Liraglutida es un agonista del receptor de GLP-1, indicado en el tratamiento de la diabetes tipo 2, con un excelente balance eficacia/seguridad y características diferenciales. Liraglutida tiene efectos positivos sobre diversos parámetros de función de las células beta (ratio proinsulina: insulina, HOMA¿B, primera y segunda fase de secreción y secreción máxima de insulina, HOMA-IR) que igualan o superan a las de sus comparadores. Añadida a monoterapia o terapia oral combinada con agentes orales produce reducciones de HbA1c de 1,0-1,5%, alcanzando un objetivo < 7% en un 59¿71% de los pacientes. Liraglutida reduce significativamente la glucemia plasmática en ayunas (28¿43 mg/dl) y la glucemia posprandial (32¿49 mg/dl) frente a otras terapias orales, insulina glargina o exenatida. Liraglutida induce pérdida significativa de peso respecto a la ganancia observada con comparadores activos (rosiglitazona + 2,1 kg; glimepirida + 1,2 kg; glargina + 1,6 kg), salvo exenatida, atribuida especialmente a pérdida de masa grasa abdominal. La incidencia de hipoglucemia es muy baja (0,03¿1,9 episodios/año), casi siempre en pacientes en tratamiento con sulfonilureas y similar a la observada con metformina o rosiglitazona, y menor a la reportada con glimepirida. Liraglutida tiene, además, efectos beneficiosos sobre diversos factores de riesgo cardiovascular. El análisis retrospectivo de episodios cardiovasculares graves en los estudios de fases II-III ha mostrado una incidencia de 0,73 (inter-valo de confianza del 95%, 0,38¿1,41) frente al comparador. En consecuencia, liraglutida se confirma como una alternativa muy atractiva a combinar tras el fracaso de metformina, incluso frente a la insulinización, en cualquier estadio del tratamiento de la diabetes tipo 2.
Liraglutide is a GLP¿1 receptor agonist indicated for the treatment of type 2 diabetes. This drug has an excellent efficacy/safety profile and differential properties, as well as beneficial effects on several parameters of beta cell function (proinsulin ratio: insulin, HOMA¿B, first and second insulin secretion phase and maximum insulin secretion, HOMA¿IR) that equal or surpass those of its comparators. When added to monotherapy or in oral antidiabetic drug combination therapy, this drug reduces HbA1c by 1.0¿1.5%, achieving a target of < 7% in 59% to 71% of patients. Liraglutide significantly reduced fasting blood glucose concentrations (28¿43 mg/dL) and postprandial blood glucose levels (32¿49 mg/dL) compared with other oral agents, insulin glargine, and exenatide. Liraglutide induces significant weight loss in contrast with the weight gain observed with active comparators (rosiglitazone + 2.1kg; glimepiride + 1.2 kg; glargine + 1.6 kg), except exenatide; this weight loss is especially due to loss of abdominal fat. The incidence of hypoglycemia is very low (0.03¿1.9 events/year), almost always occurring in patients receiving treatment with sulfonylureas, and is similar to that observed with metformin or rosiglitazone and is lower than that reported for glimepiride. Liraglutide also has beneficial effects on several cardiovascular risk factors. A retrospective analysis of severe cardiovascular events in phase 2¿3 studies has revealed an incidence of 0.73 (95% CI, 0.38¿1.41) versus its comparator. These data confirm liraglutide as a highly attractive alternative in combination therapy after metformin failure, even compared with insulin therapy, at any stage of the treatment of type 2 diabetes.
Razones de eficacia
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad progresiva, que se caracteriza por resistencia a la insulina y disfunción progresiva de la célula beta. Los algoritmos de tratamiento recomiendan el uso temprano de metformina junto a terapia nutricional, pérdida de peso e incremento de la actividad física. Sin embargo, muchos pacientes ne¿ cesitarán con el tiempo combinar diversos agentes orales, incluso insulina, para alcanzar/mantener los objetivos glucémicos1. En consecuencia, se necesitan nuevos fármacos que, además de reducir la hiperglucemia, sean eficaces en la prevención de la enfermedad, en retrasar su progresión y en evitar la aparición de las complicaciones crónicas.
