La metformina constituye actualmente el tratamiento de inicio de primera elección en la mayoría de los pacientes con DM tipo 2. Su principal mecanismo de acción consiste en la disminución hepática de la producción de glucosa a través de la activación de la AMP-cinasa, existe una amplia experiencia de uso, se considera que tiene un efecto neutro sobre el peso o incluso favorable, y que el riesgo de hipoglucemia es bajo (tabla 1)17,18.

En el UKPDS se observó que el tratamiento con metformina se asoció con una reducción de las complicaciones relacionadas con la DM en diabéticos con sobrepeso, y se asoció con una menor ganancia de peso y un menor riesgo de hipoglucemias que la insulina o las sulfonilureas12. En el seguimiento a 10 años del UKPDS se observó que, tras la finalización del periodo de intervención, en el grupo de metformina persistía la reducción de las complicaciones asociadas a la DM (21%; p=0,01), así como del riesgo de infarto de miocardio (33%; p=0,005), y de muerte por cualquier causa (27%; p=0,002)19. En un metaanálisis en el que se incluyeron 35 ensayos clínicos con una duración ≥52 semanas, con un total de 7.171 pacientes tratados con metformina y 11.301 pacientes en el grupo control, el tratamiento con metformina se asoció con una reducción de los eventos cardiovasculares en comparación con placebo/no tratamiento (Odds Ratio [OR] 0,79; IC 95% 0,64-0,98; p=0,031), pero no cuando se comparaba con otro tratamiento activo (OR 1,03; IC 95% 0,72-1,77; p=0,89). Sin embargo, parece que el beneficio de metformina era mayor en los estudios con un seguimiento más largo que incluyeran a pacientes más jóvenes, con una tendencia a que metformina en monoterapia mejorara la supervivencia (OR 0,8; IC 95% 0,62-1,02; p=0,076). En cambio, el tratamiento concomitante con sulfonilureas se asoció con una reducción de la supervivencia (OR 1,43; IC 95% 1,06-1,91; p=0,016) (tabla 2)20.

Aunque la metformina se tolera bien en general, el principal efecto secundario es a nivel gastrointestinal. Dado que la metformina se elimina por vía renal tanto a nivel glomerular como a nivel de secreción tubular, existe riesgo de acumulación del fármaco en caso de insuficiencia renal. Aunque según la ficha técnica, metformina está contraindicada en pacientes con un filtrado glomerular<60ml/min, algunos autores sugieren que, ajustando la dosis, podría ser seguro su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada17,21. Por otra parte, el efecto secundario más grave y potencialmente letal asociado a la metformina es la acidosis láctica. Afortunadamente es poco frecuente, y generalmente en el contexto de determinadas situaciones como la deshidratación, la insuficiencia renal avanzada, o el uso de contrastes yodados. En consecuencia, en estas circunstancias se debería evitar el uso de metformina (tabla 1)17.

Aunque inicialmente se contraindicó el uso de metformina en pacientes con insuficiencia cardiaca debido a un posible mayor riesgo de acidosis láctica, lo cierto es que en un estudio realizado en más de 6.100 sujetos con insuficiencia cardiaca y DM, tras 2 años de seguimiento, el tratamiento con metformina (25,2% de los pacientes) se asoció con una reducción significativa de la mortalidad, con tasas similares de hospitalizaciones totales y por insuficiencia cardiaca22. También se ha observado este efecto beneficioso en pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca y DM. Además, el riesgo de acidosis metabólica fue muy bajo (2,3 frente al 2,6% de los no tratados con un sensibilizador de la insulina; p=0,40) 23.

Las sulfonilureas se han empleado durante décadas para el tratamiento de la DM. Aumentan la secreción de insulina mediante el cierre de canales de potasio ATP dependientes en las células β. Las sulfonilureas de primera generación (clorpropamida, tolbutamida) se abandonaron por el riesgo de hipoglucemias prolongadas. En cambio, las sulfonilureas de segunda generación, como gliburida/glibenclamida, glipizida, gliclazida, o glimepirida, tienen una duración de acción que llega hasta las 24 horas, y presentan un riesgo moderado de hipoglucemia. Las hipoglucemias con las sulfonilureas son más rápidas y más intensas que con rosiglitazona17,24. Sin embargo, existen diferencias entre las distintas sulfonilureas, ya que la glibenclamida tiene un riesgo de hipoglucemia superior al resto de sulfonilureas de segunda generación, y además una vida media de hasta 36 horas. Por otra parte, el tratamiento con sulfonilureas se asocia con una ganancia modesta de peso (tabla 1)7,18.

