bajo los supuestos de un universo de estudio infinito de máxima heterogeneidad (P=Q=50%) y un nivel de confianza del 95,5%.
El cuestionario contiene 21 preguntas de selección múltiple. A los sujetos se les solicitó que marcaran las respuestas que consideraran correctas a cada pregunta y se les dio la opción de redactar un comentario libre si lo consideraban pertinente. Seis preguntas exploraban algunos aspectos posológicos en la práctica clínica, tales como: formas farmacéuticas con mayor utilidad, dosis mínima eficaz, equivalencia entre antipsicóticos y medición rutinaria de niveles séricos. Once preguntas indagaban las tendencias de uso de olanzapina y otros antipsicóticos en situaciones clínicas específicas como: esquizofrenia con respuesta parcial, síntomas negativos, compromiso cognitivo, agitación psicomotriz, población juvenil, primeros episodios psicóticos, enfermedad dual y depresión con respuesta parcial. Tres preguntas exploraban la experiencia y expectativas de uso de estrategias farmacológicas y no farmacológicas para minimizar el impacto metabólico de olanzapina y una pregunta estaba relacionada con las expectativas en el patrón de uso de olanzapina en el futuro.
Los datos fueron depurados y tabulados en Microsoft Excel para el análisis estadístico y posteriormente se realizó un análisis descriptivo de frecuencias absolutas y relativas. Todos los datos generados y analizados durante este estudio se incluyen en este artículo.
ResultadosSe obtuvieron respuestas de 129 psiquiatras en ejercicio, homogéneamente distribuidos entre 4 regiones del territorio español: centro (Madrid, Castilla La Mancha, Aragón, Murcia), noreste (Cataluña, Valencia, Islas Baleares), noroeste (Galicia, País Vasco, Navarra y Castilla y León) y sur (Extremadura, Andalucía, Canarias). La edad mostró una distribución normal, con una edad promedio de 45,46 años (SD=9,57) y ambos géneros estaban equitativamente representados, con una razón mujer:hombre de 1,04:1. Las características sociodemográficas de la muestra se encuentran reportadas en la tabla 1.
Características sociodemográficas de la muestra
| Media | SD | |
|---|---|---|
| Edad (años) | 45,46 | 9,57 |
| Género | n | % |
| Femenino | 66 | 51,16 |
| Masculino | 63 | 48,84 |
| Regióna | n | % |
| Centro | 30 | 23,26 |
| Noreste | 31 | 24,03 |
| Noroeste | 31 | 24,03 |
| Sur | 37 | 28,68 |
n: número de observaciones; SD: desviación estándar.
En primer lugar, se invitó a los participantes a describir las 4 presentaciones de olanzapina que consideran de mayor utilidad clínica, encontrando que el comprimido bucodispersable de 10 o 5 mg es la opción preferida (fig. 2). En este sentido, para el 60% de los encuestados la dosis mínima eficaz de olanzapina fluctúa entre 5 y 10 mg/día, el 25% considera que se encuentra entre 2,5 y 5 mg/día, el 14% entre 10 y 15 mg/día y solo el 2% a dosis entre 15 y 20 mg/día. Estas respuestas se contrastaron con los hallazgos de los metaanálisis de Leucht et al.13,14, que plantean que la dosis mínima de olanzapina es de 7,5 mg y que 1 mg de olanzapina equivale a 0,4 mg de risperidona. Respecto a la dosis mínima eficaz, el 57% de los encuestados considera que esta es de 7,5 mg/día, el 19% lo considera así solo para el debut de esquizofrenia y el 24% no está de acuerdo en ninguno de los 2 casos. Asimismo, respecto a la equivalencia entre olanzapina y risperidona, el 58% de los encuestados considera que la relación 1:0,4 mg es adecuada solo en el debut de la esquizofrenia, el 26% en cualquier momento de la enfermedad y el 18% en ninguna de las situaciones planteadas. Ante esta variabilidad la medición de niveles séricos podría brindar mayor homogeneidad en la dosificación apropiada, aunque solo el 7% de los psiquiatras utiliza esta ayuda diagnóstica en la actualidad. No obstante, el 78% considera que la determinación de niveles podría revestir cierta utilidad en el futuro de la práctica clínica.
