Características y diseño de los estudios que evalúan interacciones farmacológicas

Montané, Eva; López, Anna; Costa, Joan
doi:10.1016/j.medcli.2013.04.006
 array:23 [
  "pii" => "S0025775313002650"
  "issn" => "00257753"
  "doi" => "10.1016/j.medcli.2013.04.006"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2013-07-21"
  "aid" => "2548"
  "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;. Todos los derechos reservados"
  "copyrightAnyo" => "2013"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Med Clin. 2013;141:82-6"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 1221
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 9
      "HTML" => 995
      "PDF" => 217
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:18 [
    "pii" => "S0025775312010068"
    "issn" => "00257753"
    "doi" => "10.1016/j.medcli.2012.12.003"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2013-07-21"
    "aid" => "2414"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;"
    "documento" => "simple-article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "cor"
    "cita" => "Med Clin. 2013;141:87-8"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 767
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 7
        "HTML" => 564
        "PDF" => 196
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Carta cient&#237;fica</span>"
      "titulo" => "Everolimus asociado a tacrolimus durante el primer a&#241;o postrasplante card&#237;aco&#58; experiencia inicial"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "87"
          "paginaFinal" => "88"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Association of everolimus with tacrolimus during the first year after heart transplantation&#58; Initial experience"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 1267
              "Ancho" => 1528
              "Tamanyo" => 53609
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evoluci&#243;n de los niveles de creatinina s&#233;rica &#40;mg&#47;dl&#41; tras el inicio del tratamiento con everolimus&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Montserrat Cardona, Maria &#193;ngeles Castel, Marta Farrero, F&#233;lix P&#233;rez-Villa"
          "autores" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Montserrat"
              "apellidos" => "Cardona"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Maria &#193;ngeles"
              "apellidos" => "Castel"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Marta"
              "apellidos" => "Farrero"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "F&#233;lix"
              "apellidos" => "P&#233;rez-Villa"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775312010068?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/00257753/0000014100000002/v1_201307291758/S0025775312010068/v1_201307291758/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:18 [
    "pii" => "S0025775313002546"
    "issn" => "00257753"
    "doi" => "10.1016/j.medcli.2013.03.012"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2013-07-21"
    "aid" => "2539"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "sco"
    "cita" => "Med Clin. 2013;141:77-81"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2644
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 10
        "HTML" => 2260
        "PDF" => 374
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Diagn&#243;stico y tratamiento</span>"
      "titulo" => "Efectos secundarios bucales de la radioterapia y quimioterapia en el c&#225;ncer en la regi&#243;n cervicofacial"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "77"
          "paginaFinal" => "81"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Oral secondary effects of radiotherapy and chemotherapy in cancer of the cervicofacial region"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Antonio Bascones-Mart&#237;nez, Marta Mu&#241;oz-Corcuera, Rafael G&#243;mez-Font"
          "autores" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Antonio"
              "apellidos" => "Bascones-Mart&#237;nez"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Marta"
              "apellidos" => "Mu&#241;oz-Corcuera"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Rafael"
              "apellidos" => "G&#243;mez-Font"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775313002546?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/00257753/0000014100000002/v1_201307291758/S0025775313002546/v1_201307291758/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:16 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Investigaci&#243;n cl&#237;nica y bio&#233;tica</span>"
    "titulo" => "Caracter&#237;sticas y dise&#241;o de los estudios que eval&#250;an interacciones farmacol&#243;gicas"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "82"
        "paginaFinal" => "86"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Eva Montan&#233;, Anna L&#243;pez, Joan Costa"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Eva"
            "apellidos" => "Montan&#233;"
            "email" => array:1 [
              0 => "emontane&#46;germanstrias&#64;gencat&#46;cat"
            ]
            "referencia" => array:3 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              2 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Anna"
            "apellidos" => "L&#243;pez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Joan"
            "apellidos" => "Costa"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Farmacolog&#237;a Cl&#237;nica&#44; Hospital Universitari Germans Trias i Pujol&#44; Badalona&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Departament de Farmacologia&#44; de Terap&#232;utica i de Toxicologia&#44; Universitat Aut&#242;noma de Barcelona&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Fundaci&#243; Institut per a la Investigaci&#243; en Ci&#232;ncies de la Salut Germans Trias i Pujol&#44; Hospital Universitari Germans Trias i Pujol&#44; Badalona&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Characteristics and design of the studies evaluating pharmacological interactions"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1064
            "Ancho" => 1455
            "Tamanyo" => 71933
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de concentraciones plasm&#225;ticas del f&#225;rmaco en funci&#243;n del tiempo cuando se administra solo&#44; concomitantemente con un inhibidor enzim&#225;tico &#40;ketoconazol&#41; o con un inductor enzim&#225;tico &#40;rifampicina&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las interacciones farmacol&#243;gicas son un problema relevante y frecuente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; ya que cada vez hay m&#225;s pacientes polimedicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Si bien la posibilidad de que ocurra una interacci&#243;n es a menudo te&#243;rica&#44; la presencia de factores de riesgo espec&#237;ficos&#44; como la edad&#44; la polimedicaci&#243;n&#44; la comorbilidad y los polimorfismos gen&#233;ticos&#44; puede contribuir a que se manifieste cl&#237;nicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Las interacciones farmacol&#243;gicas comportan un aumento de la morbimortalidad de los pacientes&#44; ya que producen un aumento de la toxicidad o bien una disminuci&#243;n de la eficacia y&#44; como consecuencia&#44; una progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Se ha cuantificado que hasta el 