Desde 1910, con el descubrimiento de las acciones de la histamina, comenzó el desarrollo en paralelo de fármacos que bloqueaban sus efectos, ayudando a controlar la secreción gástrica y las reacciones alérgicas. Estos medicamentos se denominaron genéricamente como antihistamínicos (anti-H1). Con el advenimiento de la biología molecular y de los estudios genéticos, se ha podido caracterizar cada uno de los receptores de este mediador, estudiando los efectos de su activación e investigando la síntesis de nuevos fármacos agonistas/antagonistas, con menores efectos adversos y con prometedoras nuevas indicaciones. Clásicamente, los anti-H1 se prescriben para el manejo de los síntomas del resfriado común, las reacciones alérgicas y el control del prurito en múltiples procesos, aunque en realidad son pocas las indicaciones con evidencia científica de peso que avalen su recomendación. El descubrimiento de los receptores H3 y H4 (H3R y H4R) ha generado amplio interés en investigar la participación de la histamina en procesos tan complejos como la inflamación neurogénica, la modulación de las respuestas inmunes, la memoria o la diseminación de células neoplásicas. En un artículo previo analizamos las características moleculares de la histamina, describimos sus receptores, las funciones y efectos que ellos median y caracterizamos a los anti-H1, desde sus propiedades farmacológicas y efectos adversos, hasta sus usos particulares en distintos grupos etarios. En esta segunda parte, quisimos revisar las indicaciones actuales de los anti-H1 en dermatología. Detallaremos aquellas dermatosis en que su indicación tiene respaldo en la evidencia y también destacaremos nuevas e interesantes propiedades que han surgido de la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos que han mostrado beneficios en procesos diversos como la psoriasis, el acné o la alopecia areata (AA).
Acciones de la histamina en la pielLa histamina es uno de los mediadores de la inflamación en varios tipos de dermatosis, pero principalmente en urticaria, mastocitosis y dermatitis atópica (DA). Se produce y almacena en mastocitos dérmicos y se libera frente a una gran variedad de estímulos, incluyendo las reacciones inmunológicas. Desde el desarrollo de los primeros anti-H1 se ha demostrado la presencia de receptores de histamina en la piel, principalmente H1R, mediando la vasodilatación local (enrojecimiento), el aumento de la permeabilidad vascular (habones y ronchas) y la transmisión del prurito inducido por esta. El H4R, de reciente descubrimiento, no solo se expresa en células del sistema inmune (SI); se ha demostrado su presencia en mastocitos dérmicos y en células dendríticas epidérmicas. Su activación en la piel inducida por lahistamina participaría en procesos regulatorios de la inflamación local y las vías neurales del prurito1.
Acciones de los antihistamínicos en la pielEn dermatología, el primer anti-H1 que se utilizó fue la difenhidramina en 1947 por O’Leary para el tratamiento de la urticaria crónica, siendo descrito ya en esa época como un mal antiprurítico en la DA2. Los agonistas inversos de la histamina suprimen la acción de esta en las reacciones alérgicas agudas, evitando el aumento de la permeabilidad cutánea vascular, la vasodilatación local, el reflejo axonal del enrojecimiento y la picazón. Además, poseen acciones antiinflamatorias, independientes de su acción sobre H1R, al disminuir la liberación de histamina mediada por IgE en los basófilos y mastocitos e inhibir la quimiotaxis de eosinófilos, la expresión y transcripción de moléculas de adhesión y citoquinas en células dermales. Por otra parte, estabilizan las membranas de basófilos y otras células inflamatorias, al unirse no covalentemente a los fosfolípidos de sus membranas. Aunque estos efectos no se traducen mayormente en la clínica, podrían potenciarse con el uso prolongado de dosis regulares1. Si bien las únicas indicaciones con evidencia respaldada para el uso de los anti-H1 en enfermedades de la piel son la urticaria, la mastocitosis y la DA, estudios preclínicos y clínicos actuales con un antagonista selectivo de H4R como el JNJ 39758979, han mostrado resultados impresionantes en el tratamiento de enfermedades alérgicas inflamatorias como dermatitis, asma, prurito y artritis, ya que actuarían como potentes inhibidores de la degranulación y la producción de citoquinas proinflamatorias derivadas de mastocitos y basófilos (tabla 1)3.
