Al igual que en la PM, en la MCI se ha constatado una citotoxicidad directa mediada por citocinas (IL-1, IL-6, IL-10, TNF-α, INF-γ, STAT, TGF-β) y quimiocinas (MCP-1, PIP-1α, IP-10) inflamatorias, y predominantemente por linfocitos T CD8+ que invaden las fibras musculares que expresan antígenos del CHM-I20,21, ICAM-I, CD45RO y co-estimulador inducible (ICOS)22 en su superficie, induciendo su necrosis principalmente tras la liberación de perforinas, granzima A y granulisina23,24. Dicha invasión tiene lugar en fases iniciales de la enfermedad y su presencia es mayor que las fibras musculares con material rojo Congo positivas25, lo que en consecuencia sugiere que los fenómenos inflamatorios preceden a los degenerativos. Además, existe una respuesta aumentada de chaperonas (sobre todo Grp78) del retículo endoplásmico, resultado de la alteración en la homeostasis celular26–29, que estimula la producción de factor nuclear κβ, que a su vez también induce la liberación de citocinas inflamatorias, la expresión de antígenos de clase I del CHM y la producción de proteína precursora amiloide y otras proteínas de depósito30, dando lugar, esto último, a los fenómenos degenerativos de forma secundaria.

Por otra parte, durante mucho tiempo se había asumido la no participación de las células B en la patogenia de la MCI31,32, hasta que en estudios con microarrays sobre biopsias musculares publicados en 200233 se pudo demostrar una notoria transcripción de inmunoglobulinas, permitiendo la confirmación posterior de su participación al demostrarse la secreción de inmunoglobulinas y su expansión clonal34,35.

Todos estos mecanismos inflamatorios obligan además a sospechar la existencia de una noxa, posiblemente infecciosa, como desencadenante inicial de la enfermedad28,36, lo cual puede venir apoyado por la presencia de cambios histológicos similares entre la MCI y algunas miositis víricas37,38.

En contra de lo expuesto previamente, algunos autores defienden la patogenia de la MCI como eminentemente degenerativa. Esto se basa en la detección por inmunohistoquímica en biopsias musculares de múltiples proteínas asociadas a otros conocidos procesos degenerativos, como la proteína beta amiloide y su precursor, la proteína priónica, la apolipoproteína, la antiquimiotripsina 1, la ubiquitina, etc.39–46. Tras una producción y depósito anormal de dichas proteínas, sobre todo la precursora de beta amiloide, y su posterior fallo en la eliminación, tiene lugar un efecto tóxico directo, lo que lleva a una situación de estrés celular y del retículo endoplasmático, y de esta manera provoca una respuesta inflamatoria secundaria43. El principal punto débil de esta teoría eminentemente degenerativa es la detección de dichas proteínas de depósito también en otras miopatías inflamatorias como la DM y la PM, en ocasiones en mayor cantidad que en la MCI33,45.

Se han encontrado incrementos de los marcadores de estrés oxidativo en músculos de pacientes afectados de MCI y disminución de actividad de catepsinas D y B, supuestamente por estrés del retículo sarcoplásmico47. Se cree que distintos factores, como las variaciones genéticas en los componentes de la cadena respiratoria mitocondrial, pueden contribuir al estrés oxidativo48. El patrón de deficiencia parcial de COX en las biopsias musculares de los pacientes con MCI es similar al que se observa en la edad avanzada, aunque a menudo es de mayor intensidad. Es más, los cambios morfológicos mitocondriales en las biopsias musculares de la MCI son en ocasiones más notorios que los existentes en las verdaderas miopatías mitocondriales primarias48,49. El significado clínico de las alteraciones mitocondriales en la MCI no es bien conocido, ya que en los casos en que el metabolismo oxidativo muscular se ha estudiado mediante espectroscopia con 31P no se ha detectado ninguna alteración50. Por el contrario, en 2006, Olfords et al.51 propusieron que la disfunción mitocondrial de la MCI puede contribuir a la debilidad muscular y a la atrofia que presentan los pacientes, sugiriendo en consecuencia que sería lícito intentar aproximaciones terapéuticas destinadas a mejorar la función mitocondrial. Más recientemente, Varadhachary et al.11 analizaron con cierta profundidad el binomio «patología mitocondrial» y «miopatías inflamatorias», resaltando la carencia de estudios con series amplias (a excepción de nuestro trabajo52) e introduciendo un concepto novedoso como es el de las PM con cambios mitocondriales (PM-mito). En efecto, se trata de casos de PM que no reúnen criterios de MCI pero en los que se aprecian cambios histológicos mitocondriales, señalando un peor pronóstico respecto a los casos de PM sin cambios mitocondriales. La detección de trastornos mitocondriales requiere, como prueba diagnóstica, la realización de una biopsia muscular, si bien muy recientemente se ha descrito un eventual biomarcador sérico como es el factor de crecimiento 21 del fibroblasto (FGF-21) que se asocia a patología muscular mitocondrial. Aunque no es la casuística predominante en este trabajo, sí se incluyen algunos casos de MCI53.