20-30&#37; de las reacciones adversas est&#225;n producidas por interacciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#44; las repercusiones cl&#237;nicas de las interacciones farmacol&#243;gicas han propiciado acciones reguladoras como son&#58; emisi&#243;n de alertas &#40;por ejemplo&#58; la posible ineficacia de boceprevir producida por la disminuci&#243;n de sus concentraciones plasm&#225;ticas por los inhibidores de la proteasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#41;&#44; modificaciones en la ficha t&#233;cnica &#40;como la de la brivudina&#44; por la interacci&#243;n potencialmente mortal con 5-fluoropirimidinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#41;&#44; e incluso retiradas del mercado de f&#225;rmacos&#44; algunos con gran repercusi&#243;n medi&#225;tica&#44; como la de cerivastatina por los casos de rabdomiolisis tras su administraci&#243;n con fibratos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Cabe destacar que las interacciones pueden tener consecuencias favorables o desfavorables para el paciente&#44; siendo estas &#250;ltimas las m&#225;s importantes cl&#237;nicamente&#44; y en general&#44; la mayor&#237;a pueden predecirse&#44; y algunas&#44; evitarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Debido a los grandes progresos en el conocimiento de las v&#237;as metab&#243;licas de los f&#225;rmacos se han identificado nuevas interacciones farmacol&#243;gicas&#44; algunas con resultados positivos como son los efectos sin&#233;rgicos antiv&#237;ricos de los inhibidores de la proteasa cuando se administran conjuntamente &#40;por ejemplo&#44; el ritonavir aumenta el &#225;rea bajo la curva &#91;ABC&#93; de otros inhibidores de la proteasa por inhibici&#243;n del CYP3A4&#44; lo cual permite disminuir las dosis e incrementar los intervalos de administraci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A finales de los a&#241;os noventa&#44; las autoridades reguladoras europea &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#91;EMA&#44; &#171;Agencia Europea del Medicamento&#187;&#93;&#41; y estadounidense &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#91;FDA&#93;&#41; publicaron sus primeras gu&#237;as de farmacolog&#237;a cl&#237;nica para los estudios de interacciones farmacol&#243;gicas&#44; que han sido actualizadas recientemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Ambas gu&#237;as son muy similares entre s&#237;&#44; cubren &#225;reas importantes de la farmacocin&#233;tica &#40;FC&#41;&#44; como son las poblaciones especiales &#40;pacientes con insuficiencia renal o hep&#225;tica&#41;&#44; los estudios de dosis-efecto y las interacciones farmacol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; el n&#250;mero de estudios en curso que eval&#250;an las interacciones entre distintos f&#225;rmacos no es despreciable y va creciendo&#46; En el registro de ensayos cl&#237;nicos de EE&#46; UU&#46; &#40;Clinical Trials&#46;gov&#41; constan 750 estudios en curso &#40;buscando con el t&#233;rmino &#171;<span class="elsevierStyleItalic">drug interaction</span>&#187; a fecha de 14-03-2013&#41;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta revisi&#243;n pretende destacar los tipos de estudios de interacciones farmacol&#243;gicas realizados durante el desarrollo de un nuevo f&#225;rmaco y las caracter&#237;sticas que deben cumplir&#46; A pesar de que las interacciones entre f&#225;rmacos y determinados alimentos o productos de herborister&#237;a son notables&#44; nos hemos centrado en las interacciones FC entre f&#225;rmacos&#44; ya que son las m&#225;s relevantes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica y las mejor conocidas&#46; Cabe destacar que el resultado de las interacciones de tipo farmacodin&#225;mico &#40;FD&#41; en determinados casos tambi&#233;n puede ser cl&#237;nicamente relevante&#44; como por ejemplo la prolongaci&#243;n del intervalo QT cuando se administran f&#225;rmacos antiarr&#237;tmicos &#40;como amiodarona&#41; e inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de serotonina &#40;como citalopram&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Consideraciones generales</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal de los estudios de interacciones farmacol&#243;gicas durante el desarrollo de un nuevo f&#225;rmaco es establecer la necesidad del ajuste de dosis del propio f&#225;rmaco o de los f&#225;rmacos concomitantes&#46; Los estudios que eval&#250;an las interacciones potenciales deben ser planificados en el proceso de desarrollo de un f&#225;rmaco&#44; primero con estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y posteriormente con estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en humanos&#44; ya que permite tomar decisiones sobre la continuaci&#243;n del desarrollo&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conceptos importantes a tener en cuenta&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos terap&#233;uticos y los efectos adversos se relacionan generalmente con la concentraci&#243;n del f&#225;rmaco en el lugar de acci&#243;n&#44; que&#44; a su vez&#44; se relaciona con la dosis administrada y los procesos de absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y&#47;o excreci&#243;n&#46; Todos estos procesos se pueden alterar por otros f&#225;rmacos&#44; alimentos y plantas medicinales&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las interacciones FC son las m&#225;s frecuentes y se pueden producir en todos los procesos de absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y&#47;o excreci&#243;n&#46; En general&#44; las interacciones FD no suelen formar parte del programa de desarrollo de un f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; sin embargo&#44; deben sospecharse cuando los medicamentos tengan similar diana terap&#233;utica&#44; o bien&#44; mecanismos de acci&#243;n similares u opuestos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El f&#225;rmaco en estudio puede actuar como precipitante de la interacci&#243;n &#40;produce alteraciones FC o FD a otros f&#225;rmacos&#41;&#44; o bien como f&#225;rmaco sustrato de la interacci&#243;n &#40;sufre cambios en sus par&#225;metros FC o FD&#41;&#46; Se deben investigar las interacciones potenciales del f&#225;rmaco en estudio respecto a otros medicamentos y viceversa&#44; los efectos de otros f&#225;rmacos sobre el f&#225;rmaco en estudio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se trate de un f&#225;rmaco cuyos metabolitos activos contribuyan en gran medida a su eficacia y seguridad&#44; tambi&#233;n debe evaluarse su potencial de interacciones&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se realizan con enzimas y transportadores humanos&#44; y los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> se realizan en humanos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios precl&#237;nicos en animales pueden ser &#250;tiles&#44; pero&#44; debido a las grandes diferencias entre especies&#44; resulta dif&#237;cil extrapolar los resultados a los humanos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ocasiones&#44; puede ser de inter&#233;s estudiar las interacciones en poblaciones especiales&#44; como sujetos con polimorfismos gen&#233;ticos para una determinada enzima o prote&#237;na transportadora&#44; pacientes con insuficiencia renal o ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#46;</p></li></ul></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tipos