¿Qué hay de nuevo sobre los biomarcadores en urticaria crónica espontánea? Revisión de la literatura de los últimos años. Parte 2: biomarcadores actuales y futuros

Introducción

En la urticaria espontánea crónica (UCE), a pesar de ser la presentación predominante de la urticaria crónica (UC)¹, se desconocen todas sus vías patogénicas, por lo que el tratamiento es complejo con ciertos grupos de pacientes que no responden a tratamientos propuestos, además del gran deterioro en su calidad de vida, afectando de sobremanera su salud mental. Tras los nuevos hallazgos etiopatogénicos han surgido potenciales biomarcadores que facilitarían la caracterización de subgrupos de pacientes, identificando su base fisiopatológica principal, entregándonos información sobre su eventual gravedad, pronóstico y respuesta a determinados tratamientos. La ventaja de contar con biomarcadores estandarizados nos permitiría realizar una valoración clínica más objetiva y entregar terapias individualizadas. En un artículo previo, revisamos los hallazgos recientes sobre la patogenia, diagnóstico, severidad y pronóstico de la UCE, además de revisar los biomarcadores clínicos y moleculares descritos en los últimos años. En esta segunda parte, detallaremos los biomarcadores genéticos, terapéuticos, de recurrencia y los nuevos objetivos terapéuticos en estudio, entregando nuestras recomendaciones de utilización.

Biomarcadores genéticos

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  MicroARN: algunos son marcadores potenciales en urticaria crónica espontánea autoinmune (UCEai), ya que se encuentran significativamente aumentados en pacientes con índice de urticaria crónica positivo, pero faltan más estudios para ser un marcador de enfermedad o de patogenicidad en UCE². Lin et al.³, 2021, encontraron 5 microARN regulados al alza (2355-3p, 4264, 2355-5p, 29c-5p y 361-3p), 8 genes significativamente regulados a la baja (ejemplo: el de ciclina G2 [CCNG2]), y 5 genes al alza (ejemplos, el de trombopondina 1 [THBS1], el de selectina E [SELE] y el del ligando de quimioquinas 2 [CCL2]).

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  Polimorfismos de genes: pueden predecir la susceptibilidad a ciertas enfermedades o respuestas a tratamiento.

  • o

    Muestran susceptibilidad de UC Inducible (UCInd) por ácido acetilsalicílico (AAS)³:

    • 
      ▪

      Polimorfismo del promotor -344C > T del gen FCER1A: además serviría para evaluar la severidad de la enfermedad.

    • 
      ▪

      Polimorfismo del promotor 939A > G del gen HNMT: codifica la N-metiltransferasa de histamina.

    • 
      ▪

      Polimorfismo del promotor -819 T > C de rs1544224 y rs18008871 del gen de Interleuquina-10 (IL-10).

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      ▪

      Polimorfismos del promotor -444A > G de rs730012 del gen LTC4S.

    • 
      ▪

      Polimorfismos del promotor rs2228064, rs4986832 y rs2229136 del gen ALOX5.

    • 
      ▪

      Polimorfismo en − 1050G > T en rs10776727 del gen ADORA3.

    • 
      ▪

      Antígenos leucocitarios humanos (HLA): el B44 es susceptible a UCInd, y el Cw4 y 7 no.

  • o

    Muestran susceptibilidad de UCE³:

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      ▪

      Polimorfismo en rs1799724, rs1800629, rs361525, rs1800630 y rs1799964 del gen del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

    • 
      ▪

      HLA-Bw4 es susceptible a UC, pero no el HLA-A24.

Biomarcadores terapéuticos

Según el tipo de tratamiento podemos encontrar biomarcadores específicos que podrían orientar la respuesta clínica del paciente, entre los que se describen:

Antihistamínicos (AH)

Para la predicción de una buena respuesta a los AH de segunda generación, no se demostró evidencia fuerte ni débil para ningún parámetro según estudio reciente del Fok et al.⁴, 2021. Sin embargo, hay reportes que sí relacionan algunos parámetros con buena respuesta o resistencia a AH, como por ejemplo:

Clínicos

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  Asociados a Resistencia:

  • o

    Género y comorbilidades: más frecuente en hispanas de 20-59 años, generalmente asociado a indicadores de gravedad como asma, atópicos, rinitis/rinosinusitis, hipertensión arterial y enfermedad tiroidea⁵.

