En 1822 un cirujano escocés llamado Wishart describe por primera vez un caso clínico compatible con una neurofibromatosis de tipo 2 (NF2). Friedrich Daniel von Recklinghausen, en 1882, describe una serie de pacientes con combinación de lesiones cutáneas y tumores en el sistema nervioso central (SNC). Casi un siglo después, en 1981, Ricciardi realiza una descripción clínica detallada de la enfermedad de von Recklinghausen o neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) y de la «neurofibromatosis central con neurinoma bilateral del acústico». Finalmente, es en 1987 cuando se reconocen la NF1 y la NF2 como 2 entidades distintas, localizándose las alteraciones genéticas que las generan en los cromosomas 17 y 22, respectivamente1,2.
La NF2 es un síndrome poco frecuente con herencia autosómica dominante debido a mutaciones en el gen NF2. Tiene una incidencia de 1:25.000 nacidos vivos y presenta una amplia variedad fenotípica con una penetrancia cercana al 100% a los 60 años3. Los individuos afectos están predispuestos a desarrollar tumores en el SNC y distintas manifestaciones oculares y cutáneas. El schwanoma bilateral del acústico es la afectación más característica del SNC. Dentro de las manifestaciones oculares cabe destacar la aparición de cataratas, membranas epirretinianas y hamartomas retinianos. Las manifestaciones cutáneas más características son las manchas café con leche y los schwanomas cutáneos1.
Caso clínicoConsulta un varón de 30 años diagnosticado clínicamente en la infancia de neurofibromatosis pero con un estudio genético de NF1 negativo. Es hijo de padres sanos no consanguíneos y no existen antecedentes familiares de neurofibromatosis. En el momento del ingreso el paciente presentaba hipoacusia del oído derecho, mareos e inestabilidad para la marcha.
En la exploración dermatológica destacaba la presencia múltiples tumoraciones cutáneas blandas de coloración parduzca, con un tamaño entre 0,5 y 2cm, distribuidas por el tronco, el brazo derecho y el muslo izquierdo (fig. 1). Uno de ellos había sido biopsiado con diagnóstico de schwanoma. Además, presentaba nódulos de consistencia blanda y móviles en la cara palmar de la muñeca y la mano derecha, la muñeca izquierda y el borde lateral izquierdo del cuello (fig. 2) y múltiples manchas café con leche de distintos tamaños (de 1,5 a 6cm) distribuidas por el tronco y los miembros superiores (fig. 3). No presentaba efélides axilares ni inguinales.
Se realizó una resonancia nuclear magnética (RNM) en la que se evidenció la presencia de neurinomas del viii par craneal bilaterales, varios schwanomas plexiformes en los agujeros de conjunción a ambos lados de la columna cervical, varios neurinomas intercostales, un meningioma frontal y múltiples ependimomas en la zona bulbar y medular (fig. 4).
Afectación neurológica. 4a: RNM craneal: corte coronal en el que se aprecia la presencia de schwanomas del viii par craneal de forma bilateral (puntas de flecha). 4b: RNM craneal: corte sagital y medio en el que se aprecia la presencia de un meningioma frontal (punta de flecha). 4c: RNM torácica: corte transversal, detalle de uno de los neurinomas periféricos intercostales (flecha).
En los ojos presentaba depósitos cristalinos corticales y subcapsulares y un nevus en la retina izquierda. No se apreciaban nódulos de Lisch.
El hemograma, la coagulación, la bioquímica en sangre, el proteinograma, la TSH y el sedimento de orina fueron normales.
Se estableció el diagnóstico clínico de NF2 y se enviaron muestras de sangre periférica y de tejido tumoral para el estudio genético de mutaciones en el gen NF2. Se realizó una amplificación específica mediante PCR del gen NF2 y una secuenciación directa en doble cadena de los fragmentos de PCR purificados. Finalmente, se realizó un análisis bioinformático de las secuencias obtenidas mediante comparación con las secuencias de referencia para el gen NF2 (NM_000268.2 y NM_016418.5). En ambas muestras se detectó una alteración en la heterocigosis (c.241-13T > A) no descrita previamente en la literatura como polimorfismo del tipo single nucleotide polymorphism ni como mutación asociada a la NF2. Una vez conocida la presencia de una alteración en una región intrónica del gen NF2 se procedió a determinar en el laboratorio de biología molecular si esta mutación podría dar lugar a una alteración en el procesamiento del gen. Para ello se amplificó mediante PCR-RNA a partir de cDNA una región comprendida entre los exones 1 y 4 del gen. El producto amplificado fue secuenciado y los resultados obtenidos revelaron la presencia de una inserción de 11 pares de bases entre el exón 2 y el 3. Las bases corresponden a una secuencia intrónica adyacente al exón 3. La consecuencia de esta inserción es el cambio en la pauta de lectura del gen y la generación de un codón de parada de 46 aminoácidos más adelante y, por tanto, se producirá una proteína truncada. La presencia de la misma mutación en 2 estirpes celulares distintas indica que la mutación estaba presente en la línea germinal.
Evaluando al paciente conjuntamente con Neurocirugía se decidió tratar con radiocirugía el neurinoma del viii par craneal derecho y mantener una actitud expectante sobre el resto de las lesiones con revisiones periódicas.
