Aunque resulta evidente que el farmacéutico no va intervenir en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, desde la farmacia puede prestarse atención a la posible aparición de algunos síntomas y aconsejar a los pacientes que acudan a su médico.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central. Fue descrita por primera vez en 1817 por James Parkinson, un médico británico que publicó un artículo sobre lo que llamó "la parálisis temblorosa". En este artículo expuso los síntomas principales de la enfermedad que posteriormente llevaría su nombre
Pertenece a un grupo de enfermedades llamadas trastornos del movimiento. Los cuatro síntomas principales son: temblor; rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. Estos síntomas suelen comenzar de forma gradual y empeoran con el tiempo. A medida que se vuelven más pronunciados, los pacientes pueden tener dificultad para caminar, hablar o completar otras tareas sencillas. No todos los que padecen uno o más de estos síntomas tienen la enfermedad, ya que algunos de ellos son comunes con otras patologías.
La EP es a la vez crónica y progresiva, lo que significa que sus síntomas empeoran con el tiempo.
La EP se produce cuando las neuronas, en un área del cerebro conocida como "sustancia negra" mueren o se dañan. Normalmente, estas neuronas producen dopamina, que es el neurotransmisor responsable de transmitir señales entre la sustancia negra y el cuerpo estriado para producir movimientos suaves y decididos. La pérdida de dopamina produce deterioro del movimiento. Los estudios demuestran que la mayoría de los pacientes con EP ha perdido el 80% o más de células productoras de dopamina en la sustancia negra en el momento de la aparición de los síntomas. Recientemente se ha descubierto que en estos pacientes se produce una diminución de las terminaciones nerviosas que producen norepinefrina, lo que puede ayudar a explicar varias de las características no motoras de esta patología.
Muchas células cerebrales de personas con la enfermedad contienen cuerpos de Lewy, que son depósitos inusuales o agregados de alfa-sinucleína junto con otras proteínas. Los investigadores no saben aún por qué se forman los cuerpos de Lewy o qué papel juegan en el desarrollo de la enfermedad.
Estudios científicos han descubierto varias mutaciones genéticas asociadas con la enfermedad. Aunque se reconoce cada vez más la importancia de la genética en la EP, la mayoría de los investigadores cree que las exposiciones ambientales aumentan el riesgo de contraerla.
Algunas líneas de investigación sostienen que las mitocondrias pueden jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad. Otra teoría sugiere que el sistema de eliminación celular de proteínas puede fallar en las personas con EP, haciendo que las proteínas se acumulen en niveles perjudiciales y que desencadenen la muerte celular. Sin embargo, el papel exacto de los depósitos de proteínas sigue siendo desconocido.
Epidemiología
La EP afecta más a hombres que a mujeres, pero las razones de esta discrepancia no son claras. Aunque aparece en personas en todo el mundo, se ha encontrado una mayor incidencia en los países desarrollados, posiblemente debido a la mayor exposición a pesticidas u otras toxinas.
La edad media de inicio es a los 60 años, y la incidencia aumenta significativamente con la edad. Sin embargo, alrededor del 5-10% de las personas con EP presenta una enfermedad de inicio temprano que comienza antes de los 50 años. Las formas de inicio temprano son generalmente hereditarias.
En casos muy raros, los síntomas parkinsonianos pueden aparecer antes de los 20 años, en lo que se conoce como parkinsonismo juvenil. Generalmente comienza con distonía y bradicinesia, y los síntomas a menudo mejoran con un tratamiento con levodopa.
Tanto las formas de inicio temprano como el parkinsonismo juvenil son generalmente hereditarias y se deben a la mutación de un gen.
Aunque aparece en personas en todo el mundo, se ha encontrado una mayor incidencia en los países desarrollados, posiblemente debido a la mayor exposición a pesticidas u otras toxinas
Sintomatología
Los síntomas tempranos de la EP son suaves y aparecen de forma gradual. En general, los afectados sienten temblores leves o tienen dificultad para levantarse de una silla; notan que hablan muy despacio o que su escritura es lenta y la letra apretada o pequeña; olvidan palabras o ideas, o se sienten cansados, irritables, o deprimidos sin una razón aparente. Este período muy temprano puede durar largo tiempo antes de que aparezcan los síntomas más específicos y obvios.