En los pacientes con esquizofrenia que presenten respuesta parcial al tratamiento, la decisión clínica en primera intención una vez ajustadas las dosis es combinar 2 grupos farmacológicos para el 40% de los encuestados, cambiar de grupo farmacológico para el 36%, cambiar de medicamento dentro del mismo grupo farmacológico para el 14% y rotar a clozapina para el 10%. Ante la posibilidad de evitar la politerapia en este contexto, el 34% de los participantes considera emplear olanzapina a dosis altas, el 32% cambiar a inyectables de larga duración (ILD), el 25% rotar a clozapina y el 9% emplear otras estrategias farmacológicas. En el caso de emplear combinaciones terapéuticas en los pacientes refractarios, el 68% de los psiquiatras considera que la asociación de olanzapina e ILD podría ser una alternativa efectiva (en contraste con el 31% que lo considera una opción solo en casos especiales y el 1% que no lo considera una opción clínicamente válida). La combinación con terapia electroconvulsiva (TEC) muestra un patrón similar: para el 53% de los psiquiatras es una alternativa efectiva, para el 45% es útil solo en casos especiales y el 2% no lo considera una opción clínicamente válida.
Con respecto a la utilidad de olanzapina en síntomas negativos, el 82% de los encuestados considera que los antipsicóticos similares a clozapina (como olanzapina) pueden ser más efectivos y el 47% considera que los ILD son mejor opción, mientras que hay consenso (88%) en que los antipsicóticos de segunda generación muestran un perfil de eficacia diferente ante los síntomas negativos. Asimismo, el 85% de los participantes considera que la evidencia respecto a la utilidad de olanzapina en función cognitiva es relevante en determinadas poblaciones de pacientes con compromiso cognitivo y el 16% en las personas con deterioro cognitivo, solo el 11% considera que esto no es clínicamente significativo. Por su parte, el uso de olanzapina intramuscular en los pacientes con agitación psicomotriz es similar a haloperidol intramuscular (57 y 58%, respectivamente), benzodiacepinas intramusculares u otras opciones farmacológicas son preferidas por un 17% de los encuestados.
Para el 58% de los participantes la primera opción terapéutica en población juvenil está dada por el uso de clozapina, molindona, olanzapina o risperidona, en contraste con el 32% que considera usar nuevos tratamientos como lurasidona o cariprazina y el 10% que propone combinar tratamientos. Asimismo, el 74% considera que olanzapina es una opción de primera línea en primer episodio psicótico y el 19% lo considera de segunda línea, el 8% restante lo considera una opción solo en situaciones especiales. Por otro lado, el 62% de los psiquiatras considera que olanzapina ofrece expectativas en respuesta terapéutica en los pacientes con diagnóstico dual de esquizofrenia y consumo regular de sustancias, seguido de paliperidona en el 30% y clozapina en el 16%; el 11% de los encuestados prefiere otras opciones en este grupo de pacientes. Por su parte, la opción preferida para la potenciación con antipsicóticos en la depresión mayor con respuesta parcial al tratamiento está dada por aripiprazol (68%), seguido por olanzapina (54%) y lurasidona (29%); el 2% de los encuestados prefiere otras opciones en este grupo de pacientes.
El 42% de los encuestados opina que las modificaciones en el estilo de vida de los pacientes con esquizofrenia son factibles. En este sentido, el 57% asegura que requieren entrenamiento por equipos de salud mental y el 30% considera que deben realizarse en otros dispositivos paralelos a los de salud mental. El 78% de los psiquiatras encuestados han utilizado alguna estrategia farmacológica conjunta con olanzapina para mitigar el incremento de peso, principalmente topiramato (74%), metformina (16%) y, en menor medida, samidorfan (2%). A pesar de esta significativa minoría de psiquiatras que han empleado samidorfan, el 88% planea incorporar esta estrategia farmacológica en el futuro, mientras el 11% no cree que la utilizará, pues percibe que no aportará valor para su práctica clínica.
En este contexto y dadas las perspectivas actuales, el 69% de los encuestados considera que el patrón de uso de olanzapina se va a mantener sin mayores cambios en el futuro, mientras que el 22% espera que se incremente y el 9% presume que disminuirá.
DiscusiónLos hallazgos de este estudio transversal muestran que los conocimientos, actitudes y prácticas de uso de olanzapina de los psiquiatras españoles comparten algunas similitudes con la evidencia actual, aunque mantienen algunas diferencias interesantes. En primer lugar, la dosis mínima eficaz para olanzapina en la práctica clínica habitual fluctúa en un rango entre 5 y 10 mg/día y la presentación más utilizada es en comprimidos bucodispersables. En este sentido, hay un acuerdo mayoritario en que 7,5 mg/día de olanzapina constituyen la dosis mínima según lo sugerido por Leucht et al., aunque la equivalencia olanzapina-risperidona de 1 mg = 0,4 mg solo es percibida como tal en fases tempranas de la esquizofrenia13,14. La monitorización sérica de niveles de olanzapina podría solventar estas discrepancias y existe una consideración mayoritaria en que esta ayuda diagnóstica será útil en el futuro, aunque no se utiliza en la actualidad.