En cuanto a la seguridad cardiovascular, en el UKPDS se observó que metformina mostró un mayor efecto que clorpropamida, glibenclamida, o insulina sobre las complicaciones relacionadas con la DM (p=0,0034), mortalidad por cualquier causa (p=0,021), e ictus (p=0,032). En este estudio se sugirió que la adición precoz de metformina a los pacientes tratados con sulfonilureas podría asociarse con un incremento en el riesgo de muertes relacionadas con la DM, hecho que también se observó en el metaanálisis de Lamanna12,20. Sin embargo, en comparación con el tratamiento convencional con dieta, el tratamiento con sulfonilureas redujo el riesgo de complicaciones microvasculares, aunque no de las macrovasculares25. En el seguimiento a 10 años del UKPDS, en el grupo inicialmente asignado a insulina-sulfonilureas se observó una reducción significativa de las complicaciones relacionadas con la DM (9%; p=0,04), de la enfermedad microvascular (24%; p=0,001), y del riesgo de infarto de miocardio (15%; p=0,01) y muerte por cualquier causa (13%; p=0,007) (tabla 2)19.

En el ADVANCE, el tratamiento intensivo basado en gliclazida redujo la incidencia de complicaciones microvasculares, pero no el riesgo de eventos macrovasculares, las muertes cardiovasculares o las muertes por cualquier causa16. En una cohorte de pacientes con DM tipo 2 que comenzaban tratamiento con sulfonilureas y/o metformina (metformina sola, sulfonilurea sola, sulfonilureas añadida a metformina, metformina añadida a sulfonilurea, o ambos fármacos simultáneamente), los pacientes que tomaron sulfonilurea sola tuvieron un riesgo incrementado de muerte por cualquier causa y muerte de causa cardiovascular. Los pacientes tratados con la combinación de ambos fármacos presentaron un riesgo incrementado de hospitalización de causa cardiovascular, muerte por cualquier causa y muerte cardiovascular (tabla 2)26. Sin embargo, este estudio tiene limitaciones importantes, como que los datos se obtuvieron de diversas fuentes, y se limitó a un ámbito local.

Por otra parte, se ha sugerido que algunas sulfonilureas podrían agravar la isquemia miocárdica, si bien esto no queda claro27. De hecho, en un registro nacional de pacientes hospitalizados por infarto agudo de miocardio no se observó un riesgo aumentado asociado al uso previo de sulfonilureas. Además, los pacientes que estaban siendo previamente tratados con gliclazida/glimepirida presentaron menos complicaciones intrahospitalarias en comparación con los que tomaban glibenclamida28. Tampoco se observó en el UKPDS una relación entre el empleo de sulfonilureas y la mortalidad por insuficiencia cardiaca25. En pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca tampoco se ha evidenciado un aumento de la mortalidad asociado al tratamiento con sulfonilureas23.

Dentro de este grupo farmacológico se encuentran la nateglinida y la repaglinida. Actúan aumentando la secreción de insulina mediante el cierre de los canales de potasio ATP dependientes de las células β. Reducen antes los niveles de glucosa que las sulfonilureas, pero tienen una vida media y una duración de acción más corta. Como principales ventajas se encuentran la disminución de la glucemia posprandial y la flexibilidad de las dosis. Sin embargo, su uso se ha asociado con un riesgo aumentado de hipoglucemias, con ganancia de peso, y son necesarias varias dosis diarias al tener una vida media más corta18,29. Se pueden emplear en lugar de las sulfonilureas, y también pueden ser especialmente útiles en pacientes con un horario irregular de comidas o que desarrollan hipoglucemia posprandial tardía con sulfonilureas (tabla 1)18,30.

