Uso de la simulación en la investigación clínica

Monleón-Getino, Toni
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En el Servicio de Informaci&#243;n de CORDIS de la UE pueden verse las principales caracter&#237;sticas de los proyectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> relacionados con la <span class="elsevierStyleItalic">clinical trial simulation</span> &#40;CTS&#44; &#171;simulaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos&#187;&#41; por valor de unos 18 millones de euros dentro del VIIPM&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n constan 345 proyectos de simulaci&#243;n en temas relacionados con la salud dentro del VIIPM&#44; ya sea en realizaci&#243;n o bien realizados&#46; Estas cifras constatan que la UE apuesta por el uso de esta tecnolog&#237;a&#44; no solo en el presente&#44; sino en el futuro de la salud de sus ciudadanos&#44; aunque con matices&#46; Las t&#233;cnicas de simulaci&#243;n deben usarse&#44; entre otras muchas que hay&#44; en procesos de validaci&#243;n interna de resultados y dentro de su justa medida&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Desarrollo cl&#237;nico y uso de la simulaci&#243;n en salud&#46; Situemos los ensayos cl&#237;nicos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo cl&#237;nico de un nuevo f&#225;rmaco comprende la elaboraci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos con arreglo a un proceso de investigaci&#243;n secuencial y acumulativo de conocimientos estructurado en 4 fases &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La informaci&#243;n generada durante las fases iniciales del desarrollo cl&#237;nico se utiliza para conocer mejor las caracter&#237;sticas del f&#225;rmaco y su comportamiento en el organismo humano&#44; y as&#237; poder dise&#241;ar estudios posteriores que aporten la evidencia emp&#237;rica y causal necesaria para establecer la seguridad y eficacia terap&#233;utica de una determinada pauta posol&#243;gica del f&#225;rmaco en investigaci&#243;n&#46; Una revisi&#243;n extensa de las diferentes fases de un ensayo cl&#237;nico puede encontrarse en Monle&#243;n &#40;2009&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; y un resumen muy breve del mismo en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#44; donde pueden observarse las pruebas precl&#237;nicas previas al ensayo cl&#237;nico de las fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> a <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> o de poscomercializaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; aunque existe bibliograf&#237;a m&#225;s espec&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> que la que se presenta en este breve art&#237;culo&#46; Estas fases pueden superponerse&#44; pero se diferencian por sus objetivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#44; que pueden verse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; el uso de modelos matem&#225;ticos como instrumentos de evaluaci&#243;n de alternativas es cada vez mayor en la evaluaci&#243;n econ&#243;mica de servicios y tecnolog&#237;as sanitarias para la toma de decisiones en la gesti&#243;n sanitaria&#46; Hasta ahora se han usado fundamentalmente 2 tipos de modelos&#58; 1&#41; &#225;rboles de decisi&#243;n&#44; que han sido muy utilizados para las enfermedades de car&#225;cter agudo&#44; y 2&#41; modelos de Markov&#44; que han sido usados en enfermedades cr&#243;nicas o que presentan estados de salud recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sin embargo&#44; tanto unos como otros presentan importantes limitaciones a la hora de modelar de forma realista ciertos procesos o enfermedades&#44; y por ello est&#225; creciendo el inter&#233;s y el uso de los modelos de simulaci&#243;n de episodios discretos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#44; especialmente &#250;til para extrapolar los resultados de los ensayos cl&#237;nicos a la farmacoeconom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CTS en el sentido del c&#225;lculo del tama&#241;o de la muestra o del c&#225;lculo de la potencia estad&#237;stica ha sido ampliamente utilizada en los &#250;ltimos 15 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#44; especialmente en aquellos dise&#241;os experimentales complejos en que se empleaban diversas variables primarias y secundarias&#44; y las repercusiones en el c&#225;lculo del tama&#241;o de la muestra eran importantes&#46; Un ejemplo de este tipo de estudios se halla en Sankok et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; y fue realizado bajo los auspicios de la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41;&#46; Otros ejemplos de la aplicaci&#243;n de la simulaci&#243;n a los ensayos cl&#237;nicos oncol&#243;gicos&#44; especialmente a optimizar su dise&#241;o y disminuir el tama&#241;o muestral utilizando dise&#241;os secuenciales y an&#225;lisis