Acción sobre la fisiopatología de la diabetes tipo 2 y potencial durabilidad del efecto
Los fármacos basados en el efecto incretina (agonistas del receptor de GLP-1 [arGLP-1], inhibidores de la DPP-4), al aumentar los valores plasmáticos de GLP-1, estimulan la biosíntesis y la secreción de insulina con la ingesta, de forma dependiente de la glucosa, e inhiben la secreción de glucagón. En consecuencia reducen la producción hepática excesiva de glucosa, disminuyen la glucemia basal, la glu¿ cemia posprandial y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Además, los arGLP-1 (liraglutida, exenatida), a diferencia de los inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxa gliptina, linagliptina), retrasan el vaciamiento gástrico disminuyendo aún más la hiperglucemia posprandial, reducen el apetito y aumentan la sensación de saciedad, lo que resulta en una superior pérdida de peso2. Los mayores valores plasmáticos de GLP-1 con arGLP-1 (∼5-6 veces) frente a los inhibidores de la DDP-4 (∼2-3 veces) parecen ser responsables de las diferencias observadas. Aunque los inhibidores de la DPP-4 aumentan también los valores de GIP, esta hor-mona parece tener un papel menos relevante en la homeostasis de la glucosa, y se ha implicado en el metabolismo lipídico y, posiblemente, en la remodelación ósea3.
Liraglutida (γ¿L¿glutamoyl[N¿α¿hexadecanoyl]¿Lys,26 Arg34-GLP-1[7-37]) es un derivado acetilado de GLP-1, con una homología del 97% con la molécula original. Liraglutida, a pesar de las modificaciones, mantiene una afinidad por el receptor similar a GLP-1. Gracias a su acetilación, liraglutida puede unirse a la albúmina tras la inyección de forma no covalente y se agrupa formando heptámeros. De esta forma se reduce la susceptibilidad a la degradación de la molécula por la enzima DPP-4 consiguiendo una vida media de 13 h, lo que permite una administración subcutánea diaria. Liraglutida no se elimina de forma intacta y parece degradarse lentamente en pequeños péptidos, aminoáci dos y fragmentos de ácidos grasos, que posteriormente se eliminan en orina o heces o se reciclan en el organismo2.
La disfunción progresiva de la célula beta en la DM2 es la responsable del continuo deterioro glucémico y del fracaso terapéutico. En estudios preclínicos, liraglutida ha demostrado tener un cierto efecto protector de la célula beta4. Estudios in vitro y en diversos modelos animales han demostrado que liraglutida aumenta la masa celular beta, gracias a una combinación de incremento de la neogénesis y proliferación de las células beta y a una disminución de su apoptosis3. En estudios clínicos en humanos, liraglutida mejora la función de la célula beta, con incrementos significativos del HOMA¿B y reducciones del cociente proinsulina:insulina4. El incremento del HOMA¿B fue significativamente mayor con liraglutida, 1,8 mg 1 vez al día, que con exenatida, 10 μg 2 veces al día (el 32 frente al 3%, respectivamente; p < 0,0001)5. Estos efectos beneficiosos persisten tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes orales (programa LEAD), y son de mayor magnitud a los observados con los inhibi dores de la DPP-4. Frente a sitagliptina, liraglutida en combinación con metformina mejoró el HOMA-B en un 27 y un 29% (1,2 y 1,8 mg) frente a un 4% con sitaglip-tina (p < 0,0001)6. En general, los cambios en el cociente pro insulina:insulina son concomitantes a los beneficios observados en el HOMA-B. Además, liraglutida también mejora la primera y segunda fases de la secreción de insulina, con un incremento adicional en la capacidad máxima de secreción estimulada por arginina en hiperglucemia7. Finalmente, en pacientes de reciente diagnóstico, liraglutida en monoterapia disminuyó la resistencia a la insulina (HOMA¿IR) frente a glimepirida (1,2 frente a 1,8 mg frente a glimepirida, -0,65 frente a -1,35% frente a +0,85%, respectivamente; p = 0,02 y p = 0,001 frente a glimepirida)8.