Los amigos o familiares suelen ser los primeros en notar cambios en alguien con EP temprana, al apreciar que la cara de la persona no tiene expresión y animación o no mueve un brazo o una pierna con normalidad. También pueden notar que parece rígida, inestable o inusualmente lenta.
A medida que evoluciona la enfermedad, el temblor que afecta a la mayoría de los pacientes comienza a interferir con las actividades cotidianas. No son capaces de sostener firmemente los utensilios o se les hace difícil leer el periódico. Generalmente el temblor es el síntoma que hace que las personas busquen ayuda médica.
A menudo desarrollan la llamada marcha parkinsoniana que comprende una tendencia a inclinarse hacia adelante, dar pasos pequeños y rápidos como apurándose hacia adelante y balanceando los brazos. También pueden tener dificultad para iniciar el movimiento y/o detenerse súbitamente.
Los síntomas comienzan a menudo en un lado del cuerpo y, aunque acaben siendo bilaterales, suelen ser menos graves en un lado que en el otro.
Como ya hemos indicado, los cuatro síntomas principales son:
• El temblor asociado con la enfermedad tiene una apariencia característica. Típicamente, es un movimiento rítmico hacia adelante y hacia atrás. Puede involucrar el pulgar y el índice y parecer un gesto como de "contar monedas". A menudo comienza en una mano, aunque a veces afecta primero a un pie o a la mandíbula. Es más obvio cuando la mano está en reposo o cuando la persona está bajo estrés. Por ejemplo, puede volverse más pronunciado unos segundos después de que las manos descansen sobre una mesa. Generalmente desaparece durante el sueño o mejora con el movimiento intencional.
• La rigidez o resistencia al movimiento se presenta en la mayoría de los pacientes. Los músculos permanecen constantemente tensos y contraídos y el afectado tiene dolor o debilidad. La rigidez se vuelve obvia cuando otra persona trata de mover el brazo del paciente, el cual solamente realiza movimientos cortos y espasmódicos conocidos como rigidez de "rueda dentada".
• La bradicinesia o el retardo y pérdida del movimiento espontáneo y automático es particularmente frustrante debido a que hace que las tareas simples sean algo difíciles, ya que no se pueden realizar con rapidez movimientos rutinarios. Actividades antes sencillas, como asearse y vestirse, pueden llevar varias horas.
• La inestabilidad postural o deterioro del equilibrio hace que los pacientes se caigan con facilidad. Los afectados pueden desarrollar una postura encorvada en la cual la cabeza está inclinada y los hombros caídos.
Además pueden presentarse otras alteraciones como:
• Depresión. Es un problema común y puede aparecer precozmente antes de que se noten otros síntomas, pero generalmente puede ser tratada con éxito por medio de medicamentos antidepresivos.
• Cambios emocionales. Algunas personas con EF se vuelven miedosas e inseguras. Temen no poder sobrellevar nuevas situaciones, no desean viajar, asistir a fiestas o estar con amigos. Algunas pierden su motivación y se vuelven más dependientes de sus familiares y otras pueden volverse irritables o pesimistas.
• Dificultad para tragar y masticar. Los músculos empleados para tragar tienden a funcionar con menor eficiencia en las etapas tardías de la enfermedad.
• Cambios en el habla. Afectan a la mitad de los pacientes, de manera que hablan muy suavemente o con voz monótona, vacilan antes de hablar, arrastran o repiten las palabras, o hablan demasiado rápido.
• Problemas urinarios o estreñimiento. En algunos pacientes se producen problemas en la vejiga (dificultades para orinar o incluso retención urinaria) y el intestino (estreñimiento) debido al funcionamiento incorrecto del sistema nervioso autónomo. Estos problemas pueden ser persistentes y, en casos raros, suficientemente serios como para requerir la hospitalización. Los medicamentos usados para tratar la enfermedad también contribuyen al estreñimiento.
• Problemas de la piel. En la EP es habitual que la cara se vuelva grasienta, particularmente en la frente y en los lados de la nariz y que se incremente la secreción grasa en el cuero cabelludo. En otros casos, la piel puede volverse muy seca. Estos problemas también son el resultado del funcionamiento incorrecto del sistema nervioso autónomo.