En cuanto a la seguridad cardiovascular, el tratamiento con nateglinida (hasta 60mg 3 veces al día) en pacientes con tolerancia a la glucosa alterada y enfermedad cardiovascular o factores de riesgo cardiovascular no redujo significativamente la incidencia acumulada de DM ni las complicaciones cardiovasculares31. Asimismo, varios estudios han objetivado que el tratamiento con repaglinida en pacientes con DM tipo 2 se asocia con una mejoría del riesgo cardiovascular, y con un riesgo de muerte similar a la metformina (tabla 2)32,33.

Dentro de este grupo se encuentran la pioglitazona y la rosiglitazona. Actúan aumentando la sensibilidad a la insulina mediante la activación del factor nuclear de transcripción PPAR- γ. Estos fármacos mejoran la sensibilidad a la insulina a nivel hepático, tejido adiposo y músculo, lo que permite un control glucémico duradero8,17,18,34.

Como principales ventajas de su uso se encuentran que no aumentan el riesgo de hipoglucemias, las acciones pleiotrópicas de pioglitzona sobre el perfil lipídico (aumento del colesterol HDL y disminución de los triglicéridos), y la mayor durabilidad de acción que las sulfonilureas y la metformina (tabla 1)8,18,24.

En cambio, su uso se ha asociado con ganancia de peso y retención de líquidos/edemas hasta el 5-15% de los pacientes tratados, sobre todo en pacientes con deterioro de la función renal o en tratamiento con insulina, así como con un riesgo aumentado de fracturas óseas secundarias a una mayor osteoporosis, especialmente en mujeres posmenopáusicas8,17,18,34. Asimismo, recientemente se ha planteado la posibilidad de que el uso prolongado de pioglitazona podría asociarse con un riesgo incrementado de cáncer de vejiga35. En consecuencia, no se recomienda su empleo en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga, y se debe valorar su uso en pacientes con factores de riesgo para el cáncer de vejiga, como la edad, el hábito tabáquico o la exposición a ciertos quimioterápicos (tabla 1)17.

En cuanto a la seguridad cardiovascular, pioglitazona y rosiglitazona han tenido resultados muy distintos. En el estudio PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive) se incluyeron a más de 5.200 pacientes con DM tipo 2 y evidencia de enfermedad macrovascular. Los pacientes fueron aleatorizados a pioglitazona o placebo, añadidos a su tratamiento habitual, que podía incluir otros antidiabéticos. Tras un seguimiento medio de 34,5 meses, hubo una tendencia a presentar una reducción de la variable primaria, que incluía mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica a nivel coronario o de las arterias de los miembros inferiores, y la amputación por encima del tobillo (HR 0,90; IC 95% 0,80-1,02; p=0,095). En cambio, pioglitazona sí redujo significativamente el riesgo de la variable compuesta por muerte por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal e ictus (HR 0,84; IC 95% 0,72-0,98; p=0,027). Aproximadamente el 6% de los pacientes tratados con pioglitazona ingresaron por insuficiencia cardiaca, frente al 4% en el grupo placebo (p=0,007), si bien la mortalidad por insuficiencia cardiaca fue similar en ambos grupos36. También se ha sugerido que el tratamiento con pioglitazona podría suprimir la proliferación neointimal intrastent y reducir así la incidencia de reestenosis y la necesidad de revascularización tras un intervencionismo coronario percutáneo en pacientes con DM tipo 237. En el PRimary prevention OF hIgh risk Type 2 diabetes in Japan (PROFIT-J) se incluyeron a 522 pacientes japoneses con DM tipo 2 y un alto riesgo de ictus. Los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con o sin pioglitazona durante un seguimiento medio de 672 días. No hubo diferencias significativas en cuanto al riesgo de la variable primaria (muerte por cualquier causa, ictus no mortal, e infarto de miocardio no mortal) entre ambos grupos de tratamiento38. Actualmente está en marcha el estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial (TOSCA.IT), que está evaluando en pacientes con DM tipo 2 no adecuadamente controlados con metformina, los efectos de añadir pioglitazona o sulfonilureas sobre la mortalidad por cualquier causa, el infarto de miocardio no mortal, el ictus no mortal y la revascularización coronaria (tabla 2)39.