Se ha señalado que las tasas de adherencia en el tratamiento a largo plazo con olanzapina y el bienestar subjetivo de los pacientes es mayor que con otros antipsicóticos3. Sin embargo, no existe una opción mayoritaria para establecer un esquema monoterápico en los pacientes crónicos con respuesta incompleta antes de pasarlo a politerapia: un tercio de los encuestados prefiere olanzapina a dosis altas, otro tercio ILD y una cuarta parte clozapina. Así, aunque las guías clínicas insisten en recomendar el tratamiento en monoterapia para esquizofrenia, en la práctica, la asociación de antipsicóticos constituye una estrategia muy frecuente15,16. En esta muestra se encontró que para los pacientes con respuesta parcial no existe una estrategia mayoritaria: cambiar de grupo farmacológico y combinar 2 grupos farmacológicos son las alternativas más empleadas.
Varios estudios naturalísticos han reportado que la asociación de clozapina con ILD o TEC puede ser beneficiosa en los pacientes con esquizofrenia ultrarresistente17,18, lo cual se corrobora en nuestra muestra, pues prácticamente la totalidad de los participantes las consideran opciones válidas. Igualmente, la asociación de olanzapina con ILD o con TEC se considera como una alternativa efectiva de forma mayoritaria.
Algunos autores han sugerido que, en comparación con otros antipsicóticos, olanzapina tiene resultados benéficos relativos sobre los síntomas negativos19,20. Probablemente por cuenta de sus similitudes con clozapina, existe un acuerdo mayoritario en que antipsicóticos como olanzapina son más efectivos para este grupo de síntomas y que existe un perfil diferencial entre los antipsicóticos de segunda generación frente a los síntomas negativos19. Sin embargo, no existe un acuerdo mayoritario sobre si los ILD son la mejor opción, lo cual podría estar eventualmente relacionado con la percepción de que los fármacos disponibles en esta presentación (como risperidona) podrían dar lugar a síntomas negativos secundarios21,22. Aunque no se exploraron las perspectivas con respecto a olanzapina inyectable de larga duración en este estudio, Dilla et al. han propuesto que esta presentación es una alternativa más eficaz y menos costosa que otros ILD (como risperidona) en el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia en el ámbito español23, aunque su uso puede verse disminuido en la práctica clínica rutinaria ante los reportes de síndrome de delirium/sedación postinyección24–26. Por otra parte, los psiquiatras encuestados consideran clínicamente relevantes los hallazgos que sugieren que olanzapina tiene mejores desenlaces en velocidad de procesamiento y memoria de trabajo frente a otros antipsicóticos27.
Cerca de 6 de cada 10 psiquiatras utilizan haloperidol y/u olanzapina intramuscular en los pacientes agitados con diagnóstico de esquizofrenia, lo cual concuerda con lo reportado con la literatura sobre su mayor eficacia en comparación con el placebo para agitación aguda incluso 24 horas después28,29. Olanzapina resultó ser el producto con mejores expectativas en los pacientes con diagnóstico dual de esquizofrenia y consumo regular de sustancias. Un metaanálisis reciente sugiere que olanzapina, clozapina y risperidona son más eficaces para la reducción de síntomas psicóticos en los pacientes que consumen sustancias (principalmente cannabis y cocaína) en comparación con otros fármacos9. Asimismo, en otros países como Italia, los psiquiatras también consideran que olanzapina es una de las 3 opciones más apropiadas en los pacientes con enfermedad dual30,31. Como estrategia de potenciación en depresión mayor con respuesta parcial, por su parte, los psiquiatras encuestados prefieren otras opciones como aripiprazol, lo cual también está alineado con la evidencia contemporánea32 y las guías de práctica clínica vigentes en España33.