  • o

    Enfermedades atópicas: mayor prevalencia en pacientes con asma, dermatitis atópica y rinoconjuntivitis³. Según Fok et al.⁴, 2021, tienen un nivel de evidencia de asociación inconsistente.

  • o

    Escala de actividad de urticaria (UAS)/UAS en 7 días (UAS7): fuerte evidencia que a mayor actividad o puntaje hay una mayor resistencia⁴.

  • o

    CU-Q2oL (Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire): tiene evidencia débil frente a resistencia a AH⁴.

  • o

    Habones: a mayor duración de los habones se correlaciona con mayor resistencia⁶.

  • o

    UCInd: tienen pobre respuesta a AH⁷, pero la evidencia sería débil según Fok et al.⁴.

  • o

    Prueba cutánea de suero autógeno (PCSA) y Prueba de activación de basófilos (PAB): a una mayor positividad, hay mayor resistencia a AH. Sin embargo, es controvertido, ya que algunos estudios mencionan lo contrario^2,8. El nivel de evidencia de asociación es inconsistente según Fok et al.⁴.

  • o

    Angioedema: pacientes presentan respuesta deficiente a AH, pero el nivel de evidencia es inconsistente⁴.

  • o

    Uso de corticoesteroides: evidencia débil frente a resistencia de AH⁴.

  • o

    Uso de Ciclosporina/Omalizumab: evidencia de asociación poca o nula a resistencia a AH⁴.

• -

  No asociados a resistencia:

  • o

    Duración de la UCE: fuerte nivel de no asociación⁴, sin embargo, en otro estudio se evidencia que en pacientes con más de 3 años de enfermedad se ha visto una buena respuesta a AH⁹.

  • o

    Edad y sexo: nivel fuerte de evidencia de no asociación⁴.

Moleculares

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  Asociados a resistencia:

  • o

    Eosinopenia: se asocia con mayor resistencia^10,11, sin embargo, otros trabajos no muestran una relación significativa^4,10.

  • o

    Basopenia: se ha reportado como marcador de resistencia¹¹ y se ha reportado con un nivel de evidencia débil de no asociación⁴.

  • o

    Inmunoglobulina E (IgE) total: están disminuidos en pacientes resistentes a AH⁶. Recientemente se demostró relación tipo U entre niveles de IgE y pacientes no respondedores, ya que existe resistencia tanto en niveles de IgE bajo 300 U/mL y sobre 100 U/mL⁹. Además, se ha descrito un nivel de evidencia débil de no asociación⁴.

  • o

    Proteína C reactiva (PCR), fibrinógeno y velocidad de sedimentación globular (VHS): si están elevados pueden predecir una respuesta no satisfactoria, por lo que deberían solicitarse antes de iniciar el tratamiento². Sin embargo, otros estudios recientes mencionan escasa o nula evidencia para fibrinógeno e inconsistente para VHS, que no muestra asociación^4,9. La PCR es significativamente mayor en los pacientes no respondedores a AH (p > 0,0001) en algunos estudios^4,8.

  • o

    Dímero D (DD): los niveles plasmáticos son significativamente mayores en pacientes resistentes, por lo que puede ser considerado como marcador de UCE resistente a AH, siendo el biomarcador más prometedor en esta área^4,8. PCR y DD están correlacionados positivamente en los pacientes no respondedores a AH⁸.

  • o

    Fracción del complemento C5a: están aumentados en pacientes resistentes a AH⁶.

  • o

    Adipoquinas: existe una hipótesis de desequilibrio de las adipoquinas en UCE, con un aumento de lipocalina-2 sérica (LCN2), TNF-α, IL-6 e IL-10, así como una reducción de adiponectina¹⁰. La IL-6 es significativamente más alta en los pacientes con UCE refractaria a AH. La LCN2 podría ser un biomarcador potencial para las respuestas clínicas al tratamiento con AH.

  • o

    Clusterina: molécula antioxidante que se identificó como un biomarcador predictivo de resistencia al tratamiento con AH, ya que se describen niveles altos en pacientes con UCE con PCSA positivo, sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar esta evidencia¹⁰. Al contrario, se menciona un nivel evidencia nulo o escaso en otro estudio⁴.

  • o

    PAF (factor activador de plaquetas): niveles elevados se relacionan con mayor refractariedad a AH^12,13.

  • o

    IL-6: están aumentados en pacientes no respondedores a AH¹⁴.