Usos clásicos, nuevos y anecdóticos de los antihistamínicos en dermatología
| Usos clásicos | Usos nuevos y anecdóticos |
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La liberación intradérmica de histamina en la urticaria produce una reacción transitoria caracterizada por enrojecimiento, ardor, formación de habones, ronchas y picazón. El uso de anti-H1 es el tratamiento estándar para el manejo de estas enfermedades alérgicas mediadas por mastocitos. Actúan suprimiendo los síntomas locales atribuibles a la liberación de histamina por la reacción antígeno-anticuerpo como la rinitis, la urticaria y la conjuntivitis2. En la anafilaxia y el angioedema, la presencia de otros autacoides distintos a la histamina en su fisiopatología, limitan la acción de los anti-H1 solo como coadyuvantes, ya que lo primordial es el soporte vital4. Tanto en la urticaria aguda como en la crónica, existe evidencia consistente y de buena calidad para considerar a los anti-H1 de 2.ª y 3.ª generación (2.a y 3.a G) “no sedantes” como terapia sintomática de primera línea, por el perfil de seguridad que tienen a dosis habituales, administradas 2 y hasta 4 veces al día. Aunque a mayores dosis existiría también mayor riesgo de reacciones adversas, faltan estudios de eficacia y seguridad que los respalden5. Si el control de los síntomas no es adecuado, se pueden agregar anti-H1 de 1.ª generación (1.a G) en las noches por su efecto sedante, ya que tienen un rápido inicio de acción y presentación parenteral, pero requieren dosificarse más frecuentemente y tienen más efectos adversos6. Ante síntomas severos, se recomienda un pulso corto de corticoides sistémicos. Otros fármacos que han demostrado utilidad y que se pueden agregar al manejo, son los antagonistas de receptor de leucotrienos (montelukast o zafirlukast) e inmunomoduladores (como ciclosporina) o biológicos (omalizumab), según la cronicidad y severidad del cuadro clínico5.
MastocitosisLa mastocitosis es un grupo de enfermedades heterogéneas caracterizadas por la proliferación y la acumulación de mastocitos en uno o más órganos. En general, se divide en mastocitosis cutánea, mastocitosis sistémica con o sin manifestaciones cutáneas y tumores mastocitósicos. Se considera una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de un caso por cada 10,000 personas, aunque muchas veces es subdiagnosticada. Afecta a todos los grupos etarios, pero aparece más frecuentemente en la primera década de la vida. Los adultos sufren más a menudo de mastocitosis sistémica, mientras que los niños sufren principalmente de mastocitosis cutánea6. Las manifestaciones se deben principalmente al efecto de los mediadores liberados por la degranulación súbita de mastocitos (histamina, heparina, triptasas, TNF-α, IL-1 e IL-6). Los síntomas y signos pueden ser agudos o crónicos e involucran principalmente a la piel en el 80% de los casos (prurito y enrojecimiento), al sistema gastrointestinal (reflujo, úlceras, dolor cólico y diarrea), al sistema nervioso central (depresión, alteración del ánimo y síntomas cognitivos) y al musculoesquelético (mialgias y artralgias)7. Puede haber asociado leucemia, osteoporosis o sarcomas, además de otras alteraciones hematológicas. Las reacciones anafilácticas son frecuentes, pudiendo presentarse hasta en el 30-40% de los pacientes. Los principales precipitantes son las picaduras de insectos, generando cuadros graves, impredecibles, recurrentes y no mediados a IgE.
No existe cura para esta enfermedad y el objetivo más importante del manejo es controlar la frecuencia e intensidad de los síntomas8. Respecto al tratamiento, la evidencia no es muy contundente, pero se fundamenta en: 1) identificar y evitar desencadenantes como calor, fricción, alcohol, picaduras de insectos, alimentos condimentados, ciertos medicamentos como los antiinflamatorios no esteroidales, los opioides (morfina en especial, por su capacidad de estimular la degranulación de mastocitos en piel) o uso de medios de contraste; 2) controlar síntomas asociados a la liberación de mediadores por el riesgo de anafilaxia; y 3) la terapia citorreductiva y el uso de inhibidores de tirosincinasas específicos, que se reservan para casos agresivos, de mal pronóstico o que no responden a bloqueadores específicos (antimediadores). Dentro de los antimediadores, los anti-H1 juegan un rol fundamental; si bien la evidencia de su beneficio es pobre, se indican como punto de partida, ya que inhiben la producción, interfieren la liberación y bloquean la acción de la histamina en sus receptores específicos, mejorando la calidad de vida de los pacientes9. Se indican en todos los pacientes, incluso los asintomáticos, disminuyendo el enrojecimiento, el prurito y los habones. Se asocian anti-H2 para aliviar malestares intestinales y síntomas pépticos. Los anti-H1 de 2.ª G se recomiendan para pacientes que requieren dosis diarias de mantención. Los anti-H1 sedantes de rápida acción son útiles en el manejo de episodios agudos y de riesgo vital. Se pueden administrar de noche o a demanda. Algunos anti-H1 como el ketotifeno y la desloratadina actúan estabilizando los mastocitos. Se recomienda dosificar de 2 a 4 veces las dosis “aprobadas” clínicamente, divididas en 2 tomas diarias. La rupatadina además, antagoniza al factor activador de plaquetas, mediador derivado de lípidos que también es sintetizado y liberado por los mastocitos activados y que produce hipotensión y enrojecimiento10.