En poblaciones tan vulnerables como la juvenil, la eficacia y la tolerancia de antipsicóticos ha despertado gran interés por parte de la investigación psicofarmacológica. Múltiples revisiones sistemáticas y metaanálisis han demostrado que clozapina, molindona, olanzapina y risperidona son los agentes más eficaces3,4,34, por lo que constituyen la primera opción terapéutica entre los psiquiatras encuestados. Asimismo, la eficacia de olanzapina en primeros episodios psicóticos ha sido confirmada en nuestro medio35–37 y un estudio de farmacovigilancia en la cohorte PEPs encontró que olanzapina es uno de los 2 antipsicóticos más prescritos en esta población (aunque es más frecuente en monoterapia que risperidona, lo cual contrasta con lo reportado en el estudio RAISE)38. Aun así, uno de cada 3 médicos, consideraría nuevos tratamientos como lurasidona o cariprazina, probablemente en búsqueda de opciones terapéuticas con mejor perfil metabólico. De hecho, precisamente por este motivo olanzapina ha pasado a ser una opción antipsicótica de segunda línea en los primeros episodios psicóticos en varias guías terapéuticas16. En nuestra muestra, 3 de cada 4 médicos consideran a olanzapina una opción de primera línea en este grupo de pacientes a pesar de dicha recomendación, lo cual es similar a lo reportado en Reino Unido39, donde este antipsicótico es también el más prescrito a pesar de ya no hacer parte de la primera línea de antipsicóticos en las guías de práctica clínica.
Las modificaciones en el estilo de vida han sido definidas como el elemento clave para mejorar el incremento de peso y la salud física a largo plazo en los pacientes con esquizofrenia40, por lo que más de la mitad de los encuestados creen que es factible poner en práctica modificaciones en el estilo de vida y casi 2 de cada 3 psiquiatras creen que estas modificaciones requieren de entrenamiento por parte de los equipos de salud mental. Como estrategias farmacológicas en esta línea, los participantes mostraron un uso residual de samidorfan combinada con olanzapina, siendo topiramato el principal producto utilizado para mitigar el incremento de peso, aunque la gran mayoría considera incorporar la primera opción en el futuro.
Frente a este panorama hay una consideración mayoritaria de que el patrón de uso de olanzapina se va a mantener en el futuro y algo más de 2 de cada 10 considera que aumentará. Estos hallazgos deben ponerse en contexto junto a las experiencias, expectativas, preferencias y preocupaciones de los pacientes, con miras a lograr una toma de decisiones compartida que mejore la adherencia terapéutica41,42. Hay una notoria escasez de estudios que aborden dichas experiencias en primera persona43,44. Sin embargo, un estudio naturalístico que incluyó 2.128 pacientes españoles encontró que la respuesta subjetiva y el cumplimiento del tratamiento fueron superiores en los pacientes tratados con olanzapina en comparación con otros antipsicóticos como risperidona y haloperidol, lo cual se explicó en gran medida por las diferencias en la incidencia de extrapiramidalismo45.
Deben tenerse presentes algunas limitaciones del presente estudio. Para fomentar la tasa de participación el número de preguntas se mantuvo limitado, por lo que algunos aspectos relacionados con el conocimiento, las actitudes y las prácticas de uso pudieron haberse pasado por alto. Por otro lado, se realizó un muestreo no probabilístico que limita la posibilidad de generalizar los hallazgos aquí descritos. Igualmente, podría haber un sesgo de respuesta, ya que es posible que solo hubieran participado aquellos psiquiatras que tienen mejor conocimiento o mayor experiencia con olanzapina. Por su parte, no se obtuvieron respuestas de psiquiatras de Asturias, Cantabria y La Rioja, aunque en general se aseguró la participación de las comunidades autónomas adyacentes, lo cual podría darnos una imagen global de la situación en todo el Estado. A pesar de estas limitaciones, consideramos que estos hallazgos pueden ofrecer una perspectiva del uso de olanzapina en el mundo real de gran parte del territorio español.
En conclusión, tras más de 25 años en el mercado, olanzapina continúa siendo un antipsicótico ampliamente usado en distintos escenarios clínicos en la esquizofrenia y otros trastornos mentales (preferiblemente a dosis entre 5 y 10 mg/día) y los psiquiatras españoles están familiarizados con la necesidad de establecer estrategias farmacológicas y no farmacológicas para el control metabólico de quienes usan este medicamento.
Responsabilidades éticasPara garantizar la confidencialidad de los participantes, no se recopilaron datos personales más que la Comunidad Autónoma en la que laboran habitualmente, la edad y el género. No se tomó consentimiento informado por escrito ya que el diligenciamiento de los cuestionarios implicaba la voluntad de participar.
AutoríaEl cuestionario que contiene 21 preguntas de selección múltiple fue desarrollado por Miquel Bernardo.