Sin embargo, a pesar de estos beneficios, ninguna terapia incretínica ha demostrado hasta el momento retrasar/detener la progresión de la enfermedad en humanos.
Eficacia en la reducción de la hiperglucemia
Liraglutida ha demostrado su eficacia antihiperglucemiante en un riguroso programa de desarrollo clínico con más de 5.000 pacientes incluidos —los 6 estudios LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) (fig. 1) y 2 ensayos adicionales de fase III— en todos los estadios de tratamiento de la DM2, desde la monoterapia hasta la combinación con insulina basal, recientemente revisados8-10.
Figura 1. Cambios en el peso (δ peso [kg], panel superior), hipoglucemias (episodios por paciente y año, panel medio) y cambios en HbA1c (δ HbA1c [%], panel inferior) inducidos por liraglutida, placebo y comparadores activos en los estudios LEAD.
Tras 52 semanas de tratamiento en monoterapia frente a glimepirida (8 mg/día), las dosis de 1,2 y 1,8 mg/día de liraglutida aumentaron el número de pacientes controlados (HbA1c < 7%; 28, 43 y 51%, respectivamente) y consiguieron mayores reducciones de HbA1c (0,51, 0,84 y 1,14%, respectivamente) con un efecto significativamente mayor de la dosis de 1,8 mg/día.
Añadido a monoterapia oral con metformina o sulfonilurea en pacientes previamente tratados con 1 o 2 agentes orales y HbA1c media de 8,3-8,5%, liraglutida redujo en 26 semanas un 1,0-1,1% la HbA1c. Añadida a la terapia de fondo, liraglutida fue más eficaz que placebo en ambos ensayos, superior a rosiglitazona asociada a monoterapia con sulfonilurea (p < 0,0001) y no inferior a glimepirida cuando se asoció a metformina en monoterapia. La extensión abierta del estudio LEAD¿2 durante 1 año y medio demostró una reducción sostenida de HbA1c tras hasta 2 años de tratamiento con liraglutida o glimepirida añadidas a monoterapia con metformina.
Añadida a terapia oral combinada con metformina y tia¿ zolidinediona, liraglutida 1,2 o 1,8 mg/día redujo significativamente la HbA1c y la glucemia basal en ayunas frente a placebo (-1,5, -1,5 y -0,5%, respectivamente, p < 0,0009; -40, -43 y -7 mg/dl, p < 0,001). El porcentaje de sujetos con HbA1c < 7% fue del 53, 58 y 28%, respectivamente. En sujetos tratados con metformina y sulfonilurea, liraglutida 1,8 mg/ día mejoró significativamente la HbA1c frente a glar gina y placebo (-1,3, -1,1 y -0,2%, respectivamente; p < 0,001), con una reducción de la glucemia plasmática en ayunas y de la glucemia posprandial similar entre liraglutida y glargina.
En cuanto a la comparación con otras terapias incretínicas, liraglutida se ha comparado tanto a sitagliptina como a exenatida. En pacientes mal controlados con monoterapia con metformina, liraglutida 1,2 y 1,8 mg/día produjo una significativa reducción de HbA1c frente a sitagliptina (diferencia -0,34 y -0,6%; p < 0,001) con mayores reducciones en glucemia plasmática en ayunas (-15, -34 y -39 mg/dl para sitagliptina, liraglutida 1,2 y 1,8 mg, respectivamente; p < 0,001). La extensión de este estudio hasta 52 semanas mostró un mantenimiento de los resultados de la primera fase del estudio (26 semanas). Tras la extensión, el tratamiento con sitagliptina se sustituyó por liraglutida 1,2 y 1,8 mg/día en una extensión de 26 semanas, demostrándose una reducción adicional de HbA1c y glucemia plasmática en ayunas (0,24 y 0,45%, y 15 y 26 mg/dl, respectivamente; p < 0,01). En el estudio LEAD-6 se comparó la adición de liraglutida 1,8 mg/día o exenatida 10 γ 2 veces al día, a pacientes mal controlados con metformina, sulfonilurea o ambos fármacos orales. La reducción de HbA1c (-1,12 y -0,7, respectivamente) fue significativamente mayor con liraglutida (-0,33; p < 0,0001), como lo fue la reducción de glucemia plasmática en ayunas (18 mg/dl; p < 0,0001), aunque exenatida redujo más la glucemia posprandial tras desayuno y cena (24 y 18 mg/dl, respectivamente). En la extensión a 14 semanas más tras las 26 iniciales se demostró que el cambio de exenatida a liraglutida condujo a una reducción adicional de HbA1c (-0,33%; p < 0,0001), incluso en los pacientes que habían respondido adecuadamente a exenatida. Liraglutida también se ha comparado a exenatida semanal (DURATION-6) en un estudio abierto de 26 semanas en el que la reducción de HbA1c fue superior con liraglutida (-1,48 frente a -1,28%).