Dermatitis atópicaLa DA es una dermatosis inflamatoria crónica no infecciosa que afecta la piel, dentro del espectro de las enfermedades atópicas. Tiene una prevalencia de hasta el 25% en los niños y del 2 al 5% en los adultos. Presenta un curso crónico y recurrente, siendo el prurito el sello de esta condición. Puede resolverse en la adultez, pero persiste hasta en un 10 a 30% de los casos. Su patogenia es compleja, involucrando factores genéticos, inmunológicos, infecciosos y ambientales, que llevan a una disfunción y alteración de la barrera cutánea, pérdida de agua transepidérmica y la desregulación del SI, generando inflamación multisistémica persistente, con activación de la respuesta inflamatoria Th2 y el aumento de la producción de IgE11. La picazón, la xerosis y las lesiones eccematosas eritematosas son los síntomas y signos más frecuentes y molestos en la DA, pudiendo producir alteraciones del sueño, fatiga e irritabilidad, con un impacto sustancial en la calidad de vida de los pacientes. Respecto al prurito en el eccema, la inflamación crónica de la piel genera mediadores como citoquinas, neuropéptidos y proteasas que, indirectamente, contribuyen a la liberación de la histamina que, vía H1R presentes en la membrana de queratinocitos de piel lesionada en pacientes eccematosos, regula la expresión de factores pruritógenos como el factor de crecimiento neural y la semaforina 312. Su estimulación promueve la proliferación e inhibe la diferenciación de estos queratinocitos, alterando la barrera cutánea e induciendo el prurito. Además, induce la inflamación alérgica al estimular H4R en eosinófilos, mastocitos, basófilos y linfocitos Th2, favoreciendo la formación de edemas y eritemas asociados a esta enfermedad. Por otro lado, la presencia de receptores de histamina en el cerebro podría explicar la acción de esta como un pruritógeno central13. Respecto al tratamiento, existe un amplio rango de opciones siendo los corticoides tópicos y los inhibidores de la calcineurina, los fármacos de primera línea en la DA. Los anti-H1 se siguen indicando en la práctica clínica para manejar el prurito y mejorar el sueño durante las exacerbaciones, pero su real utilidad es controvertida y con escasa evidencia que lo avale14,15. Los anti-H1 de2ª G no han probado ser efectivos en el control del prurito, pero se prefieren ya que alteran en mucho menor proporción las funciones motoras y cognitivas. Además, poseen acciones antiinflamatorias, al reducir el componente atópico del eccema, en especial los síntomas del asma alérgico, la rinoconjuntivitis, el dermografismo urticarial y la urticaria. Por ejemplo, la cetirizina, la loratadina y la desloratadina inhiben la quimiotaxis de eosinófilos, disminuyen la liberación de quimiocinas y citoquinas en mastocitos y basófilos, reduciendo la expresión de moléculas de adhesión celular en el endotelio vascular16. En lactantes aún se usan anti-H1 de -1.ª G por sus efectos sedantes, pero se recomiendan por periodos cortos, aunque se ha reportado hiperreactividad paradojal en hasta el 5% de los pacientes más pequeños. En edad escolar y adolescentes, se recomiendan anti-H1 no sedativos, para interferir lo menos posible con la alerta diurna. En adultos, las dosis de anti-H1 podrían aumentar hasta 4 veces la indicación habitual, pero no se recomiendan anti-H1 de 1.ª G por sus comentados efectos adversos17. En estudios recientes con modelos murinos deficientes de H4R o tratados con antagonistas H1R y H4R (anti-H1 y anti-H4), se ha logrado inhibir el prurito y la inflamación crónica alérgica, con un efecto similar al conseguido por corticoides sistémicos. El efecto combinado de anti-H1 más anti-H4, suprimiría sinérgicamente la liberación de citoquinas Th2 en la piel de ratas con DA, ayudando a controlar los síntomas principales y disminuyendo las alteraciones de la barrera cutánea, al evitar la pérdida de agua transepidérmica18.