Con respecto a rosiglitazona, como consecuencia de las dudas sobre su seguridad, sobre todo en combinación, en cuanto al riesgo de infarto de miocardio, rosiglitazona fue retirada en Europa y la FDA impuso importantes restricciones de uso. Así, en el metaanálisis de Nissen, en el que se incluyeron 42 estudios de más de 24 semanas de duración, el tratamiento con rosiglitazona se asoció con un aumento en el riesgo de infarto de miocardio (OR 1,43; IC 95% 1,03-1,98; p=0,03), y con una tendencia a un mayor riesgo de muerte de causa cardiovascular (OR 1,64; IC 95% 0,98-2,74; p=0,06) (tabla 2)13. No obstante, este metaanálisis tiene importantes limitaciones, que incluyen que los autores no tuvieron acceso a los datos originales, que los estudios incluidos no fueron específicamente diseñados para estudiar el riesgo cardiovascular, y que muchos estudios tenían un periodo de seguimiento limitado, lo que hizo que el número de eventos fuese bajo. En un metaanálisis posterior realizado por los mismos autores, observaron los mismos resultados40. Sin embargo, el estudio Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD) aportó resultados diferentes. En este ensayo clínico se incluyeron cerca de 4.500 pacientes con DM tipo 2 no adecuadamente controlados con metformina o sulfonilureas. Los pacientes fueron aleatorizados a añadir rosiglitazona al tratamiento que tomaba el paciente o a recibir la combinación de metformina más sulfonilurea (grupo control). La variable primaria del estudio fue la hospitalización o muerte de causa cardiovascular. Tras un seguimiento de 3,75 años (análisis intermedio no previsto), no hubo diferencias significativas entre los 2 grupos de tratamiento ni en el riesgo de la variable primaria (HR 1,08; IC 95% 0,89-1,31), ni en el riesgo de infarto de miocardio, ni en el de muerte de causa cardiovascular o por cualquier causa. Sin embargo, hubo más pacientes con insuficiencia cardiaca en el grupo de rosiglitazona (HR 2,15; IC 95% 1,30-3,57)41. En el análisis completo, con un seguimiento medio de 5,5 años, tampoco se encontraron diferencias significativas entre los grupos ni en la variable primaria del estudio, ni en el riesgo de infarto de miocardio, muerte cardiovascular o ictus. Sin embargo, el tratamiento con rosiglitazona sí se asoció con un riesgo aumentado de insuficiencia cardiaca y de algunas fracturas, principalmente en mujeres (tabla 2)42. La FDA pidió una reevaluación de los datos del RECORD sobre la seguridad cardiovascular, confirmando los resultados publicados previamente43. La FDA eliminó las restricciones de uso de rosiglitazona a finales de 2013.

Actualmente en Europa el tratamiento con pioglitazona está aprobado para el tratamiento de los pacientes con DM tipo 2 que no toleran o que no están adecuadamente controlados con metformina. Por otra parte, lo que sí parece más claro es que las tiazolidindionas no deberían usarse en diabéticos con insuficiencia cardiaca o con riesgo de desarrollarla8,18.

Dentro de este grupo se incluyen la acarbosa y el miglitol. Disminuyen la absorción de hidratos de carbono mediante la inhibición de la alfa-glucosidasa intestinal. Como principales ventajas se encuentran el hecho de que no producen hipoglucemias, disminuyen la glucosa posprandial, y prácticamente no tienen efectos a nivel sistémico. Sin embargo, producen una reducción modesta de la HbA1c, tienen efectos secundarios a nivel gastrointestinal (flatulencia, diarrea), y son necesarias dosis frecuentes diarias (tabla 1)8,18.