También se ha estudiado el efecto de la adición del análogo basal de insulina detemir a pacientes tratados con metformina + liraglutida. Metformina con liraglutida 1,8 mg/día controló (HbA1c < 7%) al 69% de los sujetos previamente mal controlados con metformina sola o asociada a sulfonilurea. En los sujetos no controlados, la adición de insulina detemir con un objetivo de glucemia basal de 73 a 108 mg/dl consiguió alcanzar una HbA1c < 7% en el 43,1% de los casos, frente al 16,8% en los que no se empleó insulina.
El metaanálisis conjunto de los estudios LEAD ha mostrado que liraglutida añadida a monoterapia o terapia oral combinada con agentes orales produce reducciones de HbA1c de 1,0 a 1,5%, aproximadamente, con valores al final del ensayo de entre el 7,0 y el 7,1%, y alcanzando un objetivo < 7% en el 59 y el 71% para las dosis de 1,2 y 1,8 mg/día. Liraglutida reduce significativamente la glucemia plasmática en ayunas (-29 a -40 y -28 a -43 mg/dl para las dosis de 1,2 y 1,8 mg) y la glucemia posprandial (-41 a -47 y -32 a -49 mg/ dl para liraglutida 1,2 y 1,8 mg) comparándose favorable-mente a otras terapias orales (incluida sitagliptina), insulina glargina y otros arGLP¿1 (exenatida).
Reducción de peso
Los datos de cambio de peso a 26 semanas con liraglutida y sus comparadores activos en 7 ensayos clínicos controlados de fase III han sido objeto de un reciente metaanálisis11. El porcentaje de sujetos con pérdidas de peso relevantes (> 5% del peso corporal) en cada grupo de tratamiento fue del 24,4% (liraglutida 1,8 mg/día), 17,7% (liraglutida 1,2 mg/día y exenatida 10 γ 2/día), 10,0% (sitagliptina), 3,6¿7,0% (sulfonilurea), 2,6% (tiazolidinediona) y 2,6% (glargina), frente al 9,9% de los sujetos tratados con placebo. La pérdida de peso resultó significativamente superior con liraglutida 1,8 y 1,2 mg/día que con cualquier otro comparador salvo exenatida. Debe señalarse que en los estudios LEAD, el tratamiento con comparadores activos se asoció a ganancia de peso (rosiglitazona +2,1 kg; glimepirida +1,2 kg; glargina +1,6 kg) mientras que, salvo en la adición de liraglutida a sulfonilurea en monoterapia, donde no hubo cambios en el peso, liraglutida indujo pérdida de peso que, en el estudio LEAD-2, se mantuvo en los 2 años de seguimiento en torno a -3 kg, frente a una ganancia de 0,7 kg con glimepirida.
Los pacientes tratados con liraglutida mostraron una reducción de HbA1c adicional a la debida a la pérdida de peso, demostrando un efecto hipoglucemiante sobre HbA1c independiente de la pérdida de peso.