Dermatitis de contactoLa DC se define como una dermatosis inflamatoria frente a estímulos exógenos y, al igual que la DA, su principal síntoma es el prurito. Presenta una fase aguda caracterizada por prurito severo, eritema, edema, vesículas, exudación y costras de presentación súbita frente a la exposición a factores predisponentes. La fase crónica representa el efecto acumulado de la exposición a noxas y genera xerosis, hiperqueratosis y fisuras en las zonas expuestas. La DC irritativa es la forma más frecuente (80%), no es mediada por una respuesta inmunológica ni requiere sensibilización previa. Es causada por la exposición a agentes irritantes que penetran la piel, produciendo daño celular y activando la cascada de la inflamación. La DC alérgica (20%) es la expresión de una reacción de hipersensibilidad retardada tipo IV, mediada por células y que requiere una sensibilización previa por exposición a haptenos, generando la inflamación crónica de la piel con reagudizaciones recurrentes. Tal como en otras dermatosis que presentan prurito, la indicación de anti-H1 es muy frecuente, aunque no hay evidencias que apoyen su uso, no serían útiles en monoterapia, ni tampoco modifican el curso general de la enfermedad17. Tampoco interferirían en el estudio diagnóstico de DC alérgica con test del parche y se recomiendan en el contexto de otras comorbilidades atópicas o por sus efectos sedantes frente a alteraciones del sueño generadas por el prurito19. En modelos murinos se ha visto que la histamina favorece la aparición de lesiones eccematosas, eleva niveles de IgE e induce prurito, principalmente a través de la estimulación de H1R que mediarían una respuesta inflamatoria vía citoquinas dependientes de linfocitos Th2 en la piel de lesiones eccematosas. De igual manera, H4R presentes en vías aferentes neuronales, mediarían la sensación de prurito y el deseo de rascarse. En estos grupos de estudio, el uso combinado de anti-H1 y anti-H4, mejorarían los síntomas de dermatitis atópica y de contacto. En humanos, los anti-H4 aún están en fases clínicas y preclínicas de estudios, con resultados promisorios reduciendo el prurito y la inflamación20,21.
Prurigo insectarioLa picadura de insectos y más frecuentemente de mosquitos, es la reacción cutánea más frecuente y universal que todos hemos podido experimentar más de alguna vez en la vida, partiendo desde la temprana infancia. Obviando la transmisión de ciertas enfermedades, la mordida o picadura de insectos produce una herida en la piel, por donde inyectan su saliva o veneno. Este fenómeno puede generar diferentes estadios de reacciones cutáneas, que van desde ninguna observable con completa tolerancia, hasta el desarrollo de sensibilidad inmunológica, con la generación de anticuerpos IgE antisaliva de insectos y reacciones cutáneas secundarias. Estas pueden manifestarse con pápulas, vesículas o nódulos muy pruriginosos que pueden aparecer hasta 24 h posteriores a la mordida y durar varios días; ronchas y habones que duran unas pocas horas o incluso una reacción anafiláctica severa. La sensibilización a la picadura o mordedura de insectos ocurre frecuentemente en la infancia y la reactividad a estas lesiones se mantiene por años. El 90% de los casos se presenta antes de los 3 años de vida y es más frecuente en niños atópicos, sin distinción de sexo o raza. Respecto al tratamiento, los anti-H1 se han utilizado clásicamente para manejar las manifestaciones de la reacción urticarial. La cetirizina, ebastina, levocetirizina y rupatadina disminuyen el tamaño de las lesiones y el prurito en adultos, pero no así la loratadina22,23.
Prurito crónicoEl prurito es el síntoma más común en dermatología y muchas veces requiere de manejo interdisciplinario. Se considera crónico si persiste por más de 6 semanas. Afecta hasta un quinto de la población mundial, alterando de forma importante la calidad de vida24. El prurito crónico (PC) puede desarrollarse sobre piel sin lesiones evidentes o sobre piel inflamada, generando alteraciones cutáneas por el rascamiento crónico. Las causas del PC son diversas y muchas veces multifactoriales, se pueden clasificar en dermatológicas (inflamatorias, autoinmunes, infecciones e infestaciones, metabólicas), sistémicas (colestasis, enfermedad renal crónica, desórdenes mieloproliferativos o hipertiroidismo), neuropáticas (notalgia parestésica o prurito braquiorradial), psiquiátricas o multifactoriales. Sin embargo, en un alto porcentaje de pacientes no se logra identificar el origen25. En la fisiopatología del PC intervienen diversos y complejos procesos de hipersensibilización, tanto periférica como central, involucrando múltiples neuromoduladores, vías histaminérgicas y no histaminérgicas y diferentes tipos de receptores, en todos los niveles del sistema nervioso que participan en la persistencia del síntoma, aún cuando la causa inicial desaparezca26. Los anti-H1 se han utilizado como primera línea en el manejo del PC, por su perfil de seguridad, bajo costo y amplia disponibilidad. Sin embargo, no hay ensayos clínicos de alta calidad que evalúen el real efecto de estos en el PC, a excepción de la urticaria y la mastocitosis, donde el prurito estaría mediado por la histamina. Si bien se prefieren los no sedativos, los anti-H1 de 1.a G tienen un rol en el manejo del prurito nocturno que altera el sueño, aunque podrían provocar excesiva somnolencia diurna, en especial en los adultos mayores. Algunos autores aconsejan su uso hasta 4 veces las dosis habituales al inicio, mientras se tiene un diagnóstico etiológico27.