• Problemas para dormir. Estos pacientes suelen despertarse con facilidad, tienen sueño intranquilo y a menudo también pesadillas.
• Demencia u otros problemas cognitivos. Es habitual que tengan problemas de memoria y razonamiento lento. En algunos casos, los problemas cognitivos se agravan, llevando a una afección llamada demencia de Parkinson, que aparece normalmente de forma tardía.
• Hipotensión ortostática. Puede ser un síntoma de la enfermedad o bien deberse al efecto de los medicamentos usados para tratarla.
• Calambres musculares y distonía. La rigidez y falta de movimiento normal asociados con la EP a menudo causan calambres musculares, especialmente en las piernas y dedos de los pies. La enfermedad también puede asociarse con distonía, contracciones musculares sostenidas que causan posiciones forzadas o retorcidas.
Pronóstico
La expectativa media de vida de un paciente con Parkinson es generalmente la misma que para quienes no padecen la enfermedad. Sin embargo, en las etapas tardías puede causar complicaciones como ahogos, neumonía y caídas que pueden conducir a la muerte.
Aunque no hay manera de predecir qué curso seguirá la enfermedad en una persona en particular, habitualmente se utiliza la escala de Hoehn y Yahr para describir cómo evolucionan los síntomas (tabla 1).
Tanto las formas de inicio temprano como el parkinsonismo juvenil son generalmente hereditarias y se deben a la mutación de un gen
Parkinsonismos secundarios
Otras afecciones pueden causar síntomas similares a los de la EP. A este conjunto de trastornos se les aplica la denominación genérica de parkinsonismo. Entre ellas se encuentran:
• Parkinsonismo inducido por medicamentos. Algunos fármacos, como la clorpromazina y el haloperidol, causan a veces una forma reversible de parkinsonismo que también puede deberse a otros medicamentos administrados para tratar los trastornos estomacales (metoclopramida), la hipertensión (reserpina) o la epilepsia (valproato).
• Parkinsonismo inducido por toxinas. El polvo de manganeso, el bisulfuro de carbono y el monóxido de carbono, también pueden producir los mismos síntomas.
• Parkinsonismo arteriosclerótico. Conocido también como pseudoparkinsonismo o parkinsonismo vascular. Involucra daños en el cerebro debido a múltiples pequeños derrames cerebrales. Es raro que aparezca temblor, pero es habitual la demencia, la pérdida de aptitudes y habilidades mentales y no suele responder al tratamiento antiparkinsonianos.
• Parkinsonismo postraumático. Conocido también como encefalopatía postraumática o "síndrome del boxeador golpeado".
• Temblor esencial. Denominado asimismo temblor esencial benigno o temblor familiar, es una afección común que suele ser hereditaria y evoluciona lentamente con el tiempo. Generalmente el temblor es igual en ambas manos y aumenta al moverlas. Puede involucrar la cabeza, pero generalmente no afecta a las piernas. Los pacientes con temblor esencial no tienen otras características parkinsonianas. No responde a la levodopa ni a la mayoría de los antiparkinsonianos.
• Hidrocefalia con presión normal. Es un aumento anormal del volumen del líquido cefalorraquídeo (LCR) en los ventrículos o cavidades cerebrales. Se produce cuando el flujo normal de LCR del cerebro y de la médula espinal se bloquea de alguna manera. Esto hace que los ventrículos aumenten de tamaño, provocando presión en el cerebro. Los síntomas comprenden problemas al caminar, deterioro del control de la vejiga que supone un aumento de la frecuencia urinaria o incontinencia y deterioro mental progresivo. También puede ocasionar trastornos del movimiento.
• Parálisis supranuclear progresiva (PSP). Es un trastorno cerebral raro que causa problemas con el control de la marcha y el equilibrio. Los afectados tienden a caerse tempranamente en el curso de PSP. Uno de los signos más obvios es la incapacidad de mover adecuadamente los ojos. Los pacientes con PSP a menudo muestran depresión, apatía y una demencia leve. A menudo se diagnostica mal debido a que algunos de sus síntomas son muy parecidos a los de la EP, la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cerebrales. Generalmente no responde a los medicamentos.