intermedios&#44; se encuentran en Monle&#243;n et al&#46; &#40;2008&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La FDA dedica tambi&#233;n diversas recomendaciones del uso de la estad&#237;stica bayesiana para la realizaci&#243;n de ensayos de tipo secuencial <span class="elsevierStyleItalic">&#40;interim analysis&#41;</span> en la gu&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">Guidance for industry and FDA staff&#46; Guidance for the use of bayesian statistics in medical device clinical trials</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este manuscrito es actualizar la informaci&#243;n disponible sobre la implantaci&#243;n de la CTS&#44; describir qu&#233; dicen las grandes agencias gubernamentales &#40;FDA y <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#91;EMA&#93;&#41; sobre la cuesti&#243;n&#44; ver qu&#233; tipos de CTS y en qu&#233; tipos de ensayos se est&#225;n utilizando&#44; as&#237; como enumerar sus limitaciones&#46; En el art&#237;culo se mostrar&#225; c&#243;mo realizar en la pr&#225;ctica una CTS y&#44; finalmente&#44; se presentar&#225; un apartado especial sobre la importancia de la estad&#237;stica bayesiana en CTS&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Implantaci&#243;n actual de la tecnolog&#237;a&#46; &#191;Qu&#233; dicen las grandes agencias reguladoras <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Food and Drug Administration&#47;European Medicines Agency&#41;</span> sobre su uso&#63;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revisi&#243;n sobre la implantaci&#243;n actual de la CTS se encuentra en la conferencia <span class="elsevierStyleItalic">Clinical trial simulations in the critical path initiative and regulatory decision making</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> que fue auspiciada por la FDA&#46; En <span class="elsevierStyleItalic">Clinical trial simulations&#58; Applications and trends</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> se presenta una interesante descripci&#243;n pormenorizada de estudios de simulaciones y uso de modelizaci&#243;n en los ensayos cl&#237;nicos en &#225;reas concretas como f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos &#40;p&#225;gina 175&#41;&#44; cardiovasculares &#40;p&#225;gina 199&#41;&#44; quimioter&#225;picos&#44; infecciones y resistencia a infecciones &#40;p&#225;gina 251&#41;&#44; psiqui&#225;tricos &#40;p&#225;gina 329 y 345&#41;&#44; y un interesante cap&#237;tulo de f&#225;rmacos de uso en Pediatr&#237;a &#40;p&#225;gina 401&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FDA en una de sus directrices<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> indica que reconoce que la planificaci&#243;n de ensayos se puede mejorar por CTS empleando modelos farmacol&#243;gicos cuantitativos de exposici&#243;n-respuesta&#44; efectos en el grupo de placebo&#44; y de progresi&#243;n de la enfermedad&#46; La FDA indica que le gustar&#237;a fomentar el uso de esta t&#233;cnica para facilitar la exploraci&#243;n de alternativas de dise&#241;o de prueba para aumentar la probabilidad de &#233;xito de los ensayos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Guidance for industry&#46; End-of-phase 2A meetings</span>&#44; FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> pueden observarse algunos f&#225;rmacos cuyas aprobaciones en la FDA han tenido en cuenta el uso de CTS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19&#8211;21</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han encontrado referencias sobre normativas expl&#237;citas de la EMA con respecto al uso de la CTS para la aprobaci&#243;n de un f&#225;rmaco basadas o apoyadas por CTS&#46; Solo se encontr&#243; una escueta referencia al uso de la simulaci&#243;n y la modelizaci&#243;n en los ensayos cl&#237;nicos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Modelling and simulation methodology provides an opportunity to improve the efficiency of medicine development&#44; as well as to facilitate the regulatory assessment of medicines&#46; It can be applied in a range of areas&#44; including early medicine development&#44; dose finding&#44; clinical pharmacology&#44; studying special populations&#44; and the optimisation and analysis of pivotal clinical trials&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; A pesar de la ausencia de normativa de la EMA&#44; esto no quiere decir que en las evaluaciones no se haga referencia a ello&#46; Esta agencia ha realizado recientemente el <span class="elsevierStyleItalic">Workshop European Medicines Agency-European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations modelling and simulation workshop</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> sobre esta tem&#225;tica&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros ejemplos de ensayos cl&#237;nicos recientes que han sido simulados previamente a su