de estudios o modelos &#250;tiles para la evaluaci&#243;n de las interacciones farmacol&#243;gicas&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">physiologically based pharmacokinetic modeling</span> &#40;PBPK&#44; &#171;modelos de farmacocin&#233;tica basada en la fisiolog&#237;a&#187;&#41; sirven para predecir los efectos de las interacciones en humanos&#46; Se aplican modelos matem&#225;ticos a partir de los resultados FC obtenidos de estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Suelen realizarse antes de iniciar la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; aunque tambi&#233;n se utilizan en fases finales del desarrollo de un f&#225;rmaco&#46; Son &#250;tiles para evaluar dosis e intervalos de administraci&#243;n&#44; interacciones y poblaciones especiales virtuales seg&#250;n edad&#44; peso&#44; gen&#233;tica y enfermedad de base &#40;renal y&#47;o hep&#225;tica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">population pharmacokinetic analysis</span> &#40;&#171;modelos farmacocin&#233;ticos poblacionales&#187;&#41; se realizan a partir de muestras de pacientes obtenidas de estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; y correlacionan la variabilidad de la concentraci&#243;n del f&#225;rmaco entre individuos con caracter&#237;sticas poblacionales distintas &#40;demogr&#225;ficas&#44; patol&#243;gicas o terap&#233;uticas&#41;&#46; Pueden ser &#250;tiles para evaluar el impacto cl&#237;nico de una interacci&#243;n conocida o no previamente&#44; as&#237; como para detectar los efectos de otros f&#225;rmacos sobre el que est&#225; en estudio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">mass-balance studies</span> &#40;&#171;estudios de balance de masa&#187;&#41; sirven para identificar las principales v&#237;as de absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y&#47;o excreci&#243;n&#46; Se realizan en animales o humanos &#40;6-8 sujetos&#41; y se basan en la administraci&#243;n de una dosis &#250;nica de un f&#225;rmaco habitualmente marcado con elementos radiactivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span></span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Preferiblemente&#44; los resultados de los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> deber&#237;an estar disponibles en fases iniciales del desarrollo &#40;antes de la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;&#46; A menudo&#44; los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> podr&#237;an ser &#250;tiles como cribado para descartar la importancia de una v&#237;a metab&#243;lica o de un transportador en una interacci&#243;n potencial&#44; por lo que los consiguientes estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> ser&#237;an innecesarios&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a se desconoce la relaci&#243;n cuantitativa entre los hallazgos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y los resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> sobre el metabolismo&#44; los transportadores y las interacciones farmacol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n del tipo de estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> depende de factores relacionados con el f&#225;rmaco sustrato y con el precipitante&#44; como el uso cr&#243;nico o agudo&#44; el margen terap&#233;utico&#44; las caracter&#237;sticas FC&#47;FD y los resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la inducci&#243;n y de la inhibici&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Tipos de interacciones seg&#250;n los procesos de absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y&#47;o excreci&#243;n</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Interacciones en la absorci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afectan principalmente a f&#225;rmacos administrados por v&#237;a oral&#46; Los factores que pueden producir interacciones incluyen los posibles cambios en el pH del &#225;cido g&#225;strico &#40;se eval&#250;an con antisecretores y anti&#225;cidos&#41;&#44; las alteraciones de la motilidad gastrointestinal &#40;con f&#225;rmacos procin&#233;ticos o que retardan el vaciado g&#225;strico&#41;&#44; la relaci&#243;n con la ingesta de alimentos &#40;estudios en ayunas o tras ingesta rica en grasa&#41; y la implicaci&#243;n de transportadores activos en la absorci&#243;n&#46; Si el transportador est&#225; condicionado por polimorfismo gen&#233;tico&#44; se estudiar&#225; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en sujetos con distintos genotipos y&#44; por tanto&#44; expresiones distintas de la actividad del transportador&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Interacciones en la distribuci&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Incluyen aspectos cuyo conocimiento es todav&#237;a limitado&#44; como las alteraciones en el transporte de los f&#225;rmacos para su distribuci&#243;n y las interacciones por desplazamiento de las prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#46; Estas interacciones suelen tener poca relevancia cl&#237;nica&#44; pero deben tenerse en cuenta en f&#225;rmacos muy unidos a prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; con margen terap&#233;utico estrecho y una alta fracci&#243;n de excreci&#243;n hep&#225;tica o renal&#46; Cuando se sospechen estos tipos de interacciones deben medirse las concentraciones de f&#225;rmaco libre o no unido a prote&#237;nas en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Interacciones metab&#243;licas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe destacar el papel del citocromo P450 en el metabolismo de los f&#225;rmacos&#44; por inhibici&#243;n o inducci&#243;n&#44; que puede provocar cambios cl&#237;nicamente importantes en las concentraciones del f&#225;rmaco en sangre y tejidos&#44; y alterar as&#237; su perfil de eficacia y seguridad&#46; Se debe tener en cuenta la variabilidad interindividual&#44; es decir&#44; las diferencias metab&#243;licas entre individuos en cuanto al polimorfismo gen&#233;tico&#44; la edad&#44; el sexo y la raza&#44; que provocan sobredosificaci&#243;n o infradosificaci&#243;n relativa tras la administraci&#243;n de dosis adecuadas&#46; Este efecto tambi&#233;n es m&#225;s esperable en los f&#225;rmacos con margen terap&#233;utico estrecho&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de iniciar la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; se deben realizar estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> para identificar los principales metabolitos del f&#225;rmaco en estudio&#46; En general&#44; se deber&#237;an identificar las enzimas implicadas en la v&#237;a metab&#243;lica que contribuyan a la eliminaci&#243;n de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#37; del f&#225;rmaco&#44; ya sea a trav&#233;s del citocromo P450 o de las enzimas no-CYP&#46; Para identificar las principales v&#237;as metab&#243;licas del f&#225;rmaco y su v&#237;a de eliminaci&#243;n pueden ser &#250;tiles los estudios de balance de masa&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">F&#225;rmaco en estudio precipitante&#58; inhibidor o inductor del citocromo P450</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> deben investigar si el f&#225;rmaco en observaci&#243;n inhibe o induce las enzimas del citocromo P450 &#40;inhibici&#243;n de&#58; CYP1A2&#44; CYP2B6&#44; CYP2C8&#44; CYP2C9&#44; CYP2C19&#44; CYP2D6 