PsoriasisLa psoriasis en una de las enfermedades inflamatorias y proliferativas crónicas de la piel más frecuentes, afectando entre el 1 y el 3% de la población mundial. Su patogenia aún no ha sido bien precisada, pero intervendrían en su desarrollo una fuerte predisposición genética, hiperproliferación de queratinocitos, alteraciones vasculares en la piel, desregulación de citoquinas proinflamatorias y otras alteraciones inmunológicas, además de la acción de predisponentes ambientales diversos (traumas, infecciones, estrés, factores metabólicos y fármacos). Clínicamente, presenta gran polimorfismo, pudiendo afectar la piel, las uñas y las articulaciones. La lesión fundamental clásica es la placa eritematosa y descamativa, con bordes bien delimitados, cubierta por escamas blanco-nacaradas o plateadas, que se distribuyen en general, en forma simétrica, principalmente en regiones extensoras. El prurito severo puede ser el síntoma más común y molesto, afectando entre el 70 y el 90% de los pacientes, con un importante impacto negativo en su calidad de vida y del sueño, aún en lesiones leves a moderadas28. Se postula que el origen del prurito en la psoriasis estaría dado por la activación del sistema nervioso central, y la expresión y liberación anormal de mediadores proinflamatorios y pruritógenos (IL-17 A, factor de crecimiento neural, sustancia P, péptido relacionado al gen de calcitonina , somatostatina, betaendorfinas, péptido vasoactivo intestinal o el polipéptido activador de la adenilato ciclasa, entre otros), desde los terminales nerviosos dermales, fenómeno que se conoce como inflamación neurogénica. Estos mediadores tienen propiedades inmunomodulatorias, activando células dendríticas, linfocitos, macrófagos y neutrófilos, estimulando la hipertrofia de queratinocitos, la degranulación de mastocitos dermales, la angiogénesis y la expresión de moléculas de adhesión de células endoteliales29. Si bien la mejor forma de aliviar el prurito es inactivar las lesiones, se ha descrito el uso de diferentes tratamientos sistémicos en su manejo, como la fototerapia UVB-nb, fármacos anti-IL-17, inhibidores JAK, adalimumab y apremilast, entre otros, con efectividad demostrada30. Clásicamente, los anti-H1, en especial los de 1.ª G, se han utilizado para reducir este incómodo síntoma, fundamentalmente por su efecto sedante, aunque con eficacia moderada y transitoria. En este contexto, la histamina no jugaría un rol crucial en la patogénesis del prurito psoriásico, pero se ha demostrado un aumento de mastocitos degranulados en la dermis superior y la epidermis, con aumento de los niveles de histamina en la piel lesionada31. Estudios recientes describen una amplia expresión de H4R en células dendríticas plasmocitoides y en linfocitos Th17 de pacientes con psoriasis. La estimulación de estos por histamina aumentaría la producción de citoquinas proinflamatorias, como la IL-17 y la migración de más células dendríticas a la dermis y la epidermis, fenómenos claves en la patogenia de esta enfermedad. Estos descubrimientos abren nuevas interrogantes sobre la utilidad de fármacos anti-H4, actualmente en estudio y desarrollo para el manejo del prurito y la inflamación en pacientes psoriásicos32.
Liquen planoEl liquen plano (LP) es una enfermedad inflamatoria mucocutánea de origen desconocido que ataca fundamentalmente la piel y la mucosa oral. Son factores patogénicos las infecciones virales, las alteraciones inmunes y metabólicas, la predisposición genética e incluso, algunos fármacos que llevarían a alteraciones en el reconocimiento de antígenos (propios y exógenos), desregulaciones de la inmunidad celular y apoptosis de los queratinocitos. Afecta aproximadamente al 0,5% de la población, con mayor incidencia de lesiones orales en mujeres y cutáneas en hombres; en general con un curso autolimitado. Las lesiones cutáneas pueden presentarse en un 30-50% de los casos, se describen típicamente como pápulas planas y poligonales, de color violáceo, aisladas o agrupadas en placas con un patrón reticular, principalmente en el tronco o en áreas de flexión. El prurito es un síntoma cardinal, aún más frecuente que en la psoriasis, afectando fuertemente la calidad de vida de los pacientes. El rascamiento crónico de las zonas afectadas puede llevar al desarrollo de liquenificación e hiperpigmentación. Varias modalidades de tratamientos tópicos y sistémicos se han evaluado para el manejo de las lesiones mucocutáneas, siendo los corticoides el tratamiento de primera línea, aunque faltan estudios para demostrar su validez33. El uso de anti-H1 sedantes en el manejo del prurito es controversial y tampoco hay ensayos clínicos que evalúen su utilidad34. Recientemente, se ha demostrado la presencia de H4R en queratinocitos de la mucosa oral, que al ser estimulados por histamina podrían participar en la mantención de un epitelio oral saludable. Por el contrario, la acción conjunta de citoquinas proinflamatorias, TNF-α e INF-γ más la degranulación masiva de mastocitos hiperactivados en la mucosa oral de pacientes con LP, provocaría la regulación negativa de los H4R en estos queratinocitos, empeorando el fenómeno inflamatorio de las mucosas35.