realizaci&#243;n pueden verse en numerosos estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;24&#8211;26</span></a>&#44; pero una buena recopilaci&#243;n de casos se encuentra en el libro editado por Kimko y Peck en 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; que ha sido comentado anteriormente&#46; En Mandel et al&#46; &#40;2013&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> se presenta un an&#225;lisis que tiene como objetivo cuantificar el efecto de fingolimod&#44; un tratamiento oral para la esclerosis m&#250;ltiple remitente recidivante&#44; en la progresi&#243;n de la discapacidad&#46; En Bruno et al&#46; &#40;2012&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> se realizan diversas simulaciones de dosis de capacitabina y docetaxel en c&#225;ncer de mama metast&#225;sico antes de realizar un ensayo cl&#237;nico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> pivotal de capacitabina y docetaxel a partir de los resultados de un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia de que las CTS se encuentran incluidos en muy pocos protocolos de ensayos cl&#237;nicos&#44; pero la expansi&#243;n de las capacidades de la industria cada vez es mayor&#44; como puede comprobarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#44; m&#225;s teniendo presente que un 40-45&#37; de los proyectos con CTS de la industria farmac&#233;utica se encuentran dentro de la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> a <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; aunque estos datos deben tomarse con prudencia&#44; ya que la cita es de 2007 y no se ha encontrado una actualizaci&#243;n m&#225;s reciente&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> no se indica en ning&#250;n caso que la aprobaci&#243;n del medicamento se haya basado en una CTS&#44; sino que se ha utilizado como una informaci&#243;n m&#225;s y complementaria dentro de la evaluaci&#243;n global del f&#225;rmaco&#46; Hay que tener presente que las agencias tambi&#233;n aceptan las extrapolaciones&#44; el efecto clase y muchas otras asunciones en su toma de decisi&#243;n para determinados aspectos de las condiciones de uso de un medicamento&#44; y la CTS es un punto adicional en este largo y complejo proceso&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cient&#237;ficos de la FDA utilizan actualmente <span class="elsevierStyleItalic">software</span> de CTS &#40;ver m&#225;s adelante&#41; para mejorar el modelado en un ensayo cl&#237;nico cuantitativo&#46; El objetivo suele ser mejorar el dise&#241;o del ensayo y predecir los resultados en base a la sistematizaci&#243;n de la informaci&#243;n vinculada a los resultados esperables&#44; como puede verse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">L&#237;mites de la simulaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos y dificultades para su generalizaci&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No todo son ventajas y la CTS no siempre puede utilizarse&#46; En primer lugar&#44; debe comentarse que la CTS no puede sustituir la realidad&#44; solo ayudar&#59; no haber hecho el experimento correcto no puede ser sustituido por una buena y correct&#237;sima CTS&#46; Otra gran dificultad es que no existe un est&#225;ndar para realizar CTS&#44; no existe un manual que indique&#58; en este caso debes hacer esto y en este otro caso debes hacer lo otro&#46; S&#237; que existen manuales donde se presentan ejemplos&#44; metodolog&#237;a&#44; <span class="elsevierStyleItalic">software</span>&#44; pero son tantos y tan variados tipos de ensayos cl&#237;nicos&#44; objetivos&#44; datos&#44; covariables&#44; propiedades estoc&#225;sticas de las variables de medida que es casi imposible generalizar todos los escenarios posibles&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; hay que comentar que aunque se realice una correct&#237;sima CTS&#44; en ciencia todo tiene una limitaci&#243;n y debemos conocer hasta d&#243;nde puede llegarse con esta metodolog&#237;a&#46; El primer error o l&#237;mite ser&#237;a utilizar CTS para intentar predecir los resultados cl&#237;nicos durante m&#225;s tiempo del estudiado en el ensayo cl&#237;nico&#44; lo que puede no ser correcto&#58; no debemos extrapolar las conclusiones extra&#237;das fuera del rango de las observaciones utilizadas para construir el modelo en que se basa el ensayo cl&#237;nico &#40;por ejemplo&#44; un modelo farmacol&#243;gico farmacocin&#233;tica&#47;farmacodinamia &#91;PK&#47;PD&#93;&#41;&#46; Todas las hip&#243;tesis empleadas en estas extrapolaciones deben ser expl&#237;citamente formuladas y verificadas minuciosamente mediante el an&#225;lisis de sensibilidad&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Tipos de simulaciones que se est&#225;n utilizando actualmente y raz&#243;n de su utilizaci&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una clasificaci&#243;n general de los tipos de