Los síndromes paraneoplásicos son cuadros clínicos que permiten realizar el diagnóstico precoz de un tumor asociado y ahí radica la importancia de su reconocimiento1,2. Los anticuerpos contra proteínas Ma se incluyen en el grupo de «anticuerpos onconeuronales bien caracterizados» que nos permiten realizar un diagnóstico de «síndrome paraneoplásico definitivo» incluso en ausencia de detección tumoral3. El anticuerpo Ma2 se presenta en pacientes varones con tumores testiculares y encefalitis límbica (EL), diencefálica (ED) o de tronco del encéfalo (ET), bien de forma aislada o en combinación. Antes del descubrimiento de los anticuerpos Ma2, se habían descrito los anticuerpos Ma en 4 pacientes cuyos tumores asociados fueron de diversa estirpe histológica y localización (parótida, mama, pulmón no microcítico y colon), con síndromes pancerebelosos o afectación de tronco4. Ambos anticuerpos tienen en común que reconocen miembros de la familia Ma, proteínas que se encuentran exclusivamente en las neuronas y en las células germinales testiculares, dos lugares considerados privilegiados desde el punto de vista inmunológico. Mientras que los anticuerpos Ma2 reconocen solamente la proteína Ma2 (PNMA2), los anticuerpos Ma reconocen las proteínas Ma1 y Ma2 (PNMA1 y PNMA2)5.

El interés suscitado por la asociación de los anti-Ma2 con EL/ED/ET y cáncer de testículo6 llevó a que algunos pacientes que estrictamente tenían anticuerpos Ma fueran clasificados como Ma2 o que en otros casos solo se analizara la reactividad contra Ma2, con lo que no quedaba claro si el paciente tenía anticuerpos Ma2 o Ma. El diferenciar los 2 anticuerpos es importante pues el cuadro neurológico y los tumores a los que se asocian parecen diferentes. Con el objetivo de clarificar este tema revisamos nuestra serie de pacientes con anti-Ma y anti-Ma2 para definir mejor los cuadros neurológicos y los tipos de tumor asociados, así como la respuesta al tratamiento.

Se recopilaron un total de 36 casos de pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de síndrome paraneoplásico asociado a anticuerpos contra proteínas Ma diagnosticados en el laboratorio de investigación de neuroinmunología del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clínic de Barcelona. Se descartó a 4 pacientes por falta de información clínica, quedando una muestra final de 32 pacientes. En todos los casos se realizó inicialmente un cribado con inmunohistoquímica sobre secciones congeladas de cerebelo de rata perfundido y posfijado con paraformaldehído al 2% y, posteriormente, en aquellos que mostraban una inmunorreactividad característica (fig. 1) se realizó una confirmación por inmunoblot comercial (Ravo Diagnostika, Friburgo, Alemania) (fig. 2). Los datos clínicos de los pacientes fueron recopilados de las historias y exploraciones en dicho hospital o de las aportaciones de los neurólogos responsables en los diversos centros. Por otro lado, se realizó una revisión de nuevos casos descritos en la literatura desde el año 2008, por ser inmediatamente posterior a la última revisión de este tema7, consultando la base de datos Pubmed a través de las siguientes palabras clave: «anti-Ma», «anti-Ta», «anti-Ma2», «Ma1», «Ma2» y «paraneoplastic neurological syndromes».

Figura 1.

Inmunohistoquímica sobre cerebelo de rata incubada con suero de un paciente con anticuerpos anti-Ma2 por técnica de avidina biotina inmunoperoxidasa. Se observa reactividad en forma de puntos gruesos intracitoplasmáticos en neuronas del núcleo dentado.

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Figura 2.

Inmunoblot que muestra reactividad de distintos sueros con anticuerpos anti-Ma (calle 1), anti-Ma 1 (2), anti-Ma 2 (3) o control negativo (4).