y CYP3A4&#59; e inducci&#243;n de&#58; CYP3A4&#44; CYP1A2 y CYP2B6&#41;&#46; Si los resultados son positivos&#44; opcionalmente podr&#225;n realizarse estudios que estimen la magnitud del efecto o simulaciones PBPK&#44; cuando no se requiera una alta precisi&#243;n en el efecto estimado&#46; Si el estudio inicial es negativo para los sustratos m&#225;s sensibles&#44; es decir&#44; con mayor probabilidad para interaccionar&#44; se puede asumir que no afectar&#225; a los menos sensibles&#46; Por otro lado&#44; ser&#237;a &#250;til realizar estudios con sustratos con alta probabilidad de que sean administrados conjuntamente&#46; Por ejemplo&#44; para los nuevos inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> debe estudiarse la posibilidad de interacci&#243;n con los antirretrovirales m&#225;s habituales&#44; dada la elevada incidencia de coinfecci&#243;n por el VHC y el VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n de los sustratos de los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> depender&#225; de la enzima del P450 afectada &#40;los sustratos habitualmente seleccionados se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Los f&#225;rmacos inductores e inhibidores del CYP se clasifican en funci&#243;n de su potencia en potentes&#44; moderados y leves &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si los resultados de los estudios con inhibidores potentes muestran un efecto importante en el f&#225;rmaco en estudio se deber&#225;n realizar estudios adicionales con inhibidores enzim&#225;ticos moderados&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos en investigaci&#243;n que son potencialmente terat&#243;genos&#44; y est&#225;n dirigidos a mujeres en edad f&#233;rtil&#44; requieren estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> que eval&#250;en los efectos en los contraceptivos hormonales&#44; independientemente de los resultados obtenidos en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">cocktail approach</span> es la administraci&#243;n simult&#225;nea de sustratos para distintas enzimas CYP en un &#250;nico estudio &#40;<span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#41;&#44; sin que interact&#250;en entre ellos&#46; Los sustratos m&#225;s frecuentemente utilizados son midazolam o simvastatina &#40;CYP3A4&#41;&#44; cafe&#237;na &#40;CYP1A2&#41;&#44; omeprazol &#40;CYP2C19&#41;&#44; diclofenaco o tolbutamida &#40;CYP2C9&#41; y dextrometorfano &#40;CYP2D6&#41;&#46; Resultados negativos evitan estudios posteriores para enzimas CYP espec&#237;ficas&#44; mientras que resultados positivos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> indican la necesidad de evaluaciones <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> que cuantifiquen los cambios FC tras la exposici&#243;n &#40;como la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> y el ABC&#41;&#44; si la evaluaci&#243;n inicial solo evalu&#243; los cambios en la proporci&#243;n de f&#225;rmaco urinario y metabolitos&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando no se puedan realizar los estudios de interacciones convencionales en humanos&#44; se puede usar el modelo FC poblacional&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">F&#225;rmaco en estudio sustrato del citocromo P450</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n del f&#225;rmaco precipitante &#40;inductor e inhibidor&#41; depender&#225; de la enzima del P450 por el que se metaboliza el f&#225;rmaco en estudio&#46; Inicialmente se escogen los que tienen una acci&#243;n enzim&#225;tica potente &#40;si&#44; por ejemplo&#44; el f&#225;rmaco en estudio es un sustrato del CYP3A4&#44; se seleccionar&#225; ketoconazol como inhibidor y rifampicina como inductor &#91;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#93;&#41; y si los resultados son positivos&#44; se deben evaluar posteriormente otros precipitantes menos potentes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el estudio de interacciones con f&#225;rmacos inhibidores&#44; el sustrato se considera que es &#171;sensible&#187; si se produce un incremento de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 veces el ABC en plasma&#44; por lo que se deber&#225; tener precauci&#243;n cuando se use concomitantemente con un inhibidor moderado o potente&#44; sobre todo si el margen terap&#233;utico del f&#225;rmaco es estrecho&#46; Si el f&#225;rmaco en estudio es metabolizado por una enzima polim&#243;rfica &#40;como CYP2D6&#44; CYP2C9 o CYP2C19&#41;&#44; la comparaci&#243;n de par&#225;metros FC en sujetos metabolizadores lentos frente a metabolizadores r&#225;pidos indicar&#237;a el grado de la interacci&#243;n de este f&#225;rmaco con potentes inhibidores de estas enzimas&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el estudio con f&#225;rmacos inductores se debe evaluar el tiempo necesario para que tenga lugar la inducci&#243;n de la enzima&#44; que usualmente se presenta al cabo de d&#237;as-semanas tras la administraci&#243;n conjunta de los f&#225;rmacos&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Interacciones en la excreci&#243;n</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se estima que la secreci&#243;n renal o la secreci&#243;n biliar&#47;intestinal es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#37; de la eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; deben identificarse los transportadores implicados en la secreci&#243;n activa&#44; y de igual modo cuando el metabolito activo sea responsable de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; del efecto farmacol&#243;gico total y se elimine mayoritariamente por secreci&#243;n activa&#46; Si se elimina una alta proporci&#243;n del f&#225;rmaco no modificado por las heces&#44; pueden ser &#250;tiles estudios de biodisponibilidad y de balance de masa&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Interacciones mediadas por transportadores</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los transportadores son prote&#237;nas de membrana que facilitan la entrada o salida de f&#225;rmacos a las c&#233;lulas&#46; Participan en los procesos de absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y&#47;o excreci&#243;n&#46; El inter&#233;s por este tipo de interacciones est&#225; en auge debido a que pueden ser cl&#237;nicamente relevantes&#46; Uno de los transportadores mejor estudiados es la glucoprote&#237;na P &#40;GpP&#41;&#44; aunque existen otros como la familia de aniones org&#225;nicos&#44; que por su gran variabilidad interindividual hace que resulte dif&#237;cil predecir la relevancia cl&#237;nica de sus efectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La GpP contribuye a la eliminaci&#243;n hep&#225;tica y renal de los f&#225;rmacos&#44; por lo que su inhibici&#243;n aumenta la concentraci&#243;n plasm&#225;tica del sustrato&#46; Para la evaluaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> del f&#225;rmaco en estudio como inhibidor o inductor de la GpP&#44; se debe usar digoxina o dabigatran como sustratos&#44; y para la evaluaci&#243;n de la GpP como sustrato&#44; debe usarse un inhibidor potente de la GpP como amiodarona&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Dise&#241;o de los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de interacciones</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo fundamental de los ensayos cl&#237;nicos de