La presencia de una discreta elevación de enzimas musculares (creatincinasa, aldolasa, lactatodeshidrogenasa, etc.) puede ser la única alteración analítica en pacientes con MCI, hasta un máximo de 10 veces el valor normal, si bien es frecuente que dichas enzimas séricas sean estrictamente normales. Es prácticamente constante la ausencia de reactantes inflamatorios, así como de anticuerpos específicos o asociados a miositis (antisintetasas, anti-Mi2, anti-SRP, anti-PM/Scl, anti-RNP, anti-SSA), pero hasta en el 20% de los casos pueden encontrarse anticuerpos antinucleares8,63,64. Recientemente se ha descrito un autoanticuerpo frente a una proteína muscular de 43kDa (anti-IBM-43) que podría ser específica de MCI65. En una serie de 50 pacientes con miositis (25 con MCI, 10 con PM, 10 con DM y 5 con miastenia gravis) los autores obtuvieron una sensibilidad del 52% y una especificidad del 100% de este autoanticuerpo para el diagnóstico de MCI. Estudios futuros que exploren estos hallazgos ayudarán a determinar su utilidad en el proceso diagnóstico en un paciente con sospecha de MCI. El resto del estudio analítico ha de ir encaminado a descartar otras patologías que puedan tener compromiso muscular (ionograma, hormonas tiroideas, serologías víricas, etc.).

Los hallazgos electromiográficos más frecuentes son el aumento de la actividad espontánea en forma de fibrilaciones y descargas repetitivas complejas, la disminución de la amplitud de los potenciales de acción de unidad motora y el reclutamiento precoz. En algunos pacientes pueden detectarse potenciales de acción motora polifásicos de amplitud aumentada que pueden verse también en otras miopatías, inflamatorias o no, así como en neuropatías como la esclerosis lateral amiotrófica, lo que puede ocasionar diagnósticos erróneos66,67. Además, hasta en el 30% de los pacientes pueden detectarse signos de neuropatía, característicamente en forma de afectación axonopática sensitiva8,68.

La RM muscular se ha convertido en una valiosa herramienta a la hora de evaluar un paciente con probable miopatía, sobre todo si se sospecha etiología inflamatoria69, ya que suele aportar información anatómica detallada así como cambios sugestivos de actividad (edema) o cronicidad (atrofía e infiltración grasa). En el caso de la MCI, los signos compatibles con infiltración grasa predominan sobre el edema, con patrón de afectación asimétrico en miembros superiores e inferiores, típico de la enfermedad, y con predilección por los músculos situados ventralmente en cada localización. Un interesante estudio prospectivo publicado recientemente70 realizado en 32 pacientes en los que se exploraron 64 músculos en cada paciente mostró signos patológicos en algún músculo en todos los casos, con una media de 40 músculos afectados por paciente. Los grupos musculares con mayor afectación fueron el gastrocnemio medial y lateral, el vasto lateral, medial e intermedio y el tibial anterior, en orden decreciente, y los menos afectados fueron el extensor carpi ulnaris, el pronador, el infraespinoso, el tríceps y el deltoides. Además, los autores encontraron relación entre el grado de infiltración grasa y la debilidad, el tiempo de evolución de la enfermedad y los niveles séricos de creatincinasa.

Por tanto, la relación entre grasa y edema detectada por RM puede ser útil para diferenciar entre diferentes entidades musculares, y además para sugerir un patrón característico de MCI como el descrito previamente. Ello puede ayudar al diagnóstico en casos de clínica no específica o histología no concluyente70–73. En este sentido, es posible que en un futuro próximo deba incluirse un criterio de RM muscular entre los diagnósticos de MCI.

Como en la gran mayoría de las enfermedades autoinmunes, constituyen el primer eslabón terapéutico. Su uso se basa es estudios retrospectivos no controlados y muestran una respuesta más bien escasa, que en algunas series puede alcanzar el 40-58% de los pacientes si esta se basa en criterios subjetivos84,85. En los casos en que se constata un respuesta objetiva, esta es en forma de mejoría leve o estabilización transitoria16,86,87. Los niveles de CK pueden descender, aunque este descenso no necesariamente se traduce en una mejoría clínica85. Como ya se ha comentado, en los pacientes en los que la MCI coexiste con otra enfermedad autoinmune sistémica, la tasa de respuesta al tratamiento esteroideo es mayor55,88,89.

El metotrexato y la azatioprina, solos o en combinación, con mayor experiencia en el primero, han mostrado un efecto similar en forma de respuestas incompletas no mantenidas solo en algunos casos55,84,85,87,90. Al igual que el grupo farmacológico descrito en el párrafo anterior, pueden condicionar una disminución de los niveles de CK sin beneficio clínico85,90.

Con otros fármacos, como la ciclofosfamida, el micofenolato, el tacrolimus y el clorambucilo, la experiencia es muy escasa y con nula o mínima respuesta91–94.