En cuanto a los efectos de los inhibidores de la alfa-glucosidasa sobre los eventos cardiovasculares, la información disponible es limitada44,45. En un metaanálisis de 41 estudios realizados en pacientes con DM tipo 2 con una duración de al menos 12 semanas (30 acarbosa, 7 miglitol, 1 voglibosa, y 3 combinaciones), no se encontró ningún efecto significativo sobre la morbilidad o la mortalidad46. En otro metaanálisis en el que se incluyeron 7 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo con una duración mínima de 52 semanas, pacientes con DM tipo 2 fueron aleatorizados a acarbosa (n=1.248) o placebo (n=932). El tratamiento con acarbosa se asoció con una reducción en el riesgo de infarto de miocardio (HR 0,36; IC 95% 0,16-0,80; p=0,0120) y de cualquier evento cardiovascular (HR 0,65; IC 95% 0,48-0,88; p=0,0061). Igualmente, también mejoró el control glucémico, los niveles de triglicéridos, peso corporal y la presión arterial sistólica (tabla 2)47.

En el Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) se incluyeron a cerca de 1.400 pacientes con tolerancia a la glucosa alterada que fueron aleatorizados a placebo o a acarbosa durante un seguimiento medio de 3,3 años. El tratamiento con acarbosa redujo la hiperglucemia posprandial y redujo en un 49% el riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares (HR 0,51; IC 95% 0,28-0,95; p=0,03), sobre todo de infarto de miocardio. Además, la acarbosa redujo en un 34% el riesgo de nuevos casos de hipertensión (HR 0,66; IC 95% 0,49-0,89; p=0,006) (tabla 2)48.

En definitiva, la acarbosa puede administrase sola o en combinación con otros antidiabéticos orales e insulina. La acarbosa es particularmente eficaz en aquellos pacientes con tolerancia a la glucosa alterada y la DM en sus primeros estadios así como en pacientes con síndrome metabólico44,45.

Dentro de este grupo se encuentran la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina. Actúan aumentando la secreción de insulina y disminuyendo la secreción de glucagón dependientes de glucosa mediante la inhibición de la Dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), aumentando las concentraciones posprandiales de incretinas activas (GLP-1, GIP)18,49. Los inhibidores de la DPP-4 mejoran el control glucémico, reduciendo los niveles de glucosa tanto en ayunas como posprandial. Como principales ventajas se encuentran que no producen hipoglucemias, la gran tolerabilidad y que no producen ganancia de peso. En cambio, se han descrito casos poco frecuentes de urticaria y angioedema18,49. Además, existe cierta preocupación por si los inhibidores de la DPP-4 podrían aumentar el riesgo de pancreatitis. Sin embargo, en un metaanálisis que incluyó 134 ensayos clínicos, con una duración de al menos 12 semanas, en pacientes con DM tipo 2 y en los que se comparaban los inhibidores de la DPP-4 con placebo o fármacos activos, no hubo diferencias significativas ni en el riego de pancreatitis ni de cáncer de páncreas (OR 0,93; IC 95% 0,51-1,69; p=0,82) (tabla 1)50.

En cuanto a la seguridad a nivel cardiovascular, globalmente algunos metaanálisis han aportado datos positivos. En un metaanálisis que analizó la evidencia disponible hasta el 30 de septiembre de 2011, se incluyeron 18 ensayos clínicos con una duración de al menos 24 semanas. Se compararon los inhibidores de la DPP-4 con otros antidiabéticos orales o placebo. En total 4.998 pacientes fueron aleatorizados a los inhibidores de DPP-4 y 3.546 al grupo comparador. La duración media fue de 46,4 semanas. En el análisis global, el riesgo relativo para cualquier evento cardiovascular con los inhibidores de DPP-4 fue 0,48 (IC 95% 0,31-0,75; p=0,001), y 0,40 (IC 95% 0,18-0,88; p=0,02) para el riesgo de infarto de miocardio no mortal o síndrome coronario agudo51. En otro metaanálisis que incluyó 70 estudios, con 41.959 pacientes y un seguimiento medio de 44,1 semanas, en comparación con placebo u otros fármacos, el tratamiento con los inhibidores de DPP-4 se asoció con una reducción significativa de eventos cardiovasculares mayores (OR 0,71; IC 95% 0,59-0,86), de infarto de miocardio (OR 0,64; IC 95% 0,44-0,94), de ictus (OR 0,77; IC 95% 0,48-1,24) y de muerte (OR 0,60; IC 95% 0,41-0,88) (tabla 2)52. En la tabla 3 se resumen las estimaciones de riesgo de eventos cardiovasculares basadas en análisis de estudios de fase II y III53.