• Degeneración córticobasal. Se debe a la atrofia de áreas cerebrales múltiples, incluidos la corteza cerebral y los ganglios basales. Inicialmente afecta a un lado del cuerpo, pero luego se convierte en bilateral, provocando incluso rigidez, deterioro del equilibrio y la coordinación y distonía. Tampoco responde a la medicación.
• Atrofia de sistemas múltiples. Se refiere a un grupo de trastornos progresivos lentos que afecta a los sistemas nerviosos central y autónomo. Produce mala coordinación y/o alteración del habla, así como dificultades para respirar y tragar, impotencia masculina, estreñimiento y dificultades para orinar.
• Demencia con cuerpos de Lewy. Es un trastorno neurodegenerativo asociado con depósitos anormales de proteínas (cuerpos de Lewy) encontrados en ciertas áreas del cerebro. Los síntomas pueden variar desde los característicos de la EP a los propios de la enfermedad de Alzheimer. La levodopa y otros medicamentos antiparkinsonianos pueden ayudar con los síntomas motores, pero pueden empeorar las alucinaciones y los delirios.
• Parkinsonismo que acompaña a otras afecciones. Los síntomas parkinsonianos también pueden aparecer en pacientes con otros trastornos neurológicos como la enfermedad de Wilson, la corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, las ataxias espinocerebelares y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Tratamiento
Hoy día no existe ningún tratamiento capaz de impedir o frenar la degradación neuronal existente en esta patología. Únicamente se dispone de fármacos que permiten mejorar la calidad de vida de los pacientes ayudando a controlar los síntomas.
Estos fármacos se pueden dividir en dos grupos, según su mecanismo de acción:
a) Antiparkinsonianos dopaminérgicos.
b) Antiparkinsonianos anticolinérgicos.
Antiparkinsonianos dopaminérgicos
Los fármacos de este grupo son:
• Levodopa.
• Inhibidores de la dopa-descarboxilasa periférica: carbidopa y benserazida.
• Inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT) periférica: entacapona y tolcapona.
• Inhibidores de la MAO-B cerebral: selegelina y rasagilina.
• Agonistas dopaminérgicos (AD): apomorfina, bromocriptina, cabergolina, pramipexol, ropinirol y rotigotina.
Habitualmente, se inicia el tratamiento con levodopa y/o con AD, incrementando las dosis de forma gradual. Esto se debe a que la levodopa mejora la disfunción motora y los AD retrasan la aparición de las reacciones adversas motoras de la propia levodopa.
La expectativa media de vida de un paciente con Parkinson es generalmente la misma que para quienes no padecen la enfermedad. Sin embargo, en las etapas tardías puede causar complicaciones como ahogos, neumonía y caídas que pueden conducir a la muerte
Como norma general, en el caso de no mejorar la clínica del paciente con el fármaco escogido, se prueba con otro de la misma familia antes de cambiar de grupo. Los anticolinérgicos se añaden cuando predomina el temblor en fases tardías de la enfermedad, y si predominan la rigidez o la bradicinesia se utiliza la amantadina.
En la tabla 2 se recogen las principales características de este grupo de fármacos
Antiparkinsonianos anticolinérgicos
Los utilizados actualmente son:
• Biperideno.
• Trihexifenidilo.
• Prociclidina.
Este grupo de fármacos antagoniza la actividad colinérgica cerebral, aumentada por la disminución de la acción dopaminérgica. Probablemente su mecanismo de acción sea inhibir la recaptación de dopamina por parte de las neuronas presinápticas.
No son realmente eficaces por sí solos; por ello se suelen emplear junto a otros, como la levodopa o la bromocriptina. Se utilizan en fases iniciales de la enfermedad o en el parkinsonismo producido por los antipsicóticos. Son eficaces en el temblor, pero no en la rigidez o en la bradicinesia.
Este grupo de fármacos se incluyen en la tabla 3.
Papel del farmacéutico
Señales de alarma
Lo más característico es la presencia de temblor, que es más evidente en reposo y disminuye con el movimiento (se puede detectar, por ejemplo, al tomar la tensión arterial, o cuando el paciente apoya sus manos en el mostrador) y desaparece en el sueño, al contrario que el temblor esencial.
También puede apreciarse la inexpresión facial (facies en máscara), boca abierta, disminución del parpadeo y otros síntomas que podrían hacer pensar en una depresión.