CTS&#44; compartida por Kimko y Peck &#40;2011&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y citada en el cap&#237;tulo 1 de <span class="elsevierStyleItalic">Clinical trial simulation and quantitative pharmacology</span>&#44; es la que diferencia los modelos seg&#250;n el prop&#243;sito general de la CTS&#46; En esta clasificaci&#243;n se distingue entre&#58; 1&#41; modelos donde se recogen objetivos relacionados con el ensayo y su ejecuci&#243;n&#44; como los de tipo estad&#237;stico&#44; que tienen que ver con el tama&#241;o muestral o la potencia estad&#237;stica&#59; 2&#41; modelos de progresi&#243;n de la enfermedad&#44; donde se tienen en cuenta los cambios fisiopatol&#243;gicos de los sujetos durante el ensayo&#44; y 3&#41; modelos farmacol&#243;gicos&#46; Otra clasificaci&#243;n puede observarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> y se ha adaptado de Lesko &#40;2007&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#59; est&#225; referida a cuando se hace la simulaci&#243;n durante la modelizaci&#243;n&#44; durante la ejecuci&#243;n o bien durante el an&#225;lisis de la ejecuci&#243;n del modelo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas de las principales razones para utilizar CTS ser&#237;an las que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#44; y van desde construir modelos integrados con diferentes variables principales&#44; hasta tener en cuenta comportamientos no lineales de las variables de estudio&#44; pasando por realizar predicciones o bien prever variaciones en la regulaci&#243;n que todav&#237;a no se han producido&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se presenta una raz&#243;n novedosa para la realizaci&#243;n de una CTS&#58; evaluar posibles cambios normativos en ensayos cl&#237;nicos por parte de las agencias reguladoras como&#44; por ejemplo&#44; dise&#241;os secuenciales novedosos y eficientes&#46; Estas CTS pretenden facilitar la futura aprobaci&#243;n de dise&#241;os similares&#44; como es el caso del realizado por Levin et al&#46; &#40;2011&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; donde se presenta un ensayo innovador&#44; aleatorizado de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii&#44;</span> de tenecteplasa frente a rt-PA para el accidente cerebrovascular isqu&#233;mico agudo&#46; Se realizaron m&#225;s de 1&#46;000 escenarios de simulaci&#243;n&#44; cada uno involucrando 40&#46;000 repeticiones para intentar demostrar la eficiencia de un novedoso dise&#241;o secuencial con un nuevo criterio de parada&#44; obteni&#233;ndose resultados muy interesantes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Simulaci&#243;n de un ensayo cl&#237;nico</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para simular un ensayo cl&#237;nico existen muchas metodolog&#237;as&#44; tipos&#44; programas inform&#225;ticos&#44; etc&#46; Una amplia revisi&#243;n puede encontrarse en Monle&#243;n y Oca&#241;a &#40;2006&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; donde se explica la simulaci&#243;n de diversos ensayos cl&#237;nicos con objetivos diversos&#44; como el c&#225;lculo del tama&#241;o muestral o simplemente con objetivos PK&#47;PD&#46; A su vez&#44; una buena descripci&#243;n de la base matem&#225;tica de c&#243;mo simular ensayos cl&#237;nicos basados en modelizaci&#243;n de efectos fijos&#44; lineales generalizados y no lineales puede encontrarse en el libro <span class="elsevierStyleItalic">Pharmacometrics&#58; The science of quantitative pharmacology</span> &#40;p&#225;ginas 103 a 136&#41;&#44; en el apartado dedicado a <span class="elsevierStyleItalic">Linear&#44; generalized linear&#44; and nonlinear mixed effect models</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una metodolog&#237;a habitual para simular ensayos cl&#237;nicos es crear una sintaxis o unas librer&#237;as utilizando la sintaxis de un paquete estad&#237;stico profesional&#59; as&#237;&#44; en el trabajo de Monle&#243;n y Oca&#241;a &#40;2006&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> se utiliz&#243; el paquete estad&#237;stico SAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> para llevar a cabo las simulaciones&#44; o bien un programa inform&#225;tico que ejecuta modelos de simulaci&#243;n de episodios discretos realizado en C &#40;LeanSim<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; Universidad Polit&#233;cnica de Catalu&#241;a&#41;&#46; Otro art&#237;culo interesante que explica la simulaci&#243;n de un ensayo cl&#237;nico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> puede verse en Monle&#243;n et al&#46; &#40;2004&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; donde se utiliz&#243; un modelo lineal de efectos mixtos para aproximar la respuesta al f&#225;rmaco&#46; Las macros de SAS espec&#237;ficas para la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos farmacol&#243;gicos pueden