La eficacia de las inmunoglobulinas intravenosas ha sido evaluada en 3 estudios doble ciego y dos pequeñas series abiertas95–99, con resultados más bien desalentadores:

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  En el primer estudio no controlado98, tras 2 meses de tratamiento con dosis altas de inmunoglobulinas intravenosas se observó aumento en la fuerza de músculos proximales en 3 de 4 pacientes en un periodo de 2 a 4 meses).

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  En otro estudio abierto no controlado99 que incluía 9 pacientes tratados con inmunoglobulinas intravenosas no se demostró mejoría en la fuerza ni en la función muscular, y además con el inconveniente de notables efectos secundarios.

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  Un estudio doble ciego aleatorizado y controlado con placebo incluyó 19 pacientes con MCI a los que se administró 2g/kg de inmunoglobulinas intravenosas o placebo por 3 meses. No se encontraron diferencias significativas con respecto a mejoría de la fuerza muscular95.

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  Otro estudio doble ciego aleatorizado y controlado con placebo incluyó 36 pacientes asignados a recibir inmunoglobulinas intravenosas o placebo (durante 3 meses), administrando dosis altas de prednisona durante 3 meses antes de realizar las perfusiones. Tras 4 meses de observación no se demostraron diferencias significativas con respecto a mejoría de la fuerza muscular entre los dos grupos. Tras analizar las biopsias musculares se comprobó cierta disminución del número de fibras necróticas en los pacientes que recibieron inmunoglobulinas intravenosas, aunque sin correlación clínica. Los autores concluyeron que la combinación de inmunoglobulinas intravenosas con prednisona durante un periodo de 3 meses no era un tratamiento efectivo en pacientes con MCI96.

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  Un último estudio doble ciego aleatorizado y controlado con placebo incluyó 22 pacientes con MCI, asignados a recibir 2g/kg de inmunoglobulinas intravenosas o placebo durante 6 meses. En el grupo de inmunoglobulinas intravenosas se constató estabilización de la enfermedad en 18 de 22 pacientes, sin que existieran diferencias significativas con respecto a mejoría en la fuerza muscular97.

En vista de estos resultados, dado su elevado coste económico y su limitado beneficio no se recomienda su administración, salvo en pacientes con disfagia grave, en los que, tras 6-8 meses de tratamiento, se puede recuperar la función deglutoria100.

La inmunoglobulina específica anti-linfocito T, el interferón beta 1α, el etanercept y el alemtuzumab se han utilizado como agentes biológicos en el tratamiento de la MCI101–104. Solo el último101, en un pequeño estudio no controlado de 13 pacientes mostró mejoría de la fuerza y disminución en el ritmo evolutivo de la enfermedad, mostrándose como un prometedor tratamiento cuya eficacia debe contrastarse, aunque deben tenerse en cuenta los eventuales efectos secundarios de los agentes biológicos.

Una alternativa a la administración de inmunoglobulinas intravenosas en los pacientes con disfagia grave es la miotomía cricofaríngea105. También se ha evaluado un programa de entrenamiento físico tipo aeróbico, encaminado a aumentar la fuerza y mejorar la función muscular106,107.

En la actualidad se han producido nuevos avances que permiten comprender algo mejor el mecanismo fisiopatológico de la MCI, lo que justifica innovadoras líneas de investigación relacionadas con terapias para acelerar la regeneración y enlentecer la degeneración muscular. Con respecto a las estrategias para acelerar el crecimiento muscular, se desestima el uso de andrógenos por sus reacciones adversas, aunque la oxandrolona ha demostrado cierta eficacia y ser bien tolerada en un pequeño estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes con MCI108. Otro grupo farmacológico que se encuentra en investigación es el de los inhibidores de la miostatina, potente supresor del crecimiento muscular109. Otra manera de estimular el crecimiento muscular podría ser la implantación de células madre pluripotenciales110.

En relación con las estrategias para disminuir la degeneración muscular, se encuentra en estudio el arimoclomol, inductor de proteínas heat-shock que previenen la agregación de proteínas dentro de la célula muscular. Otra línea de investigación se fundamenta en el hecho de que el mecanismo de autofagia es defectuoso en MCI, por lo que podrían utilizarse fármacos que estimulen la fagocitosis como el litio, que también inhibe la fosforilación de la proteína tau111. La rapamicina, fármaco antiinflamatorio e inductor de autofagia, ha demostrado eliminar agregados de TDP-43, generando la hipótesis de que al acelerar el mecanismo autofágico se podrían evitar los efectos tóxicos producidos por TDP-43112. El resveratrol es otro fármaco que produciría beneficios a pacientes con MCI, ya que favorece e incrementa el mecanismo autofágico113.

Se ha sugerido que las estatinas podrían beneficiar a pacientes con MCI, debido a su efecto pleotrópico en autoinmunidad. En un estudio abierto que incluyó 14 pacientes a quienes se les administró 40mg de simvastatina durante 12 meses, se comprobó que ningún paciente presentó mejora clínica114.