Control global de los factores de riesgo cardiovascular
La asociación de DM2 con otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), dentro o no de un síndrome metabólico, hace muy relevante estudiar el efecto de liraglutida sobre estos FRCV por su impacto en la incidencia de enfermedad cardiovascular12,13.
GLP-1 nativo ha mostrado potenciales efectos cardioprotectores y vasodilatadores en modelos experimentales y en pacientes con infarto de miocardio o con insuficiencia cardíaca, incluso independientes del endotelio donde se han encontrado sus receptores. Como otros arGLP-1, liraglutida ha probado en modelos animales reducir el daño inducido por isquemia cardíaca y mejorar los valores de biomarcadores de fallo cardíaco y apoptosis miocárdica.
Los estudios de fase III en DM2 con liraglutida han puesto de manifiesto una reducción de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) (7,7 mg/dl). Este efecto ha sido confirmado en un reciente metaanálisis de los cambios en colesterol total (-3,9 mg/dl) inducidos por el tratamiento con arGLP-1 frente a placebo, comparadores orales o insulina. También otros biomarcadores de FRCV muestran cambios favorables, como el inhibidor-1 del activador del plasminógeno (-7,6%), el péptido natriurético atrial (11,9%) y la proteína C¿reactiva ultrasensible (-23,1%), que parecen superar a los producidos por exenatida.
Los ensayos clínicos han puesto también de manifiesto una reducción de la presión arterial (PA) sistólica (PAS) tras 26 semanas de tratamiento con liraglutida 1,8 mg/día de 2,0-5,6 mmHg que, cuando menos, duplica la observada con placebo. El metaanálisis de los datos disponibles para ar-GLP¿1 demuestra una reducción de PAS y PA diastólica (PAD) (-3,57 y -1,38 mmHg, respectivamente).
En resumen, tras el fracaso a terapia oral y como demuestra un reciente metaanálisis anidado sobre los tratamientos disponibles tras el fracaso a metformina14, los 3 fármacos con mayor efecto son las insulinas bifásicas, los arGLP¿1 y la insulina basal, aunque los arGLP¿1 —entre los que liraglutida ha demostrado la mayor eficacia reduciendo HbA1c— no aumentan el riesgo de hipoglucemia y producen una pérdida significativa de peso con un efecto beneficioso en los FRCV.
Razones de seguridad
No asociado a hipoglucemias
La hipoglucemia grave es un factor de riesgo independiente de muerte cardiovascular en pacientes con DM215. Aunque todavía es un tema controvertido, la hipoglucemia grave en el estudio ACCORD16, que se ha relacionado con la intensificación del tratamiento, se ha postulado como una de las circunstancias asociadas con la mayor mortalidad en el grupo intensivo, aunque podría no ser agente causal. Como hipótesis, una hipoglucemia grave podría desencadenar un episodio fatal en una persona susceptible de alto riesgo cardiovascular. El incremento de mortalidad en pacientes con tratamiento con sulfonilureas y metformina o con insulina y valores excesivamente bajos de HbA1c señala a la hipoglucemia grave como una de las posibles causas17. En consecuencia, prevenir las hipoglucemias es una prioridad en el tratamiento actual de la DM2, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular, riesgo aumentado de hipoglucemia o edad avanzada18.
El riesgo de hipoglucemia asociado a liraglutida es bajo, al igual que otras terapias basadas en el efecto incretina, debido a que la estimulación de la secreción de insulina y la inhibición de la liberación de glucagón se atenúan en caso de descenso de la glucemia (son dependientes de la glucosa). En condiciones de clamp hipoglucémico, la secreción de insulina no aumentó con liraglutida cuando los valores de glucemia disminuyeron de 66 a 54 mg/dl2. Tampoco se observaron alteraciones en la secreción de glucagón en estas circunstancias. En el programa LEAD, la incidencia de hipoglucemias leves fue muy baja, entre 0,03¿1,9 episodios por año, casi siempre en pacientes en tratamiento con sulfonilureas5,8,19-22. Esta incidencia fue similar a la observada con metformina o rosiglitazona, y menor a la reportada con glimepirida. Los casos de hipoglucemias graves con liraglutida son excepcionales (7 casos entre 2.953 pacientes), asociados al tratamiento con sulfonilureas y/o insulina. El riesgo de hipoglucemia en asociación con sulfonilureas puede disminuirse reduciendo la dosis de estas a la mitad23.