encontrarse en la Unidad de Bioestad&#237;stica de la <span class="elsevierStyleItalic">School of Public Health</span> de la <span class="elsevierStyleItalic">University of Minnesota</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Pueden encontrarse sintaxis estad&#237;sticas para crear CTS en paquetes estad&#237;sticos gratuitos y ampliamente difundidos&#44; como en R Package o en C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos programas inform&#225;ticos&#44; como ICEBERGSIM-<span class="elsevierStyleItalic">Clinical Trial Simulator</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; son gratuitos y han sido creados gracias al VI Programa Marco de la UE para permitir a la industria farmac&#233;utica incorporar esta tecnolog&#237;a&#46; Este programa inform&#225;tico ha sido creado por el consorcio Practihc <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Pragmatic Randomized Controlled Trials in Healthcare&#41;</span>&#44; que es una acci&#243;n financiada por la UE&#44; que proporciona herramientas de libre acceso&#44; y la capacitaci&#243;n y orientaci&#243;n a los investigadores en los pa&#237;ses en desarrollo que est&#233;n interesados en realizar CTS&#46; Este programa inform&#225;tico permite simular decisiones y estimaciones de par&#225;metros cl&#237;nicos &#40;como la tasa de respuesta del medicamento ensayado&#41; realizadas utilizando datos obtenidos en ensayos cl&#237;nicos anteriores&#46; Se puede calcular el n&#250;mero de pacientes y la potencia estad&#237;stica que se deber&#237;a utilizar&#46; Se puede utilizar tambi&#233;n para determinar y mostrar las consecuencias de diferentes decisiones de los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los usuarios tambi&#233;n pueden especificar las proporciones de pacientes que podr&#237;an abandonar el seguimiento o no podr&#237;an cumplir con sus tratamientos&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> puede verse una simulaci&#243;n de un sencillo ensayo cl&#237;nico aleatorizado &#40;grupo control y grupo tratado&#41; con el programa ICEBERGSIM&#44; donde la <span class="elsevierStyleItalic">relative risk reduction</span> &#40;RRR&#44; &#171;reducci&#243;n del riesgo relativo&#187;&#41; es de 26&#44;1&#37; para el grupo de inter&#233;s &#40;tratamiento&#41; frente al grupo control&#46; En esta figura puede verse tambi&#233;n el intervalo de confianza del RRR frente al valor p de significaci&#243;n para la variable principal del modelo&#46; Se ha utilizado un determinado nivel de significaci&#243;n&#44; potencia&#44; tasa de abandonos&#44; nivel de cumplimiento&#44; etc&#46; Esto permite determinar mejor el n&#250;mero de pacientes necesario para el ensayo y las consecuencias de los diferentes escenarios de lo que pasar&#237;a si el ensayo cl&#237;nico no fuera bien&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro programa inform&#225;tico comercial muy difundido&#44; especialmente en EE&#46; UU&#46;&#44; para la realizaci&#243;n de CTS es el <span class="elsevierStyleItalic">Pharsight Trial Simulator</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; que permite definir y probar modelos de f&#225;rmacos interactivos&#44; explorar y comunicar los atributos de dise&#241;o del estudio&#44; y la realizaci&#243;n de an&#225;lisis estad&#237;sticos y de sensibilidad a trav&#233;s de res&#250;menes gr&#225;ficos y estad&#237;sticos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">&#191;C&#243;mo a&#241;adir nuestra experiencia cl&#237;nica anterior a un nuevo ensayo cl&#237;nico&#63;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Teorema de Bayes permite calcular la probabilidad de que ocurra un suceso&#44; condicionada a la ocurrencia de otro anterior &#40;probabilidad condicionada&#41;&#46; Una aplicaci&#243;n del Teorema de Bayes es el estudio de las pruebas diagn&#243;sticas&#44; ya que es la base para los c&#225;lculos de sensibilidad&#44; especificidad y los valores predictivos&#46; La novedad de aplicar la metodolog&#237;a bayesiana en la pr&#225;ctica m&#233;dica consiste en tener en cuenta informaci&#243;n externa previa o &#171;probabilidad a priori&#187;&#44; y calcular c&#243;mo se modifica mediante la evidencia o &#171;verosimilitud&#187; proporcionada por determinadas pruebas emp&#237;ricas&#44; para obtener una nueva probabilidad condicionada por la evidencia emp&#237;rica o &#171;probabilidad a posteriori&#187;&#46; Tambi&#233;n permite realizar an&#225;lisis secuenciales &#40;la observaci&#243;n repetida de determinado suceso un n&#250;mero de veces no fijadas de antemano&#41; e incorporar al razonamiento las probabilidades subjetivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> indica que algunas estrategias de modelado y CTS se prestan a un enfoque bayesiano que podr&#237;a ser &#250;til&#46; La probabilidad predictiva bayesiana depende de las probabilidades de los resultados condicionados