interacciones suele ser comparar la FC del sustrato en presencia o ausencia del f&#225;rmaco precipitante&#46; Habitualmente se basan en dise&#241;os experimentales sencillos&#58; de grupos paralelos o cruzados con per&#237;odos de lavado entre 4-5 semividas de eliminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los estudios de grupos paralelos no est&#225;n recomendados por los efectos derivados de la variabilidad interindividual&#44; excepto cuando la semivida de eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco sea muy prolongada&#46; Dado que los par&#225;metros FC son poco influibles por el sujeto&#44; se consideran aceptables los estudios abiertos&#59; sin embargo&#44; para las evaluaciones FD se recomienda el cegado&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este tipo de estudios debe restringirse el uso de productos de herborister&#237;a &#40;como la hierba de San Juan&#44; que es un inductor del CYP3A4&#41;&#44; alcohol&#44; medicamentos de libre dispensaci&#243;n&#44; zumos de fruta &#40;como el pomelo&#44; que es un inhibidor del CYP3A4&#41;&#44; as&#237; como otros alimentos o bebidas que afecten a enzimas metab&#243;licas y transportadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Poblaci&#243;n del estudio y tama&#241;o de la muestra</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T&#237;picamente&#44; estos ensayos se realizan con voluntarios sanos de ambos sexos&#44; por tratarse de ensayos cl&#237;nicos iniciales en el desarrollo del f&#225;rmaco&#46; No obstante&#44; en aquellos casos en los que se espera un beneficio cl&#237;nico de la interacci&#243;n&#44; o cuando lo que se investiga es una interacci&#243;n FD&#44; pueden llevarse a cabo en pacientes&#46; La selecci&#243;n del n&#250;mero de individuos depender&#225; de la magnitud del efecto y de su importancia cl&#237;nica para ser detectado o descartado&#44; de la variabilidad interindividual e intraindividual en par&#225;metros FC y de la implicaci&#243;n de otros factores no bien conocidos en la variabilidad&#46; Los estudios cl&#225;sicos en voluntarios sanos no resultan adecuados cuando la interacci&#243;n solo ocurre en un n&#250;mero escaso de individuos susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En estos casos&#44; la determinaci&#243;n de los genes implicados en enzimas y transportadores puede ser de utilidad&#46; Los estudios de FC&#47;FD tambi&#233;n suelen requerir un mayor n&#250;mero de pacientes que los estudios cl&#225;sicos de FC&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El poder estad&#237;stico es importante si lo que se pretende demostrar es la ausencia de interacci&#243;n&#44; ya que un tama&#241;o muestral demasiado peque&#241;o puede favorecer que no se detecte el efecto&#46; En general&#44; para los estudios de dise&#241;o sencillo cruzados o paralelos se recomienda una muestra m&#237;nima de 12 individuos por grupo &#40;24 en total en el caso de los estudios paralelos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Selecci&#243;n de dosis</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos estudios se pretende maximizar la posibilidad de hallar una interacci&#243;n&#46; Por ello&#44; se debe utilizar la m&#225;xima dosis aprobada o utilizada en cl&#237;nica y el menor intervalo de administraci&#243;n del f&#225;rmaco precipitante &#40;inhibidor o inductor&#41;&#44; y una dosis &#250;nica del f&#225;rmaco sustrato&#46; Cuando se prevean administraciones cr&#243;nicas&#44; el f&#225;rmaco precipitante debe estar en fase de equilibrio estable &#40;o <span class="elsevierStyleItalic">steady state</span>&#41;&#59; cuando el perfil de seguridad lo permita&#44; se podr&#225; usar una dosis de carga para disminuir el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio estable&#46; Cuando el f&#225;rmaco tenga una semivida de eliminaci&#243;n larga&#44; se podr&#225;n evaluar dosis &#250;nicas&#46; Cuando se espere una interacci&#243;n mutua <span class="elsevierStyleItalic">&#40;2-way&#41;</span>&#44; se recomienda que ambos f&#225;rmacos se administren hasta el equilibrio estable&#46; La selecci&#243;n de la dosis ser&#225; m&#225;s compleja cuando se trate de un f&#225;rmaco con margen terap&#233;utico estrecho&#44; principalmente por el mayor riesgo de toxicidad&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Variables principales de evaluaci&#243;n o <span class="elsevierStyleItalic">end points</span></span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el objetivo principal de un estudio de interacci&#243;n es determinar si existe un aumento de la exposici&#243;n al sustrato en presencia del f&#225;rmaco precipitante&#44; se deben evaluar los cambios en los par&#225;metros FC tanto del f&#225;rmaco como de sus metabolitos &#40;principalmente cambios en el ABC y la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#44; pero tambi&#233;n en el aclaramiento&#44; el volumen de distribuci&#243;n y la semivida de eliminaci&#243;n&#44; o incluso en las concentraciones plasm&#225;ticas de f&#225;rmaco libre&#41;&#46; La interpretaci&#243;n de la relevancia cl&#237;nica de estos cambios depender&#225; del conocimiento sobre las relaciones dosis&#47;concentraci&#243;n y concentraci&#243;n&#47;efecto &#40;tanto para los efectos deseables como indeseables&#41;&#44; en la poblaci&#243;n general o espec&#237;fica&#46; Adicionalmente&#44; puede ser &#250;til evaluar par&#225;metros FD&#44; como la relaci&#243;n normalizada internacional o el intervalo QT&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">An&#225;lisis de datos</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los estudios de interacciones farmacol&#243;gicas deben presentarse con intervalos de confianza &#40;IC&#41; del 90&#37; de la media geom&#233;trica de los par&#225;metros FC&#46; Resulta &#250;til cuando se especifican los l&#237;mites de los cambios de los par&#225;metros FC que se consideran cl&#237;nicamente relevantes&#46; Un criterio com&#250;nmente utilizado &#40;y aceptado por agencias reguladoras como la FDA&#41; para declarar la ausencia de interacci&#243;n es que los l&#237;mites del IC del 90&#37; est&#233;n contenidos dentro del intervalo 80-125&#37;&#46; Si uno de los l&#237;mites se encuentra fuera de dicho rango puede concluirse la existencia de diferencias cl&#237;nicamente significativas y valorarse la necesidad de ajustar la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se detecta una interacci&#243;n potencialmente importante&#44; deben darse recomendaciones y alertar de las posibles consecuencias en la ficha t&#233;cnica&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Otros tipos de interacciones relevantes&#58; con alimentos y plantas medicinales</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los alimentos pueden variar la cantidad y el grado de absorci&#243;n de los medicamentos administrados por v&#237;a oral y provocar efectos indeseables o ausencia de eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Estos efectos deben ser estudiados en fases iniciales del desarrollo del f&#225;rmaco para optimizar la dosis y recomendar pautas de administraci&#243;n en relaci&#243;n con los alimentos&#46; Se eval&#250;a el efecto en el peor de los escenarios&#58; alimentos ricos en grasa&#46; Son preferibles los estudios en dosis m&#250;ltiples tras la comida y en ayunas&#46; Si se observan efectos cl&#237;nicamente relevantes con los alimentos&#44; se recomienda