No asociado a ganancia de peso
La obesidad es un factor esencial en el desarrollo de la DM2 y de la enfermedad cardiovascular, y se asocia con aumento de la resistencia a la insulina, incremento de la PA y dislipidemia. Muchos pacientes con DM2 tienen sobrepeso u obesidad. El incremento de peso aumenta la resistencia a la insulina y contribuye secundariamente a un agotamiento progresivo de la capacidad secretoria pancreática. En consecuencia, perder peso es un objetivo preferente en el tratamiento de la DM2.
La terapia nutricional se recomienda desde el inicio y debe mantenerse en el curso de la enfermedad. Una pérdida de peso de entre el 5¿10% disminuye la HbA1c en 0,5% en pacientes con diabetes24. Además, una pérdida intencional de peso en pacientes diabéticos obesos reduce la mortalidad en un 25%25. Sin embargo, la adherencia a las recomendaciones nutricionales disminuye con el tiempo. Por ello resulta prioritario seleccionar opciones de tratamiento que, además de disminuir la hiperglucemia, se acompañen de pérdida de peso y contribuyan a mantener esta reducción ponderal en el tiempo. Además, la posibilidad de ganancia de peso puede afectar negativamente la adherencia del paciente con el tratamiento26.
Entre las opciones terapéuticas en la DM2, la reducción de la hiperglucemia con insulina, secretagogos (sulfonilureas, glinidas) o glitazonas (pioglitazona) resulta en un aumento de peso. Por el contrario, metformina y los arGLP¿1 se acompañan de pérdida ponderal, mientras que los inhibidores de las α¿glucosidasas y los inhibidores de la DPP¿4 son neutrales respecto al peso. En los estudios LEAD, liraglutida 1,8 mg/día demostró reducciones de peso entre 1,8-3,2 kg a las 26 semanas5,19,20,22, y de hasta 2,4 kg a las 52 semanas8. Este efecto es comparable al observado con exenatida5. Pero frente a sitagliptina, liraglutida induce mayor pérdida ponderal (1,2 frente a 1,8 mg frente a sitagliptina, -2,9 frente a -34 kg frente a -1 kg, respectivamente; p < 0,0001)6. La pérdida de peso ocurre con independencia del índice de masa corporal inicial, aunque se han observado mayores reducciones en los pacientes con mayor grado de obesidad.
Los estudios de absorciometría dual de rayos X demuestran que el tratamiento con liraglutida se acompaña de mayor pérdida de masa grasa que de masa magra27. Estudios adicionales con tomografía computarizada han confirmado que la reducción ponderal afecta tanto a la grasa visceral (preferentemente) como a la grasa subcutánea (fig. 2)28.
Figura 2. Cambios en el área de tejido adiposo visceral y subcutáneo, desde el inicio hasta la semana 26, en el estudio LEAD¿2. Análisis con tomografía computarizada en estudio LEAD-2 (glimepirida + metformina frente a liraglutida + metformina) que muestra una reducción significativamente mayor en grasa visceral (p < 0,05 para cada uno de liraglutida 1,2 y 1,8 mg frente a glimepirida) y grasa subcutánea (liraglutida 1,2 mg, p < 0,001; liraglutida 1,8 mg, p < 0,0001), aunque las diferencias entre liraglutida y placebo no fueron significativas. En términos de la relación reducciones en el área de tejido adiposo visceral y subcutáneo hubo una reducción ligeramente mayor del tejido adiposo visceral en comparación con el tejido adiposo subcutáneo para todos los grupos de tratamiento. Modificada de Jendle et al28.