a los que se ha observado hasta un punto intermedio &#40;an&#225;lisis intermedio&#44; <span class="elsevierStyleItalic">interim analysis</span>&#44; corte de datos&#41;&#44; puede ayudar a la hora de decidir si se debe continuar el estudio&#44; aumentar el tama&#241;o muestral o bien parar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; De esta manera el dise&#241;o del estudio es todav&#237;a capaz de mantener el control sobre el error de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;falso positivo&#41; en el dise&#241;o frecuentista&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revisi&#243;n muy interesante sobre el uso del Teorema de Bayes en los ensayos cl&#237;nicos aparece en Vallv&#233; &#40;2003&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; La idea b&#225;sica es que nunca comenzamos un estudio sin un conocimiento previo de la enfermedad y de su tratamiento&#46; Los datos que resultar&#225;n de dicho estudio se utilizar&#225;n para modificar nuestros conocimientos previos&#44; as&#237;&#58;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probabilidad posterior<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>constante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>verosimilitud<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>probabilidad previa</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ejemplo&#44; si hay que planificar un nuevo ensayo cl&#237;nico donde el objetivo principal es la tasa de respuesta de un nuevo medicamento &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 pacientes&#41;&#44; podemos utilizar la experiencia anterior de otros ensayos cl&#237;nicos para simular la tasa de respuestas del nuevo grupo&#46; Debe contarse con informaci&#243;n relevante&#44; como saber que en un ensayo anterior ha obtenido una tasa de respuestas del 40&#37; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#952;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44; 4&#41;&#44; y teniendo datos de cu&#225;l es la distribuci&#243;n de probabilidades de <span class="elsevierStyleItalic">&#952;</span>&#58;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">&#952;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8594;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Beta</span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#945;</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#946;</span>&#41;&#44; distribuci&#243;n de probabilidades beta&#44; la tasa de respuesta <span class="elsevierStyleItalic">&#952;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8712;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#40;0&#44; 1&#41;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio cl&#237;nico previo&#44; se determin&#243; que <span class="elsevierStyleItalic">&#952;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44; 4 y <span class="elsevierStyleItalic">&#952;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8594;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Beta</span>&#40;9&#46;2&#44; 13&#46;8&#41;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aplicando el criterio del Teorema de Bayes&#58;<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinamos&#44; utilizando un m&#233;todo bayesiano computacional con WINBUGS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> &#40;Markov chain Monte Carlo&#41;&#44; que la probabilidad para tener una tasa de respuesta &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#952;</span>&#41; superior o igual a 15 en 20 pacientes &#40;tasa de respuesta del 75&#37; o <span class="elsevierStyleItalic">&#952;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44; 75&#41; es de 0&#44;151&#44; es decir&#44; muy baja&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conclusiones</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La modelizaci&#243;n y la CTS mejoran la eficiencia del desarrollo de los nuevos medicamentos y&#44; en general&#44; de las tecnolog&#237;as sanitarias&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que la CTS tenga &#233;xito debe existir una teor&#237;a biol&#243;gica detr&#225;s del modelo&#44; es decir&#44; un proceso de modelado con v&#237;nculos causales que explique el proceso de acci&#243;n del f&#225;rmaco y su eficacia y eficiencia&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una metodolog&#237;a habitual para simular ensayos cl&#237;nicos es crear una sintaxis o unas librer&#237;as utilizando un paquete estad&#237;stico profesional&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El marco bayesiano proporciona una forma de postular modelos para el dise&#241;o del estudio y las opciones de adaptaci&#243;n que probabil&#237;sticamente podr&#237;an ocurrir&#44; y es especialmente &#250;til en los ensayos cl&#237;nicos secuenciales&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Informaci&#243;n