• -

  Asociados a respuesta favorable a AH:

  • o

    DAO (enzima diamino oxidasa): los niveles bajo de DAO, enzima que participa en el metabolismo de la histamina, pueden predecir una respuesta satisfactoria a AH de segunda generación¹⁰.

Genéticos

• -

  Polimorfismo genético de nucleótido simple (PNS) en:

  • o

    Gen ORAI1 (canal de calcio activado por liberación de calcio 1): puede predecir susceptibilidad a la UCE o respuesta al uso de AH.

    • a.

      PNS rs3741595 y rs3741596: alta susceptibilidad a la UCE.

    • b.

      PNS rs3741595: no respuesta a AH antiH1 no sedativos³.

  • o

    Gen FCER1A: codifica el dominio alfa (α) del receptor para la fracción constante de IgE de alta afinidad (FcεRI).

    • a.

      PNS rs2298805A: alelo distinto entre pacientes respondedores y no a AH antiH1 no sedativos^2,3.

  • o

    Gen PCR: que codifica la PCR.

    • a.

      PNS rs3093059C: efecto pobre a mizolastina.

    • b.

      PNS rs3093059TT: responden bien a AH³.

  • o

    Gen C5AR.

    • a.

      PNS rs11673309 en − 1330 T/G: efecto deficiente a desloratadina³.

  • o

    Gen CRHTH2.

    • a.

      PNS en -466 T > C: aumenta la cantidad de AH necesarios para que logren responder³.

  • o

    Gen CAC-NA1C.

    • a.

      PNS rs58619945 A/G: susceptibilidad a la UCE.

    • b.

      PNS rs216008: afecta la respuesta a desloratadina¹⁵.

Omalizumab

Clínicos

• -

  Asociados a resistencia o recaídas:

  • o

    Duración de la enfermedad: duración significativamente mayor en pacientes con una primera o una segunda recaída¹⁵.

  • o

    Ensayo de liberación de histamina de basófilos (ELHB) y PCSA positivos: pobre o lenta respuesta al Omalizumab (29 días promedio versus 2 días promedio en ELHB negativos)⁶. Existen correlaciones significativas entre un ELHB, PCSA positivos y el tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas con omalizumab⁶. Sin embargo, un estudio reciente no encontró relación entre autoinmunidad y respuesta a omalizumab, sugiriendo que el PCSA puede no ser útil como marcador de respuesta a omalizumab¹⁶.

  • o

    UAS7: un puntaje inicial alto y una disminución lenta de los síntomas indican una mayor probabilidad de que los síntomas vuelvan rápidamente, siendo un marcador predictivo de recaída tras interrupción del omalizumab⁶.

  • o

    UCEai: se relaciona con pobre respuesta, por lo que hay creciente evidencia que omalizumab es más efectivo en UCEai no tipo IIb¹¹.

  • o

    Obesidad: un índice de masa corporal sobre 30 podría predecir mala respuesta con omalizumab, con agravamiento de las lesiones de UCE tras su inicio¹⁷.

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  Asociados a respuesta favorable: no descritos por el momento.

Moleculares

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  Asociados a resistencia o recaídas:

  • o

    IgE Total: la correlación parece débil, pero hay una respuesta reducida o más lenta con concentraciones basales más bajas de IgE^2,8,11. Sin embargo, la IgE total bajo 100 IU/mL puede ser mayor versus la IgE libre, por lo que IgE total no sería un buen biomarcador de severidad clínica ni para predecir la respuesta a omalizumab. La falta de respuesta podría predecirse mejor mediante la relación entre los niveles de IgE a la semana 4 en comparación con niveles basales IgE¹⁸, ya que se ve como aumentan los niveles de IgE en los que responden durante las primeras semanas de tratamiento, mientras que no aumentan en no respondedores. Además, se sugiere que la IgE total puede usarse solo en pacientes no atópicos, debido a que el estado atópico modifica la capacidad de la IgE para predecir respuesta al tratamiento⁸. Después de suspender el tratamiento con omalizumab, cuanto más altos sean los niveles de IgE, hay una recaída más rápida tras su suspensión, siendo significativamente más corto en pacientes con UCE con niveles altos de IgE (>100 UI/ml)⁶. En el mismo estudio, se encontró una correlación positiva entre los niveles de IgE sérica total y FcεRI basal.