realizar nuevos estudios que eval&#250;en&#44; por ejemplo&#44; el tiempo entre la administraci&#243;n del f&#225;rmaco y el alimento&#46; En algunos casos ser&#225; necesario evaluar la interacci&#243;n con alimentos ricos en calcio&#44; las interacciones con alcohol&#44; tabaco y cafe&#237;na&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n sobre interacciones entre f&#225;rmacos y hierbas medicinales &#40;como la hierba de San Juan&#41; o alimentos espec&#237;ficos &#40;como el jugo de pomelo&#41; se suele basar en datos de la literatura cient&#237;fica y se extrapolan a las recomendaciones generales&#46; Se requiere de estudios que eval&#250;en los efectos de estas interacciones ya que&#44; a menudo&#44; no se dispone de datos FC sobre los componentes de estas sustancias o preparaciones&#44; por lo que no pueden evaluarse en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de las interacciones farmacol&#243;gicas debe comenzar en las fases iniciales del desarrollo de un f&#225;rmaco&#44; con estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; y debe completarse con ensayos cl&#237;nicos en humanos&#46; La mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos se llevan a cabo en voluntarios sanos&#46; Las principales variables a estudiar son los cambios en los par&#225;metros FC&#44; por lo que la relevancia cl&#237;nica de las interacciones detectadas solo podr&#225; inferirse en aquellos casos con buena relaci&#243;n entre exposici&#243;n y efecto&#46; Tanto la gu&#237;a de la EMA como la de la FDA dedican la mayor parte de su contenido al dise&#241;o de estudios de interacciones metab&#243;licas con las isoenzimas del citocromo P450&#46; No obstante&#44; cada vez se dispone de mayores evidencias sobre la importancia de estudiar las interacciones entre f&#225;rmacos y transportadores como la GpP&#46; Cuando se detecte una interacci&#243;n potencialmente importante&#44; deben darse recomendaciones y alertar de sus posibles consecuencias en la ficha t&#233;cnica&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Informaci&#243;n adicional</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secci&#243;n Investigaci&#243;n Cl&#237;nica y Bio&#233;tica &#40;ICB&#41; es una iniciativa de la Sociedad Espa&#241;ola de Farmacolog&#237;a Cl&#237;nica &#40;SEFC&#41; dirigida a todos aquellos profesionales interesados en la investigaci&#243;n cl&#237;nica y la &#233;tica de la investigaci&#243;n&#46; El objetivo del ICB es apoyar el adecuado desarrollo de la investigaci&#243;n cl&#237;nica en Espa&#241;a &#40;<a href="http://www.se-fc.org/icbdigital">www&#46;se-fc&#46;org&#47;icbdigital</a>&#41;&#46; Las siguientes instituciones colaboran de forma desinteresada en esta secci&#243;n&#58; Chiesi Espa&#241;a&#44; Gr&#252;nenthal Espa&#241;a&#44; Gilead Sciences&#44; Bayer Healthcare&#44; Pharmamar&#44; Roche Farma y Astra Zeneca&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:10 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Consideraciones generales"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "Estudios in vitro y estudios in vivo"
        ]
        3 => array:3 [
          "identificador" => "sec0020"
          "titulo" => "Tipos de interacciones seg&#250;n los procesos de absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y&#47;o excreci&#243;n"
          "secciones" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "Interacciones en la absorci&#243;n"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "Interacciones en la distribuci&#243;n"
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "sec0035"
              "titulo" => "Interacciones metab&#243;licas"
              "secciones" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0040"
                  "titulo" => "F&#225;rmaco en estudio precipitante&#58; inhibidor o inductor del citocromo P450"
                ]
              ]
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "F&#225;rmaco en estudio sustrato del citocromo P450"
            ]
            4 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "Interacciones en la excreci&#243;n"
            ]
            5 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Interacciones mediadas por transportadores"
            ]
          ]
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0060"
          "titulo" => "Dise&#241;o de los estudios in vivo de interacciones"
        ]
        5 => array:3 [
          "identificador" => "sec0065"
          "titulo" => "Poblaci&#243;n del estudio y tama&#241;o de la muestra"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0070"
              "titulo" => "Selecci&#243;n de dosis"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0075"
              "titulo" => "Variables principales de evaluaci&#243;n o end points"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0080"
              "titulo" => "An&#225;lisis de datos"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0085"
              "titulo" => "Otros tipos de interacciones relevantes&#58; con alimentos y plantas medicinales"
            ]
          ]
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0090"
          "titulo" => "Conclusiones"
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0100"
          "titulo" => "Informaci&#243;n adicional"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0095"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        9 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2013-03-26"
    "fechaAceptado" => "2013-04-04"
    "multimedia" => array:3 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1064
            "Ancho" => 1455
            "Tamanyo" => 71933
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de concentraciones plasm&#225;ticas del f&#225;rmaco en funci&#243;n del tiempo cuando se administra solo&#44; concomitantemente con un inhibidor enzim&#225;tico &#40;ketoconazol&#41; o con un inductor enzim&#225;tico &#40;rifampicina&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Citocromo P450&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sustrato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Inductor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1A2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Teofilina&#44; cafe&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fluvoxamina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tabaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2B6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Efavirenz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2C8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Repaglinida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gemfibrozilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2C9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acenocumarol&#44; diclofenaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fluconazol&#44; amiodarona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2C19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Omeprazol&#44; diazepam&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Omeprazol&#44; fluvoxamina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2D6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desipramina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paroxetina&#44; quinidina&#44; fluoxetina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2E1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cafe&#237;na&#44; dapsona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disulfiram&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Etanol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3A4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Midazolam&#44; buspirona&#44; lovastatina&#44; simvastatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Atazanavir&#44; indinavir&#44; claritromicina&#44; itraconazol&#44; ketoconazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3A5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sildenafilo&#44; simvastatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ritonavir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carbamacepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab350179.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales sustratos&#44; inhibidores e inductores del citocromo P450</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0010"