Sin embargo, la información más relevante en este sentido proviene de los estudios específicamente diseñados sobre la seguridad cardiovascular con los inhibidores de IDPP-4. Si bien algunos están todavía en marcha como los estudios Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin; NCT00790205 (TECOS) con sitagliptina y Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes (CAROLINA); NCT01243424 con linagliptina, otros ya han finalizado y publicado sus resultados principales, como el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE); NCT00968708 con alogliptina y el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI-53); NCT01107886 con saxagliptina53–55. En el estudio EXAMINE se incluyeron a un total de 5.380 pacientes con DM tipo 2 y un infarto agudo de miocardio o angina inestable que requiriesen hospitalización en los 15-90 días previos. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir alogliptina o placebo, añadidos al tratamiento antidiabético previo. Fue un estudio doble ciego, de no inferioridad (margen preespecificado de no inferioridad de 1,3 para el riesgo de la variable primaria compuesta por muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal). Tras un seguimiento medio de 18 meses, la reducción de la HbA1c fue superior en el grupo de alogliptina (–0,36%; p<0,001). El 11,3% de los pacientes asignados a alogliptina presentaron un evento incluido en la variable primaria, frente al 11,8% de los asignados a placebo (HR 0,96; límite superior del intervalo de confianza 1,16; p<0,001 para no inferioridad). Tampoco hubo mayor incidencia ni de hipoglucemias, ni de cáncer ni de pancreatitis (tablas 2 y 4)54.

En el SAVOR-TIMI 53, 16.492 pacientes con DM tipo 2 y antecedentes o con riesgo de presentar eventos cardiovasculares, fueron aleatorizados a recibir saxagliptina o placebo, añadidos a su tratamiento habitual, que podía incluir otros antidiabéticos. Tras un seguimiento medio de 2,1 años, el 7,3% de los pacientes asignados a saxagliptina y el 7,2% de los pacientes asignados a placebo presentaron un evento de la variable primaria, compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico (HR 1,00; IC 95% 0,89-1,12; p=0,99 para superioridad; p<0,001 para no inferioridad). Lo mismo ocurrió para la variable secundaria compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria o insuficiencia cardiaca (HR 1,02; IC 95% 0,94-1,11; p=0,66); sin embargo, hubo más casos de hospitalización por insuficiencia cardiaca con saxagliptina (3,5 y 2,8%, respectivamente; HR 1,27; IC 95% 1,07-1,51; p=0,007). Saxagliptina redujo el desarrollo y la progresión de la microalbuminuria. La incidencia de pancreatitis y cáncer de páncreas fue similar en ambos grupos (tablas 2 y 4)55.

En este grupo se incluyen la exenatida, la liraglutida, y la lixisenatida, que actúan activando los receptores GLP-1. Esto tiene como consecuencia el aumento de la secreción de insulina y la disminución de la secreción de glucagón dependientes de glucosa. Además, disminuyen la velocidad de vaciamiento gástrico y aumentan la sensación de saciedad (tabla 1)18,56.

Como principales ventajas se encuentran que no producen hipoglucemias, y que su uso se asocia a una reducción de peso. Como principales inconvenientes se encuentran las reacciones adversas a nivel gastrointestinal, y que se administran por vía parenteral (subcutánea)18,56. Por otra parte, a pesar de las preocupaciones iniciales, parece que su uso no se asocia con un aumento en el riesgo de pancreatitis o cáncer de tiroides (tabla 1)57.