Otros signos que puede hacer sospechar al farmacéutico que es necesaria una derivación son las dificultades para caminar, llevando el tronco inclinado hacia delante, dando pasos cortos y arrastrando los pies, así como la pérdida de los reflejos posturales y los episodios de "bloqueo" o "congelación".
Recomendaciones durante el tratamiento
Una vez realizado el diagnóstico por parte del médico y establecida la terapéutica más adecuada, el farmacéutico deberá desarrollar su capacidad para realizar un activo seguimiento farmacoterapéutico, transmitiendo al paciente su accesibilidad para poder realizarle una serie de recomendaciones sobre su tratamiento y enfermedad.
Por una parte, pueden facilitarse una serie de consejos higiénico-dietéticos:
• Ingerir abundantes líquidos, mantener una correcta hidratación e higiene bucal, aumentar en la dieta los alimentos ricos en fibra y evitar las bebidas alcohólicas.
• Estos medicamentos pueden aumentar la temperatura corporal y, por ello, se debe evitar la exposición a temperaturas altas, no sólo en verano, sino también en invierno con la calefacción, el abrigo en exceso, etc.
Como norma general, en el caso de no mejorar la clínica del paciente con el fármaco escogido, se prueba con otro de la misma familia antes de cambiar de grupo
• Extremar la precaución si se tiene que conducir un vehículo o manejar maquinaria, por la somnolencia y mareos que pueden producirse. Vigilar especialmente la somnolencia en exceso o su aparición repentina.
• Realizar revisiones periódicas de la presión intraocular en aquellos pacientes con glaucoma.
• Si el paciente presenta calambres, puede ser aconsejable la realización de masajes con calor en la zona afectada.
Hay dos aspectos fundamentales en los que se debe incidir para mejorar la calidad de vida del paciente: el ejercicio físico y la dieta.
Con rehabilitación y ejercicio físico, además de evitar el sobrepeso, que dificulta la movilidad, se fortalecen los músculos y se mejora la marcha. También con el baile muchos pacientes mejoran su capacidad motriz y su estado psicológico.
En los enfermos de Parkinson pueden presentarse dificultades en la deglución, salivación y masticación, por lo que se debe procurar adaptar la dieta a estas necesidades especiales, intentando que sea lo más variada y equilibrada posible y aporte todos los nutrientes necesarios. Dado que los temblores en reposo consumen una gran cantidad de energía, es importante incrementar la ingesta calórica para evitar así la paulatina pérdida de peso.
Por otro lado, como ya se ha comentado, en pacientes tratados con levodopa se precisa disminuir el aporte proteico o limitarlo a la noche.
Por otro lado, es importante realizar una correcta dispensación, especialmente cuando se inicia un nuevo tratamiento:
• Los anticolinérgicos tienen semividas plasmáticas de 5 a 7 horas, por lo que la pauta posológica es habitualmente de tres tomas diarias, y puesto que los alimentos no interfieren en su absorción, se debe recomendar la toma durante las comidas para disminuir los efectos a nivel gastrointestinal.
• Levodopa debe tomarse en ayunas o con alimentos no proteicos (se absorbe principalmente en el intestino delgado a través de un mecanismo de transporte por el que pueden competir otros aminoácidos de la dieta) y evitar los suplementos de vitamina B, para no interferir en su metabolismo.
• Los parches de rotigotina se deben cambiar cada 24 horas, alternando la zona de piel.
• En el tratamiento con apomorfina subcutánea se debe recomendar, la alternancia de las zonas de inyección para evitar la aparición de nódulos locales.
• Las formas retard (levodopa/carbidopa y levodopa/benserazida se tomarán siempre enteras, sin partir ni triturar. Del mismo modo, la selegilina debe tragarse con agua, sin masticar.
Se deben tener en cuenta, asimismo, una serie de aspectos en el seguimiento de los tratamientos. Es necesario ayudar al paciente a valorar la evolución de la enfermedad y la eficacia del tratamiento (midiendo los estados de on frente a los off), así como a detectar los efectos adversos y/o las posibles interacciones con otros medicamentos.