        "etiqueta" => "Tabla 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ABC&#58; &#225;rea bajo la curva de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#47;tiempo&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Potentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Moderados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Leves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aumento del ABC del sustrato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 veces&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 veces&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;25 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 veces&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inductores</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n del ABC del sustrato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab350180.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clasificaci&#243;n de los inhibidores e inductores del citocromo P450 seg&#250;n su potencia</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:21 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The impact of increasing polypharmacy on prescribed drug expenditure-A register-based study in Sweden 2005-2009"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "B&#46; Hovstadius"
                            1 => "G&#46; Petersson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.healthpol.2012.09.005"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Health Policy"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "109"
                        "paginaInicial" => "166"
                        "paginaFinal" => "174"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23195435"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Epidemiology and characteristics of adverse drug reactions caused by drug-drug interactions"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "L&#46; Magro"
                            1 => "U&#46; Moretti"
                            2 => "R&#46; Leone"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1517/14740338.2012.631910"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Expert Opin Drug Saf"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "83"
                        "paginaFinal" => "94"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22022824"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Suspected adverse drug events requiring emergency department visits or hospital admissions"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; Raschetti"
                            1 => "M&#46; Morgutti"
                            2 => "F&#46; Menniti-Ippolito"
                            3 => "A&#46; Belisari"
                            4 => "A&#46; Rossignoli"
                            5 => "P&#46; Longhini"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Clin Pharmacol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "959"
                        "paginaFinal" => "963"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10192758"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Agencia Espa&#241;ola del Medicamento y Productos Sanitarios&#46; Victrelis<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;boceprevir&#41;&#58; interacci&#243;n con los inhibidores de la proteasa del VIH atazanavir&#44; darunavir y lopinavir&#46; Nota informativa 17&#47;02&#47;2012&#46; &#91;consultado 15 Feb 2013&#93;&#46; Disponible en&#58; <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2012/NI-MUH_02-2012.htm">http&#58;&#47;&#47;www&#46;aemps&#46;gob&#46;es&#47;informa&#47;notasInformativas&#47;medicamentosUsoHumano&#47;seguridad&#47;2012&#47;NI-MUH&#95;02-2012&#46;htm</a>"
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Agencia Espa&#241;ola del Medicamento y Productos Sanitarios&#46; Brivudina &#40;Brinix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Nervinex<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y Nervol<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#58; interacci&#243;n potencialmente mortal con 5-fluoropirimidinas&#46; Nota informativa 01&#47;06&#47;2012 &#91;consultado 15 Feb 2013&#93;&#46; Disponible en&#58; <a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2012/NI-MUH_FV_07-2012.htm">http&#58;&#47;&#47;www&#46;aemps&#46;gob&#46;es&#47;informa&#47;notasInformativas&#47;medicamentosUsoHumano&#47;seguridad&#47;2012&#47;NI-MUH&#95;FV&#95;07-2012&#46;htm</a>"
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Combination therapy with cerivastatin and gemfibrozil causing rhabdomyolysis&#58; Is the interaction predictable&#63;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "B&#46; Tomlinson"
                            1 => "I&#46;W&#46; Lan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "110"
                        "paginaInicial" => "669"
                        "paginaFinal" => "670"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11388340"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Interacciones medicamentosas&#46; Nuevos aspectos"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "F&#46;J&#46; Morales-Olivas"
                            1 => "L&#46; Esta&#241;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Med Clin &#40;Barc&#41;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "127"
                        "paginaInicial" => "269"
                        "paginaFinal" => "275"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ritonavir&#46; Clinical pharmacokinetics and interactions with other anti-HIV agents"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "A&#46; Hsu"
                            1 => "G&#46;R&#46; Granneman"
                            2 => "R&#46;J&#46; Bertz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2165/00003088-199835040-00002"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Pharmacokinet"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "275"
                        "paginaFinal" => "291"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9812178"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Food and Drug Administration&#46; Guidance for Industry&#46; Drug-Drug Interaction Working Group&#46; Drug interaction studies &#8212; Study design&#44; data analysis&#44; implications for dosing&#44; and labeling recommendations&#46; February 2012 &#91;consultado 12 Mar 2013&#93;&#46; Disponible en&#58; <a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM292362.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;fda&#46;gov&#47;downloads&#47;Drugs&#47;GuidanceComplianceRegulatoryInformation&#47;Guidances&#47;UCM292362&#46;pdf</a>"