Eficacia de los antihistamínicos en otros procesos cutáneosPrurito del embarazoEl prurito es una queja frecuente en el embarazo y se presenta entre un 14 y 20% de las embarazadas. Aparte de las causas de prurito que analizamos más arriba y algunas enfermedades sistémicas que lo generan, existen dermatosis específicas que se gatillan durante el embarazo y que se manifiestan como una erupción pruriginosa principalmente en el segundo o tercer trimestre como la colestasis intrahepática del embarazo, la erupción atópica del embarazo, el pénfigo gestacional y la erupción polimórfica del embarazo36. Factores físicos como el estiramiento de la piel, el edema de las extremidades inferiores y la xerosis, además de la fluctuación de los niveles de estrógeno y progesterona, sumados al cambio del perfil de las citoquinas, con predominio de la respuesta Th2, con supresión de la respuesta inmune antígeno específica, explicarían en parte la fisiopatología del prurito de estas enfermedades. La colestasis intrahepática del embarazo es una colestasis reversible que ocurre por predisposición genética, fundamentalmente en población de origen mapuche en Chile (28% versus 0,1 al 1,5% en el resto del mundo). Existe reducción en la excreción de ácidos biliares maternos, sulfatos de progesterona y autotaxinas. Estos aumentan en sangre y atraviesan la placenta, generando prurito intenso en las palmas y las plantas de la madre y compromiso fetal por anoxia placentaria. El 20% de las erupciones atópicas del embarazo corresponden a exacerbaciones de una DA de base, pero en el 80% esta erupción eccematosa ocurre de novo, afectando áreas clásicas de presentación de la DA. El PG es una enfermedad ampollar autoinmune rara que puede ocurrir en 1 de 50,000 embarazos, se cree que estaría relacionada a tumores trofoblásticos que provocan el desarrollo de anticuerpos maternos anti-IgG placentaria, generando una reacción cruzada con antígenos de proteínas de la unión dermoepidérmica, como la BP 180 y la BP 230. Se presenta como una erupción urticarial eritematosa con vesículas y ampollas a tensión, similares al pénfigo, que se originan alrededor del ombligo y el abdomen. La erupción polimórfica del embarazo ocurre en alrededor de 1 de cada 200 mujeres embarazadas. Se caracteriza por una erupción de pápulas y placas urticariales muy pruriginosas, que comprometen las estrías que se forman en el abdomen, pudiendo también extenderse al tronco y los muslos, pero que distintivamente respetan el ombligo. En relación con el manejo del prurito en estas entidades, sigue siendo un desafío el uso de fármacos por los potenciales efectos en el feto. El manejo tópico, evitando la resequedad de la piel, disminuye las lesiones y con ello, el prurito. Los corticoides tópicos de moderada a baja potencia también se han utilizado, pero se desconocen aún sus efectos a largo plazo en el feto. Los anti-H1 han sido considerados, en general, categoría B de seguridad de uso en el embarazo, la recomendación general es que, si hay que usarlos durante el embarazo, los de 1.ª G son los más seguros, pero sus efectos adversos pueden ser más molestos. Los de 2.ª G se pueden indicar si los de 1.ª G producen mucha sedación y siempre después del primer trimestre; preferir loratadina o cetirizina, que además no atraviesan la BHE y tienen menores efectos adversos en el sistema nervioso central36.
AcnéEl acné es una enfermedad inflamatoria crónica muy frecuente en la población, tiene una prevalencia del 85% entre los adolescentes, con el consiguiente impacto físico y psicológico. La fisiopatología es múltiple y compleja, siendo fenómenos fundamentales la hiperplasia de las glándulas sebáceas con hiperseborrea e hiperqueratinización del infundíbulo que favorece la oclusión y retención del sebo. Estas alteraciones promueven la proliferación bacteriana, en especial de Cutinebacterium acnes, que secreta sustancias proinflamatorias y activa la respuesta inmune celular, generando un ambiente propicio para la degranulación de mastocitos que infiltran los folículos inflamados, llevando finalmente a la desorganización de la pared folicular y el desarrollo de las lesiones elementales del acné. Dentro de los mediadores liberados la histamina, actuando sobre H1R de los sebocitos, jugaría un papel importante potenciando la cascada inflamatoria, por un lado, y estimulando la producción de sebo, por otro, según lo demuestran estudios in vitro. Los retinoides orales han sido utilizados por años como primera línea para el manejo del acné moderado a severo, debido a sus efectos modulando la proliferación y diferenciación de los queratinocitos y sebocitos, disminuyendo la queratinización infundibular, además de sus acciones antiseborreicas, inmunomoduladoras y antiinflamatorias. No obstante, existen pacientes que no responden bien a ellos o presentan efectos adversos importantes37. Los descubrimientos recientes sobre la participación de la histamina en la patogenia de varias enfermedades inflamatorias de la piel abren una nueva posibilidad al uso de anti-H1 como coadyuvantes en el tratamiento del acné. Al disminuir la inflamación y la producción de sebo, podrían actuar de manera sinérgica con los retinoides orales, reduciendo las dosis de estos y disminuyendo las complicaciones de su uso38. Al respecto, la desloratadina, anti-H1 metabolito activo de la loratadina, con afinidad 10 veces mayor por el H1R, mayor duración de acción que esta y con potente efecto antiinflamatorio, estabilizaría los mastocitos y reduciría los niveles de múltiples mediadores inflamatorios como la IL-4, IL-6, IL-8, IL-13, prostaglandinas, leucotrienos, triptasa y por supuesto, histamina. Asociada a isotretinoina en acné moderado a severo, ha mostrado excelentes resultados. Luego de 12 semanas de tratamiento, se pudo observar una reducción significativa en el recuento de lesiones inflamatorias y no inflamatorias, incluso remisión de las lesiones hasta en un 40% de los casos, mejorando la severidad del acné, la tolerancia a los fármacos y los niveles de satisfacción en los pacientes tratados39. También se pudo observar disminución de los efectos adversos por el uso de retinoides, principalmente de los rebrotes de las lesiones, la queilitis angular y el prurito facial. Estos beneficios se pudieron replicar incluso en el tratamiento triasociado con azitromicina oral40.