  • o

    Anticuerpos antinucleares (ANA): su presencia puede ser relacionada con pobre respuesta¹⁹, sin embargo, en estudio reciente se menciona que no es un buen marcador como predictor de respuesta ya que no habría asociación entre autoinmunidad y respuesta a omalizumab¹⁶.

  • o

    Eosinopenia: el recuento de eosinófilos menor 50 cel/μL ayuda a predecir respuesta lenta o deficiente²⁰.

  • o

    Basopenia: recuento menor a 10 cel/μL está asociado a pobre respuesta²⁰.

  • o

    PCR: una alta sensibilidad de PCR > 3 mg/mL fue reportada con pobre respuesta a omalizumab²¹.

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  Asociados a respuesta favorable:

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    FcεRI: hay una caída significativa en su expresión en basófilos después de la primera dosis y se mantiene durante todo el tratamiento, además hay niveles basales más altos de FcεRI en respondedores rápidos (4 semanas), sin embargo, durante la terapia anti-IgE, no se observaron diferencias significativas a las 4 semanas en la reducción de FcεRI entre los respondedores rápidos y lentos. Se desconocen los mecanismos exactos responsables de la respuesta rápida o lenta⁶.

  • o

    CD203c: la falta de actividad reguladora del aumento de CD203c de basófilos en el suero de pacientes con UCE se correlaciona con una buena y rápida respuesta clínica²².

  • o

    IgE Total: se ha visto una mejor respuesta en pacientes con niveles de IgE basalmente elevados².

  • o

    IgE libre: el tratamiento con omalizumab resultó en una reducción de los niveles de IgE libre y expresión de FcεRI en pacientes con UCE en más del 90% durante los primeros días de tratamiento⁶, sugiriendo que la IgE libre podría ser un buen biomarcador para monitorizar la respuesta, pero se han visto respuestas variables sin significación estadística recientes¹⁶.

  • o

    IgE específica a Dermatophagoides pteronyssinus en suero: los pacientes respondedores tienen altos niveles y su relación con IgE libre en suero, indicando su estado atópico. Los pacientes atópicos sensibilizados a ácaros del polvo domiciliario puede ser un factor predisponente a UCE y mejor respuesta a omalizumab, siendo un potencial biomarcador de respuesta favorable¹⁶.

  • o

    DD: no predicen respuesta^6,8, pero sus niveles plasmáticos sufren una gran disminución después de la primera dosis en pacientes respondedores, cayendo dentro del rango normal. Por el contrario, los no respondedores no sufren ninguna reducción, por lo que parece ser un marcador de buena respuesta al tratamiento. Los pacientes con UCE con angioedema tienen niveles de DD más altos que los pacientes sin angioedema y su tasa de respuesta al omalizumab también fue mayor (92 frente a 70%, respectivamente); sin embargo, la diferencia no alcanzó significación estadística^23,24.

  • o

    IL-31: se ha visto que niveles basales más bajos muestran una mejor respuesta y en los pacientes con remisión completa el nivel medio de IL-31 se redujo significativamente en un 48%⁶. Los valores en los no respondores fueron similares antes y después del tratamiento. Hay que considerar que existe discrepancia entre la gravedad de las características clínicas y los niveles séricos de IL-31, no siendo mediador del prurito¹⁸.

  • o

    Transglutaminasa sérica 2 (TG2): la actividad sérica de TG2 aumentó con la gravedad de la enfermedad y disminuyó después del tratamiento con omalizumab. Además, la actividad sérica de TG2 en UCE es mayor que la de urticaria aguda (UA), mostrando 121 mU/mL como valor de corte diferencial entre UA y UCE²⁵.

  • o

    IL-6: disminuyó significativamente en pacientes tratados con omalizumab, pudiendo ser utilizado para evaluar el efecto terapéutico, guiar su curso y dosificación¹⁵.

Genéticos

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  Expresión génica de FCER1G, C3AR1, CD93, S100A8, S100A9, CYR61, KRT6A y KRT16: más del 75% de los niveles de expresión génica de la piel lesionada volvieron a niveles normales en los pacientes con UCE tratados con omalizumab³.

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  MicroARNs de vesículas extracelulares: la firma de microARNs que modula la vía de señalización de la cinasa Tec están expresados diferencialmente entre respondedores y no respondedores, además que se provocó un cambió en la firma de microARNs con la terapia con omalizumab²⁶.