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "European Medicines Agency&#46; Guideline on the investigation of drug interactions&#46; CPMP&#47;EWP&#47;560&#47;95&#47;Rev&#46; 1&#44; 21 June 2012 &#91;consultado 12 Mar 2013&#93;&#46; Disponible en&#58; <a id="intr0025" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC500129606.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;europa&#46;eu&#47;docs&#47;en&#95;GB&#47;document&#95;library&#47;Scientific&#95;guideline&#47;2012&#47;07&#47;WC500129606&#46;pdf</a>"
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Drug interaction studies&#58; Study design&#44; data analysis&#44; and implications for dosing and labeling"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "S&#46;M&#46; Huang"
                            1 => "R&#46; Temple"
                            2 => "D&#46;C&#46; Throckmorton"
                            3 => "L&#46;J&#46; Lesko"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.clpt.6100054"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Pharmacol Ther"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "298"
                        "paginaFinal" => "304"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17259955"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Torsade de pointes induced by citalopram and amiodarone"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "A&#46; Fayssoil"
                            1 => "J&#46; Issi"
                            2 => "M&#46; Guerbaa"
                            3 => "J&#46;C&#46; Raynaud"
                            4 => "V&#46; Heroguelle"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Ann Cardiol Angeiol &#40;Paris&#41;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "60"
                        "paginaInicial" => "165"
                        "paginaFinal" => "168"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Drug-drug interactions"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "S&#46;B&#46; Charnick"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "LibroEditado" => array:3 [
                        "titulo" => "Pharmacokinetics in drug development&#46; Clinical study design and analysis &#40;Volume 1&#41;"
                        "paginaInicial" => "31"
                        "serieFecha" => "2004"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Physiologically-based pharmacokinetics in drug development and regulatory science"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46; Rowland"
                            1 => "C&#46; Peck"
                            2 => "G&#46; Tucker"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1146/annurev-pharmtox-010510-100540"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Annu Rev Pharmacol Toxicol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "45"
                        "paginaFinal" => "73"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20854171"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "What is the objective of the mass balance study&#63; A retrospective analysis of data in animal and human excretion studies employing radiolabeled drugs"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "S&#46;J&#46; Roffey"
                            1 => "R&#46;S&#46; Obach"
                            2 => "J&#46;I&#46; Gedge"
                            3 => "D&#46;A&#46; Smith"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1080/03602530600952172"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Drug Metab Rev"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "17"
                        "paginaFinal" => "43"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17364879"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Review of drug interactions with telaprevir and antiretrovirals"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "R&#46;P&#46; Van Heeswijk"
                            1 => "M&#46; Beumont"
                            2 => "R&#46;S&#46; Kauffman"
                            3 => "V&#46; Garg"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Antivir Ther"
                        "fecha" => "2013"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "titulo" => "Organic anion or cation transport and drug interactions"
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Prescrire Int"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "296"
                        "paginaFinal" => "297"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23373098"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical-pharmacological strategies to assess drug interaction potential during drug development"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46; Kuhlmann"
                            1 => "W&#46; M&#252;ck"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Drug Saf"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "715"
                        "paginaFinal" => "725"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11676300"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Current industrial practices in assessing CYP450 enzyme induction&#58; Preclinical and clinical"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46; Sinz"
                            1 => "G&#46; Wallace"
                            2 => "J&#46; Sahi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1208/s12248-008-9037-4"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "AAPS J"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "391"
                        "paginaFinal" => "400"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18686044"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Drug-drug interactions&#58; Is there an optimal way to study them&#63;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "L&#46;D&#46; Lewis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1365-2125.2010.03829.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Clin Pharmacol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "70"
                        "paginaInicial" => "781"
                        "paginaFinal" => "783"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21175432"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Food and therapeutic product interactions - a therapeutic perspective"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "L&#46; MacDonald"
                            1 => "B&#46;C&#46; Foster"
                            2 => "H&#46; Akhtar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Pharm Pharm Sci"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "367"
                        "paginaFinal" => "377"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20067711"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/00257753/0000014100000002/v1_201307291758/S0025775313002650/v1_201307291758/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "16839"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Investigaci&#243;n cl&#237;nica y bio&#233;tica"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000014100000002/v1_201307291758/S0025775313002650/v1_201307291758/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775313002650?idApp=UINPBA00004N"
]
Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Artículo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Artículo

Suscríbase a la newsletter