adicional</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secci&#243;n Investigaci&#243;n cl&#237;nica y bio&#233;tica &#40;ICB&#41; es una iniciativa de la Sociedad Espa&#241;ola de Farmacolog&#237;a Cl&#237;nica &#40;SEFC&#41; dirigida a todos aquellos profesionales interesados en la investigaci&#243;n cl&#237;nica y la &#233;tica de la investigaci&#243;n&#46; El objetivo del ICB es apoyar el adecuado desarrollo de la investigaci&#243;n cl&#237;nica en Espa&#241;a &#40;<a href="http://www.se-fc.org/icbdigital">www&#46;se-fc&#46;org&#47;icbdigital</a>&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las siguientes instituciones colaboran de forma desinteresada en esta secci&#243;n&#58; Chiesi Espa&#241;a&#44; Gr&#252;nenthal Espa&#241;a&#44; Gilead Sciences&#44; Bayer HealthCare&#44; PharmaMar&#44; Roche Farma y AstraZeneca&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pretenden demostrar seguridad de la mol&#233;cula y orientar hacia la pauta de administraci&#243;n m&#225;s adecuada para fases posteriores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pretenden obtener informaci&#243;n preliminar sobre la eficacia del producto y establecer la relaci&#243;n dosis-respuesta&#46; Son estudios terap&#233;uticos exploratorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fase III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eval&#250;an la eficacia y seguridad del tratamiento experimental en las condiciones de uso habituales y con respecto a las alternativas terap&#233;uticas disponibles para la indicaci&#243;n estudiada&#46; Son estudios terap&#233;uticos de confirmaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fase IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Estudian la efectividad y seguridad en la utilizaci&#243;n cl&#237;nica diaria&#44; as&#237; como condiciones de uso diferentes a las autorizadas&#44; como nuevas indicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Escenario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&#191;Que se solicitaba en el registro del f&#225;rmaco&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprobaci&#243;n pedi&#225;trica de trileptal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Indicaci&#243;n como monoterapia y dosis sin eficacia cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprobaci&#243;n de un subgrupo de &#225;cido zoledr&#243;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprobaci&#243;n para la dosificaci&#243;n en insuficiencia renal con estudio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n de la seguridad de busulf&#225;n en pacientes pedi&#225;tricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Recomendaciones de etiquetado para la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de f&#225;rmacos sin estudio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueador del canal de calcio debido a la dosificaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aprobaci&#243;n de dosificaci&#243;n m&#225;s &#243;ptima con nuevos ensayos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">1&#46; Modelo de desarrollo&#58; modelos PK-PD&#44; a veces relacionados con la progresi&#243;n de la enfermedad y el efecto del placebo&#44; donde se tienen en cuenta modelos con covariables&#44; la variabilidad&#44; la respuesta del placebo&#44; etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46; Ejecuci&#243;n del modelo&#58; simular los ensayos cl&#237;nicos con el fin de dar respuestas a preguntas espec&#237;ficas&#58; la dosis &#243;ptima&#44; la probabilidad de beneficio o riesgo&#44; el tama&#241;o de la muestra&#44; los efectos del abandono de la medicaci&#243;n &#40;incumplimiento&#41; y la respuesta placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46; An&#225;lisis de ejecuci&#243;n&#58; visualizar los datos&#44; cualificar biomarcadores&#44; an&#225;lisis de sensibilidad de las caracter&#237;sticas de dise&#241;o&#44; informar de las decisiones tomadas&#44; etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46; Para replicar el comportamiento de los procesos modelados y realizar predicciones &#40;por ejemplo&#44; acerca de la dosis &#243;ptima&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46; Para construir modelos integrados con m&#225;s variables &#40;por ejemplo&#44; el cambio longitudinal &#91;tiempo&#93; en biomarcadores&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46; Visualizar las relaciones no lineales entre variables &#40;por ejemplo&#44; la exposici&#243;n y el beneficio o riesgo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#46; Marco normativo&#58; para evaluar posibles cambios normativos en ensayos cl&#237;nicos por parte de las agencias reguladoras como&#44; por ejemplo&#44; dise&#241;os secuenciales novedosos&#44; y facilitar la futura aprobaci&#243;n de dise&#241;os similares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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