Potenciales efectos cardiovasculares
La DM2 es una enfermedad de alto riesgo cardiovascular. Además de la hiperglucemia, muchos pacientes tienen obesidad, hipertensión arterial, dislipidemia y otros factores de riesgo de aterosclerosis. Esto explica por qué la enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de muerte en estos pacientes29. En este contexto, el tratamiento con liraglutida resulta de especial interés al ofrecer beneficios adicionales al descenso de hiperglucemia, tales como la reducción de peso (v. anteriormente) y la disminución de la PA.
Una reducción modesta de la PAS ha demostrado tener beneficios cardiovasculares. En el ADVANCE, una reducción de PAS de 5,6 mmHg con perindopril e indapamida se asoció a una reducción del 18% en el riesgo relativo de muerte por enfermedad cardiovascular y del 14% por cualquier causa30. Un reciente metaanálisis sugiere que un descenso de 5 mmHg de PAS reduce el riesgo de episodios cardiovasculares graves en un 11,9% en pacientes menores de 65 años y en un 9,1% en pacientes ≥ 65 años31.
Dentro del programa LEAD, liraglutida ha demostrado, a dosis de 1,8 mg/día, reducciones de entre 2,3¿5,6 mmHg de PAS y, a dosis de 1,2 mg/día, de entre 2,1¿6,7 mmHg5,8,19-22. No se han reportado cambios con liraglutida en la PAD. Estos efectos fueron similares a los observados con exenatida5 y con sitagliptina6. Sin embargo, otros comparadores activos aumentaron (glimepirida, insulina glargina) o disminuyeron en menor grado (rosiglitazona) la PAS. Adicionalmente, junto al descenso de PAS, liraglutida induce un incremento menor pero consistente en la frecuencia cardíaca de entre 2¿4 latidos/min5,8,20-22. La reducción de PAS con liraglutida ocurre en las 2 primeras semanas de tratamiento. Por ello se piensa que este efecto es independiente de la pérdida de peso. Se ha postulado que liraglutida reduce la PAS por aumento de la natriuresis32 y/o por vasodilatación inducida por cambios en el endotelio33.
Algunos datos emergentes sugieren beneficios cardiovasculares potenciales de liraglutida al no inducir cambios en la repolarización o en el intervalo QT34.
La seguridad cardiovascular de liraglutida ha sido evaluada analizando retrospectivamente la frecuencia de episodios cardiovasculares graves (MACE, major adverse cardiovascular events) en los estudios de fases II y III35. La incidencia de MACE con liraglutida fue de 0,73 (intervalo de confianza del 95%, 0,38-1,41) frente al comparador (metformina, glimepirida, rosiglitazona, insulina glargina, placebo). Estos hallazgos sugieren que liraglutida se asocia con una baja incidencia de MACE (< 1%) y esta es similar o menor a la de los comparadores utilizados en los diferentes estudios. En la actualidad, la seguridad cardiovascular de liraglutida está siendo evaluada frente a placebo (1:1) en un estudio prospectivo internacional (estudio LEADER) de 5 años de duración en pacientes con DM2 y riesgo cardiovascular, incluidos pacientes con enfermedad coronaria.
Conflicto de intereses
El Dr. Ampudia¿Blasco ha recibido honorarios de charlas y/o consultoría de Abbott, Bristol¿Myers¿Sqquibb, GSK, LifeScan, Lilly, Madaus, MannKind Corp., Medtronic, Menarini, Merck Farma y Química, S.A., MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, sanofi¿aventis, Schering¿Plough y Solvay, y ha participado en ensayos clínicos financiados total o parcialmente por AstraZeneca, Bayer, GSK, Life¿Scan, Lilly, MSD, Novo Nordisk, Pfizer, sanofi¿aventis y Servier.
El Dr. Jodar ha ejercicio como investigador clínico para Boehringer¿Ingelheim, Janssen¿Cilag, Lilly, MSD y Novo Nordisk, como consultor o asesor de BMS¿AZ, FAES, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, MSD y Takeda, y ha recibido hono¿ rarios por conferencias de BMS¿AZ, FAES, Lilly, Novo Nordisk y MSD.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: ampudia_fra@gva.es (F.J. Ampudia-Blasco).