Ciclosporina

Clínicos: todos asociados con buena respuesta al tratamiento

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  Duración de la enfermedad y gravedad clínica inicial: una menor duración de la enfermedad y una mayor gravedad inicial predicen una respuesta satisfactoria⁶.

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  UCEai: se relaciona con buena respuesta a ciclosporina²⁷, por lo que hay evidencia creciente que es más efectiva en UCEai tipo IIb.

  • -

    PAB positiva: responden mejor al tratamiento²⁸.

Moleculares

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  ELHB positivo: predice una buena respuesta al tratamiento, por lo que podría ser un requisito previo antes de su inicio².

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  DD: ayuda a monitorizar la respuesta clínica en pacientes graves, ya que hay una correlación negativa altamente significativa entre ambos^2,6.

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  IgE total: niveles significativamente más bajos en suero están relacionados con mejor respuesta y se correlacionaron negativamente con el beneficio del tratamiento, ya que los pacientes con niveles altos de IgE tenían tasas de respuesta más bajas que aquellos con niveles bajos de IgE. Los niveles séricos de IgE total pueden predecir el resultado del tratamiento con ciclosporina²⁹.

Corticoides

Clínicos

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  Duración de UCE: pacientes con síntomas por más de 3 años tienen pobre respuesta⁹.

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  Edad: personas mayores de 50 años presentan menor respuesta⁹.

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  Autoinmunidad: pacientes con habones por largo tiempo, aumento de VHS o ANA positivo, al tener una base autoinmune, presentan mejor respuesta⁹.

Moleculares

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  ANA: se ha visto que pacientes con ANA ≥ a 1/80 son buenos respondedores⁹.

Montelukast

Clínicos

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  Dieta baja en histaminas: son buenos respondedores los pacientes que responden a este tipo de dieta⁹.

Inhibidores H₂ de histamina

Clínicos

no descritos.

Moleculares

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  DAO: pacientes con niveles séricos menores a 5.4 U/mL son mejores respondedores a antagonistas H₂⁹.

Dieta baja en histaminas

Clínicos

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  Angioedema concomitante: relación positiva entre este tipo de presentación clínica y buena respuesta a este tipo de dieta⁹.

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  Múltiples desencadenantes alimentarios: en este tipo de pacientes responden adecuadamente a esta dieta⁹.

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  Dermografismo: tienen menos respuesta a este tipo de dieta⁹.

Moleculares

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  DAO: pacientes con niveles menores a 5.4 U/mL son mejores respondedores a este tipo de dieta. Su deficiencia puede ser una probable causa de intolerancia a la histamina. La medición de DAO puede ser útil en pacientes con UCE candidatos a dieta baja en histamina⁹.

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  Hematocrito: pacientes con niveles menores a 36% tienen menos probabilidades de beneficiarse de este tipo de dieta⁹.

Para otros tratamientos planteados en UCE, como metrotrexato, mofetil micofenolato, dapsona, hidroxicloroquina, sulfasalazina, glucósidos de tripterigion, inmunoglobulina intravenosa (IGIV), suero autógeno/terapia de sangre entera, inmunoterapia específica, fototerapia como la luz ultravioleta B (UVB) y psoraleno más ultravioleta A (PUVA), antagonistas TNFα (etanercept, rituximab), inhibidores de IL-1 (canakinimab y anakinra), y ligelizumab, no hemos identificado biomarcadores descritos en la literatura que orienten su uso o respuesta clínica, además de faltar más ensayos clínicos para aprobar formalmente su uso en UCE. Cabe destacar, que la terapia con suero/sangre autóloga muestra un efecto terapéutico en pacientes PCSA positivos y los corticosteroides sistémicos a corto plazo pueden usarse para ataques agudos severos de urticaria¹².

Biomarcadores de recurrencia

La recurrencia en UCE se considera después de un período mínimo de 6 meses de remisión completa de síntomas y se presenta en el 13% de los adultos y 17% de los niños⁹.

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  Tratamiento con omalizumab: se describe un riesgo significativamente mayor de recurrencia en comparación con los que solo recibieron AH³⁰.

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  Anticuerpos antitiroideos: en niños con recurrencia hay una mayor positividad de este tipo de anticuerpos, especialmente anticuerpos anti tiroperoxidasa (TPO)^31,32.

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  Asma bronquial: es significativamente mayor en el grupo de recurrencia³².