De modo general, siempre debe iniciarse el tratamiento de forma gradual, al igual que su retirada. El ajuste de dosis lo realizará el médico en función de la tolerancia del paciente al medicamento y su respuesta clínica. En este punto, el farmacéutico, debe ayudar al paciente o a sus familiares o cuidadores a estar alerta ante la posible aparición de cualquier reacción adversa y a valorar la mejoría de la clínica de la enfermedad para que puedan informar adecuadamente a su médico
Al inicio del tratamiento pueden aparecer estados de agitación, confusión o delirio, más habituales en pacientes de edad avanzada.
El farmacéutico debe potenciar la adherencia al tratamiento, ya que es relevante cumplir la posología para evitar el efecto wearing off (disminución de las funciones motoras al final del intervalo de dosificación) y de esta forma retrasar las fluctuaciones.
En caso que se decida la sustitución por otro antiparkinsoniano, la suspensión se realizará también de forma gradual, a medida que se va introduciendo el nuevo. Existe una complicación grave
relacionada con la suspensión inadecuada de medicamentos antiparkinsonianos, sobre todo los dopaminérgicos, que es el Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM). El paciente puede presentar hipertermia, hasta 42ºC, encefalopatía con cambios de nivel de consciencia y rigidez muscular. Es poco frecuente, pero potencialmente letal.
La aparición de síntomas de deshidratación y dificultad o dolor al orinar son posibles efectos adversos importantes a vigilar y derivar al médico lo antes posible.
Muchas patologías neuropsiquiátricas, asociadas con frecuencia a la EP son tratadas con fármacos que pueden interaccionar de forma importante con antiparkinsonianos, como son benzodiazepinas, antidepresivos, metoclopramida y antipsicóticos. Se debe estar alerta ante la posible aparición de síntomas de psicosis tóxica y/o potenciación de efectos anticolinérgicos. En aquellos pacientes en los que se esté tratando el parkinsonismo secundario a la toma de medicamentos antipsicóticos como haloperidol o fenotiazinas se pueden dar episodios de disquinesia tardía si se prolonga durante más de tres meses la asociación con fármacos antipsicóticos.
La aparición de dolor torácico, insuficiencia respiratoria, tos persistente, disnea y molestias abdominales, son causas de derivación al médico urgente por la posible presencia de fibrosis valvular cardiaca en pacientes tratados con bromocriptina y cabergolina.
Conviene advertir al paciente tratado con entacapona que puede darse coloración roja o marrón de la orina aunque no tenga relevancia clínica.
También se debe vigilar la aparición de comportamientos compulsivos (ludopatía) en pacientes tratados con dopaminérgicos.
Bibliografía general
Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Enfermedad de Parkinson: Esperanza en la Investigación. Disponible en: http://espanol.ninds.nih.gov/ trastornos/parkinson_disease_spanish.htm. Último acceso marzo 2014.
Grupo Fisterra. Guía clínica de la Enfermedad de Parkinson. Disponible en http://www.fis-terra.com/guias-clinicas/enfermedad-parkinson/. Último acceso marzo 2014.
Parkinson's Disease Foundation. Enfermedad de Parkinson. Preguntas y Respuestas. Disponible en: http://www.pdf.org/pdf/pubs_es_ preguntas_respuestas_12.pdf. Último acceso marzo 2014.
X-Plain Patient Education. Enfermedad de Parkinson. Disponible en:
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ tutorials/parkinsonsdiseasespanish/nr0391s5. pdf. Último acceso marzo 2014.
Federación Española de Parkinson. ¿Qué es la enfermedad de Parkinson? Disponible en: http://www.fedesparkinson.org/index.php?r=site/ page&id=19&title=Qué_es_la_enfermedad_de_ Parkinson&idm=36. Último acceso marzo 2014.
European Parkinson's Desease Asociation. Preguntas sobre la Enfermedad de Parkinson. Disponible en: http://www.epda.eu.com/es/ parkinsons/life-with-parkinsons/part-1/questions-on-parkinsons-disease/. Último acceso marzo 2014.
Fichas técnicas de los medicamentos que contienen antiparkinsonianos dopaminergicos. Disponibles en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm. Último acceso marzo 2014.
Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions. Analysis and management. Philadelphia: Lea & Febiger; 2014.
Tatro DS ed. Drug Interaction Facts. St Louis: Facts and Comparisons; 2014.
Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation 8th ed. St Louis: Facts and Comparisons; 2008.