ComentarioLa NF2 es un síndrome de baja incidencia con herencia autosómica dominante que predispone a la aparición de tumores en el sistema nervioso pudiendo acompañarse de manifestaciones cutáneas y oculares. Se debe a mutaciones del gen NF2 situado en el cromosoma 22q12 que codifica la formación de una proteína denominada merlina o schwanomina que actúa como supresora de tumores4. El 75% de los pacientes con criterios clínicos de NF2 presentan mutaciones en la región codificante del gen NF2 y entre el 10-15% presentan deleciones o duplicaciones del mismo. La tasa de mutaciones de novo es alta, cercana al 50%, así como la presencia de mosaicismos que puede alcanzar el 25% de los casos5,6. Las mutaciones pueden detectarse en el 90% de los pacientes con familiares pero solo en el 50% de los casos de novo. Recientemente, se ha observado que los pacientes con frameshift o nonsense mutations que originan proteínas truncadas tienen manifestaciones más graves de la enfermedad que los que presentan missense o inframe deletions7,8. Los principales marcadores de severidad de la enfermedad son la edad de aparición de los síntomas y del diagnóstico. Otros marcadores son la presencia de un número elevado de lesiones en el SNC y/o la piel7. Esta observación se corroboraría en nuestro caso clínico ya que la consecuencia final de la mutación (c.241-13T > A) sería la producción de una proteína truncada anómala. Esta proteína podría relacionarse con la severidad clínica de nuestro paciente que presentaba síntomas de NF2 desde la infancia y múltiples lesiones en el SNC y la piel.
Clínicamente las manifestaciones más frecuentes de la NF2 se producen a nivel neurológico, ocular y cutáneo.
Dentro de las manifestaciones neurológicas la más característica es el schwanoma bilateral del viii par craneal, presente en el 90-95% de los pacientes a los 30 años, y que es uno de los criterios diagnósticos de la enfermedad. Otras manifestaciones características incluyen schwanomas de otros pares craneales (24-51%), meningiomas intracraneales (45-77%), tumores espinales (63-90%) y tumores del sistema nervioso periférico (> 66%)9. En el caso que presentamos fueron precisamente las manifestaciones neurológicas las que motivaron el ingreso del paciente por la sintomatología que ocasionaban. Además, las manifestaciones neurológicas son las que condicionan en nuestro caso la severidad de la enfermedad y las decisiones terapéuticas a corto plazo. Teniendo en cuenta esto último, cabe resaltar la importancia de un abordaje multidisciplinar de los pacientes con NF2 y la necesidad de un seguimiento periódico del paciente para ir detectando el desarrollo de lesiones del SNC en estadios precoces. Sin embargo, no se recomienda ningún abordaje terapéutico de lesiones asintomáticas del SNC. En nuestro paciente se realizó un abordaje terapéutico de uno de los neurinomas del viii par craneal que estaba ocasionando un daño irreversible de audición y una sintomatología vertiginosa. En el resto de las lesiones se mantiene una actitud expectante, tal y como recomiendan las últimas publicaciones, y un estrecho seguimiento clínico.
Entre las manifestaciones oculares destacan las cataratas (60-81%), las membranas epirretinianas (12-40%) y los hamartomas retinianos (6-22%)10.
Las manifestaciones cutáneas tienen una importancia menor en la NF2 si las comparamos con las de la NF1 donde son un importante criterio diagnóstico. No obstante, en un 27,3% de los pacientes con NF2 van a ser la forma de presentación de la enfermedad11. Entre el 59 y el 68% de los pacientes con NF2 presentan manifestaciones cutáneas, sin embargo, solamente el 10% va a presentar más de 10 lesiones. Los pacientes con enfermedad severa presentan con mayor frecuencia lesiones cutáneas y estas son más numerosas3,11. Aunque un 33% de los pacientes pueden presentar manchas café con leche, aparecen normalmente en número menor de 6 a diferencia de lo que sucede en la NF111. La morfología de las lesiones cutáneas es muy variada. Las más frecuentes son placas tumorales hiperpigmentadas que pueden asociar un aumento de pelo en su superficie. En segundo lugar nos encontramos con nódulos subcutáneos esféricos generalmente localizados sobre nervios periféricos y dolorosos a la palpación. En el caso que presentamos pueden observarse varios tipos de lesiones cutáneas, en un número mayor de 10, lo que se relacionaría con la severidad del cuadro clínico que describimos. A diferencia de lo que señalábamos anteriormente nuestro paciente presenta más de 6 manchas café con leche. Además de las manchas café con leche pueden presentarse también otras lesiones similares a las que se observan en la NF1 como los neurofibromas, como los que presentaba nuestro paciente y que en él eran las lesiones cutáneas más sintomáticas. Desde el punto de vista histológico los tumores cutáneos más habituales en la NF2 son los schwanomas9,11, siendo estos el tipo de lesión cutánea más numerosa en nuestro caso, aunque clínicamente asintomáticos.
Con la presentación de este caso queremos resaltar la importancia del estudio genético de la NF2 y de la detección de nuevas mutaciones. Su conocimiento no solo va a tener implicaciones diagnósticas, sino también pronósticas por la posible relación de alguna de estas mutaciones con la severidad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Además, si la mutación está presente en la línea germinal, debemos ofrecer al paciente consejo genético si desea tener descendencia.