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  IgE total: es significativamente mayor en el grupo de recurrencia³².

Otros biomarcadores como posibles target terapéuticos (en investigación)

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  Tirosina cinasa del bazo (Syk): hay una mayor expresión en subconjuntos de pacientes con UCE, ya que regula al alza los mediadores proinflamatorios (regula positivamente la señal FcεRI). Un inhibidor de Syk tópico está siendo investigado³³.

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  Molécula homóloga del receptor quimioatrayente (RQT_H2Q): está sobre expresada en eosinófilos en UCE y es un receptor de prostaglandina D2 (RPGD2) expresado en células T_H2. La inhibición de RQT_H2Q podría reducir la frecuencia y gravedad de las lesiones habonosas por efecto anti-inflamatorio. Existe un antagonista del RPGD2 en estudio³³.

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  Tirosina cinasa de Bruton (TqBr): es una tirosina cinasa no receptora que señaliza el desarrollo de las células B y que cuando está alterada, como en la deleción genética de TqBr, produce inmunodeficiencia de células B. Los inhibidores de TqBr podrían ser útiles en UCE refractaria, por lo que se encuentra en estudio³³.

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  IL-6: debido a que se reconoce como un biomarcador molecular de actividad, el antagonista de IL-6, el tocilizumab, podría ser útil³⁴.

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  Proteína tumoral controlada por traducción dimérica (TCTP): está elevada en UCE y es mayor en pacientes severos y con anti-FcεRI dominio α positivo. Podría ser usada como marcador para tratamiento y está relacionada a enfermedades autoinmunes¹⁰. El anticuerpo anti-Siglec-8 está dentro de las nuevas terapias en estudio para inhibir la degranulación mastocitaria³².

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  Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF): está aumentado en UCE y media la inflamación neurogénica³².

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  CCL17: está aumentado en UCE y activa la vía inflamatoria relacionada con las células TH2. Sus niveles están más bajos en pacientes en fase de remisión. Aunque el mecanismo especifico de CCL17 en UCE es desconocido podría utilizarse para estudios³².

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  Trombopondina 1 (TSP1): es codificada por el gen THBS1, proteína que estaría aumentada en UCE y que promueve la inflamación a través de la vía factor de crecimiento transformador-beta (TGFβ)/Smad. Se ha visto que la inhibición de esta vía, mediante el microARN 194, debilita la inflamación al dirigirse contra la THBS1, siendo un posible target terapéutico³.

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  Selectina E: está regulado al alza en lesiones urticariales y promueve la adhesión de leucocitos, por lo que la inhibición de esta podría disminuir la inflamación³.

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  Supresor de la señalización de citoquina 3 (SOCS3): está aumentada su expresión en mononucleares en la UCE, la cual puede inhibir la expresión de IL-6 y la vía JAK/STS3, y evitar que IL-6 sobreactive a los mastocitos. Sin embargo, esta autorregulación de IL-6 está debilitada por la gran cantidad de IL-6, por lo que los mastocitos muestran altos niveles de inhibidor de metiltransferasa de SOCS3 para intentar restaurar la autoinhibición de la vía SOCS3³².

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  Receptor de oncostatina M (OSMR): es un receptor de IL-6 y al unirse a oncostatina y gp130 inicia la vía JAK/STAT, promueve la liberación de IL-1, IL-6, IgE y la reacción inflamatoria. OSMR induce liberación de IL-31 en basófilos, asociado al prurito y la cronificación en UCE, e IL-4, que participa en la activación de células Th2³⁵. En pacientes con urticaria y prurito intenso el anticuerpo monoclonal anti IL-31 (nemolizumab) podría servir como fármaco auxiliar para el prurito y mejorar la calidad de vida³².

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  IL1β: su ARN mensajero está aumentado significativamente en pacientes con PCSA positiva, en habones espontáneos por biopsia de piel y en mastocitos de sangre periférica. Se ha evaluado el canakinumab como un bloqueador de IL-1β⁸.

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  IL17: promueve el aumento de la PCR y la IL-17A está aumentada en la piel de pacientes con UCE³⁶, por lo que se han aplicado anticuerpos anti IL-17A obteniendo buenos resultados en pacientes graves que tenían pobres efectos a AH y omalizumab.

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  Sustancia P (SP): activa los receptores NK1 en basófilos y los MRGPRX2 en mastocitos para su degranulación. Los antagonistas de SP son posibles nuevas dianas terapéuticas^37–39.