Alopecia areataLa AA es una enfermedad mediada por mecanismos autoinmunes, que causa la pérdida de pelo desde el cuero cabelludo y/o de cualquier otra parte del cuerpo, pudiendo comenzar a cualquier edad, sin predilección de sexo ni raza. De causa desconocida y patogenia compleja, participan factores genéticos y ambientales41. La predisposición genética, determinada por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, favorece señales proinflamatorias, la infiltración del folículo piloso por linfocitos T autorreactivos y la generación de anticuerpos anti-folículo piloso. Diversos factores ambientales como infecciones virales (mononucleosis por citomegalovirus), bacterianas o por otros agentes patógenos, actúan como precipitantes de la activación del SI por mimetismo antigénico, produciendo reacciones cruzadas con componentes del folículo. El estrés, las hormonas, las vacunas e incluso la dieta son otros factores envueltos en la creación de este ambiente inflamatorio que lleva a la pérdida del pelo en los diferentes patrones fenotípicos de presentación de la AA, ya sea en parche, difusa o total, en cuero cabelludo o universal, si afecta a todo el cuerpo. Puede remitir en el 50% de los casos leves a moderados, pero la mayoría de los pacientes desarrollará nuevos episodios de alopecia e incluso el 30% de los pacientes con patrón en parche, progresará a la pérdida completa del pelo. El inicio en la pubertad, la coexistencia de atopia, enfermedades autoinmunes concomitantes, distrofia de uñas, la duración de la enfermedad y la historia familiar positiva, son factores de riesgo de severidad42. El enfoque terapéutico apunta a esta sobrerreactividad de la respuesta inmune y la pérdida del privilegio inmune de los folículos pilosos. La infiltración de las lesiones alopécicas por mastocitos activados y la presencia de mediadores proinflamatorios que estos liberan, justifica el uso de anti-H1 en la AA, fundamentalmente por sus acciones como estabilizadores de mastocitos43. El uso de fexofenadina, anti-H1 de 2.ª G, asociada a terapia inmunosupresora tópica en pacientes con AA, mostró mayor crecimiento del pelo en seguimiento a 6 meses, especialmente en pacientes con un historial de atopia44. Del mismo modo, la ebastina, potente anti-H1 de 2.ª G, suprime la producción de citoquinas proinflamatorias del tipo Th2 e inhibe la migración de linfocitos T, en especial en pacientes atópicos, generando crecimiento de cabello nuevo en las zonas de parches alopécicos. Si bien estos estudios muestran resultados promisorios, laevidencia aún es insuficiente45.
Hiperpigmentación y melasmaEl fotoenvejecimiento por irradiación UV, la pigmentación inducida por anticonceptivos orales, la hiperpigmentación postinflamatoria y el melasma son los desórdenes de pigmentación adquiridos más comunes en la población general, pudiendo coexistir en un mismo paciente46. Estos procesos tienen en común la activación de vías inflamatorias en la piel, con la participación de mastocitos y basófilos, que aumentan en la dermis de las zonas afectadas47. La histamina producida por estas células actúa sobre el H1R y el H2R de los melanocitos, estimulando la proliferación celular y la actividad de la enzima tirosinasa y otras vías claves en la melanogénesis, activando la síntesis de melanina y su posterior distribución en los queratinocitos48. Estudios in vitro con melanocitos humanos cultivados con loratadina demuestran un fuerte efecto antimelanogénico al modular vías de señalización intracelular como las Akt/MITF y PKC-βII, que finalmente suprimen la actividad de la tirosinasa y secundariamente, la melanogénesis (tabla 2)49.