Estudios muy preliminares sugieren que los agonistas del receptor GLP-1 podrían asociarse con una mejoría del perfil de riesgo cardiovascular58. Estudios experimentales han objetivado la mejoría de la función ventricular en modelos animales con insuficiencia cardiaca, la limitación del tamaño del infarto al mejorar el acondicionamiento por isquemia, la inhibición de la respuesta inflamatoria y la mejora de la función endotelial, entre otros56,59,60. Asimismo, también se ha observado que el uso de los agonistas del receptor GLP-1 es capaz de, además de controlar la hiperglucemia, mejorar otros factores de riesgo cardiovascular, entre los que se incluyen la reducción del peso y de la presión arterial sistólica, así como una mejoría del perfil lipídico61,62.

Con respecto a la seguridad cardiovascular, estudios a corto plazo sugieren un efecto cardioprotector de exenatida en pacientes con insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio63,64. En un estudio que analizó la seguridad cardiovascular de exenatida frente a placebo o insulina en 12 ensayos clínicos de 12-52 semanas de seguimiento se observó que exenatida no aumentaba el riesgo cardiovascular (tabla 2)65.

En un metaanálisis en el que se compararon los efectos de los agonistas del receptor GLP-1 frente a placebo y a otros comparadores activos en estudios de al menos 8 semanas de duración en pacientes con DM tipo 2, se incluyeron 45 ensayos clínicos con 15.883 sujetos para valorar la seguridad cardiovascular, sin encontrar diferencias significativas entre los grupos66. En otro metaanálisis en el que se incluyeron 37 ensayos clínicos con una duración de al menos 6 meses que compararon los agonistas del receptor GLP-1 con otros antidiabéticos en sujetos con DM tipo 2, si bien no hubo diferencias significativas en cuanto a la incidencia de eventos cardiovasculares mayores con todos los comparadores en su conjunto, sí la hubo al compararse con placebo y pioglitazona. Aunque no se observó un efecto significativo de los agonistas del receptor GLP-1 sobre la mortalidad, hubo una tendencia a su favor en comparación con placebo (tabla 2)67.

Actualmente se están desarrollando estudios específicamente diseñados para conocer la seguridad cardiovascular de los agonistas del receptor GLP-1: el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results (LEADER), NCT01179048 con liraglutida, el Exenatide Study of Cardiovascular Event-Lowering Trial (EXSCEL), NCT01144338 con exenatida LAR (long acting release, administración semanal), y el Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With AVE0010 (Lixisenatide) (ELIXA), NCT01147250 con lixisenatida68,69.

Dentro de este grupo terapéutico actualmente se encuentran la dapagliflozina, la canagliflozina y la empagliflozina. Actúan reduciendo la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal mediante la inhibición del SGLT-2. Al actuar de manera independiente de la insulina, son complementarios a aquellas terapias basadas en la insulina. Han demostrado reducir eficazmente la HbA1c de manera mantenida a lo largo del tiempo. Su uso también se ha asociado con una reducción significativa del peso y de la presión arterial. Además, tienen un riesgo muy bajo de hipoglucemias. Sin embargo, aumentan el riesgo de infecciones genitourinarias, cuya incidencia se sitúa en torno al 4%, si bien en la mayoría de los casos son de tipo leve a moderado, y raramente obligan a la interrupción del tratamiento (tabla 1)70–72. En cuanto a la seguridad cardiovascular, en un estudio cuyos resultados han sido recientemente presentados, se analizaron los datos provenientes de 21 estudios clínicos (n=9.339), incluyendo 2 estudios exclusivamente formados por pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Se compararon los efectos de dapagliflozina frente a placebo o tratamiento activo. El tratamiento con dapagliflozina no se asoció con un aumento de los eventos cardiovasculares, ni en la variable primaria del estudio compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus u hospitalización por angina inestable (HR 0,787; IC 95% 0,579-1,070), ni en la variable secundaria, compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria no planeada y hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 0,758; IC 95% 0,581-0,988) (tabla 2)73.

Sin embargo, los resultados más importantes acerca de la seguridad cardiovascular de este grupo terapéutico provendrán de la información aportada por los ensayos clínicos que están actualmente en marcha, y que incluyen el Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIMI 58), NCT01730534 con dapagliflozina, el CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS), NCT01032629 con canagliflozina y el BI 10773 (Empagliflozin) Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (NCT01131676) con empagliflozina.