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  IL-33: estimula la degranulación de mastocitos con liberación de histamina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y prostaglandinas, lo que provoca inflamación TH2. Eventual objetivo farmacológico^3,32.

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  Receptores 5- hidroxitriptamina (5-HT o de serotonina): están aumentados en pacientes con UCE y ansiedad. Puede ser considerado como un biomarcador específico y target terapéutico para el tratamiento de pacientes ansiosos³².

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  PAF: está aumentado en pacientes con UCE y podría ser usado como target terapéutico¹⁰. La rupatadina es un AH antiH1 de segunda generación y un antagonista de los receptores del PAF, por lo que tiene la capacidad de inhibir la degranulación mastocitaria inducida por PAF, con un efecto definitivo en UCE¹³.

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  ARN no codificante largo (lncRNA) de la vía IP3/DAG (inositol 1,4,5-trisfosfato/diacil glicerol): el subtipo T264761 posee riesgo de UCE, con especificidad del 90%. Se describe que la tasa de enfermedad bien controlada en el grupo de baja expresión de T264761 es del 82,61%¹⁴.

Otros fármacos prometedores son los anticuerpos monoclonales con IL-5 (mepolizumab, benralizumab), IL-4/13 (dupilumab), anticuerpos monoclonales contra CD20 (rituximab), anti-CD200R (fenebrutinib y remibritinib)¹¹.

Conclusiones

Los biomarcadores que nos permiten distinguir pacientes con UCE versus sanos son la PCR, DD y el tiempo de protrombina, y los que mejor se correlacionan con la actividad de la UCE son la PCR, IL-6, DD, fragmento de protrombina F1 + 2 y volumen plaquetario medio. Estos biomarcadores son expuestos en varios estudios, de fácil obtención y reproducibles. Sin embargo, tenemos que considerar que los biomarcadores relacionados con inflamación y coagulación pueden elevarse por otras enfermedades subyacentes, por lo que deben interpretarse con precaución. Debiera agregarse la medición de DD a nuestra práctica clínica habitual, en conjunto con el UAS7, para determinar la actividad de la enfermedad. Se ha definido que una proporción alta de IgG anti-TPO a IgE total es, actualmente, el mejor marcador indirecto para UCEai tipo IIb. Dentro de los biomarcadores relacionados al tratamiento, el hallazgo más importante sigue siendo el DD, ya que es un marcador de UCE grave y resistencia a AH, pero aún no está establecido como marcador de buena respuesta a omalizumab debido a falta de estudios. Otros biomarcadores como UAS/UAS7, la PCR y VHS altos también deben ser considerados como marcadores de posible mala respuesta a AH. En omalizumab, se ha visto que IL-31 y FcεRI de basófilos baja en pacientes respondedores al tratamiento, presentando una respuesta en quienes tienen un FceRI alto basal, ausencia de actividad 203c de basófilos, niveles de IgE sérica total más altos o reducción del DD e IL-31 sérica; y respuesta lenta en quienes presentan eosinopenia o ELHB y PCSA positivos. Los pacientes no respondedores tienen niveles basales de IgE significativamente más bajos, y en caso de estar en tratamiento con omalizumab y suspenderlo, la recaída tardará menos tiempo mientras más altos estén los niveles de IgE total. Dentro de los biomarcadores analizados en ciclosporina, destaca el ELHB positivo que podría ser un marcador de buena respuesta y el DD para su seguimiento. En cuanto a los datos evaluados en recurrencia, se ha visto que los biomarcadores importantes son haber tenido un tratamiento previo con omalizumab y antecedentes de autoinmunidad. En el área genética, son múltiples los descubrimientos que están siendo descritos y prometedores, pero de baja evidencia, por lo que deben ser evaluados con precaución. Recientemente la DAO aparece como un biomarcador novedoso en UCE, prediciendo la eficacia a AH de segunda generación, bloqueadores H2 y dieta baja en histaminas. Los biomarcadores nos pueden ayudar en nuestra práctica clínica para asesorar a nuestros pacientes sobre gravedad y duración esperada de su enfermedad, orientarnos sobre la elección del tratamiento y qué esperar como posible respuesta, por lo que es fundamental que sigan las investigaciones en este ámbito.

Financiación

La presente revisión no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

Ninguno declarado.¹