Resumen de la evidencia actual del uso de anti-H1 en dermatología
| Dermatosis | Rol de la histamina | Indicación de anti-H1 |
|---|---|---|
| Urticaria aguda y crónica | Participación directa por liberación desde mastocitos medida por unión antígeno/anticuerpo | Anti-H1 de 2.ª o 3.ª G: primera línea de tratamiento, en dosis de 2 a 4 veces al día5.Anti-H1 de 1.ª G: efecto sedante, administrar en la noche5. |
| Mastocitosis | Proliferación y acumulación de mastocitos en órganos, con liberación de H y otros mediadores en forma masiva frente a gatillantes | Anti-H1: Beneficio acotado por participación de otros mediadores, pero mejoran calidad de vida9,10.Anti-H2: alivia síntomas GI |
| Dermatitis atópica | Patogenia compleja y múltiple que genera alteración de la barrera cutánea, desregulación del SI y liberación de mediadores proinflamatorios | Utilidad controvertida, no han probado ser efectivos en el control de prurito, pero disminuirían el componente inflamatorio en el eccema11.Efectos promisorios de asociación anti-H1R y anti-H4R inhibiendo el prurito y la inflamación crónica alérgica13. |
| Dermatitis de contacto | DC irritativa no es mediada por respuesta inmune. Daño por acción directa de irritantes en la piel que activa cascada inflamatoria.DC alérgica por HS retardada tipo IV, mediada por células con liberación de mediadores inflamatorios, la histamina sería uno más de estos | No son útiles en monoterapia ni modifican el curso de la enfermedad.Efectos promisorios de asociación anti-H1R y anti-H4R inhibiendo el prurito y la inflamación crónica alérgica13. |
| Prurigo insectario | Reacción cutánea frente a mordida o picadura de insectos. Puede generar sensibilidad inmunológica con manifestaciones urticariales y liberación de H frente a nuevas exposiciones | Cetirizina, ebastina, levocetirizina y rupatadina disminuyen el tamaño de las lesiones y el prurito en adultos, pero no así la loratadina22,23. |
| Prurito crónico | Prurito por más de 6 semanasCausas diversas y multifactorialesParticipación de neuromoduladores de vías histaminérgicas y no histaminérgicas en su génesis | Se utilizan como primera línea de manejo, pero hay evidencia escasa de efectividad25,27. |
| Psoriasis | Intervienen en su patogenia múltiples factores genéticos, inmunológicos y ambientales La histamina no juega un rol crucial en la génesis del prurito psoriático, pero estaría aumentada en la piel lesionada | Anti-H1 de 1.ª G para el manejo sintomático del prurito con eficacia moderada y transitoriaH4R en plasmocitos y linfocitos Th17 en piel, justificaría el uso de nuevos anti-H4R para el manejo del prurito y la inflamación en pacientes psoriáticos32. |
| Liquen plano | Origen desconocido y curso autolimitado con desregulación de la inmunidad celular y apoptosis de queratinocitos que afecta piel y mucosas. El prurito es un síntoma cardinal, pero no estaría mediado por H directamente | Anti-H1 de 1.ª G en el manejo del prurito es controversial y sin estudios que evalúen su utilidad34.H4R en queratinocitos de mucosa oral, podrían participar en la mantención de un epitelio oral saludable35. |
| Prurito del embarazo | Síntoma frecuente entre el 14 y el 20% de los embarazos, por múltiples causas. La H sería uno más de los mediadores de la inflamación | Anti-H1 en general son categoría B. Los de 1.ª G se indicarían con mayor tranquilidad porque se han utilizado por años, pero tienen efectos más molestos36. |
| Acné | Los mastocitos infiltran folículos inflamados, liberando H que actúa en H1R de sebocitos, aumentando la inflamación y la producción de sebo | Desloratadina asociada a retinoides, estabilizaría mastocitos y disminuiría mediadores proinflamatorios, mejorando la severidad del acné y los efectos adversos de los retinoides40. |
| Alopecia areata | Causa desconocida, pero mediada por sobrerreactividad de la respuesta inmune y pérdida del privilegio inmune de los folículos pilosos con infiltración de mastocitos activados. La H actuaría como uno más de los mediadores proinflamatorios | Mayor utilidad en pacientes con base atópicaFexofenadina y ebastina tendrían potentes efectos antiinflamatorios asociados a terapia inmunosupresora tópica44,45. |
| Hiperpigmentación y melasma | Múltiples causas que generan activación de vías inflamatorias en la piel con liberación de H que estimulan melanogénesis a través de activación de H1R y H2R en melanocitos | Efecto antimelanogénico in vitro de la loratadina al suprimir vías de activación de la tirocinasas49. |
Anti-H1: antihistamínicos; Anti-H2: antagonista H2R; H1R: receptores H1; H2R: receptores H2; H4R: receptores H4; DC: dermatitis de contacto; G: Generación; GI: gastrointestinales; H: histamina; HS: hipersensibilidad.
La presente revisión no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesNinguno declarado.