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El análisis clínico de nuestra serie de pacientes con síndromes neurológicos paraneoplásicos y anticuerpos contra proteínas Ma pone de manifiesto algunas diferencias con las previamente publicadas7,31. En nuestra serie, la edad de presentación no fue diferente según el tipo de anticuerpo y el porcentaje de varones del 70% fue significativamente más alto que el 43% descrito previamente31. La forma de presentación más frecuente fue la combinación de EL, ED, ET pero algunos pacientes presentaron cuadros neurológicos diferentes, como son síndromes cerebelosos puros, asociados a anti-Ma, o la afectación aislada del sistema nervioso periférico, asociados a anti-Ma2. En nuestra revisión de la literatura encontramos 5 casos similares, 2 de ellos síndromes cerebelosos (uno aislado, con anti-Ma29 y otro asociado a polineuropatía con anti-Ma219), una mielorradiculopatía11 y una mononeuropatía múltiple23 (aunque este paciente también presentaba lesiones asintomáticas en lóbulos temporales en la RM), estos 2 últimos con anti-Ma2. Por último, se ha descrito un posible caso de esclerosis lateral primaria-like en un paciente con paraparesia espástica progresiva22 asociada a anti-Ma2.

En la primera serie de síndromes neurológicos paraneoplásicos anti-Ma2 y anti-Ma31, se describió a 38 pacientes, de los cuales 34 cursaron con los síndromes clásicos de EL, ED o ET y solo 4 con otros atípicos: 2 con síndrome cerebeloso, uno con mielopatía y el último con una mielo-radículo-plexopatía, aunque las 2 últimas asociadas a EL y ET. La afectación cerebelosa se detectó en 11 pacientes (siendo 9 anti-Ma), aunque asociada a los síndromes clásicos salvo en 2. En una segunda serie de esta entidad7, se presentaron 22 pacientes (14 con anticuerpos anti-Ma y 8 anti-Ma2), de los cuales 19 cursaron con los síndromes típicos y solo 3 presentaron atipicidad clínica: un paciente una polineuropatía aislada, otro enfermedad de primera y segunda motoneurona (ambos anti-Ma2) y otro paciente con un síndrome cerebeloso asociado a parkinsonismo y anti-Ma. La afectación cerebelosa, aunque asociada a los cuadros clínicos típicos, se encontró en 8 pacientes (7 eran anti-Ma).

En los trabajos citados, los pacientes anti-Ma2 eran de forma mayoritaria varones jóvenes con tumores testiculares. Sin embargo, en la presente serie y otras recientes, en el grupo anti-Ma2 el porcentaje de tumores testiculares fue el mayoritario pero sin llegar a representar la mitad de los casos de cáncer (40%). En comparación con el grupo anti-Ma, no se obtuvieron diferencias significativas en las asociaciones con diferentes tipos de tumores (testicular-células germinales, pulmón y pleura, gastrointestinal y otros menos frecuentes). Todos los casos considerados idiopáticos se han asociado a anticuerpos Ma2 en nuestra muestra y en la revisión de la literatura existen 4 casos idiopáticos asociados a anti-Ma2 (si bien es cierto que no detallan la reactividad frente a Ma1)8,17,19,22.

La evolución clínica de los pacientes Ma2 parece más favorable, con mejoría o estabilización en todos ellos en comparación con los pacientes Ma en los que su curso clínico es más negativo7,31. Quizá en estas diferencias, además de mecanismos probablemente inmunológicos desconocidos, influya el hecho de encontrar porcentajes variables de tumores en ambos grupos, aunque no se hayan encontrado diferencias significativas, con tumores testiculares más frecuentes en los Ma2 (neoplasias con elevada tasa de curación tras orquiectomía). En otros tipos de tumores, con mayor infiltración o extensión y con un tratamiento curativo más difícil como el cáncer de pulmón, la persistencia de enfermedad oncológica quizás contribuya a la mala evolución neurológica.

Como conclusión, nuestra serie nos indica que tanto los anticuerpos anti-Ma2 como anti-Ma1 se asocian a un cuadro neurológico caracterizado por asociación variable de EL, ED y ET pero que algunos pacientes presentan cuadros cerebelosos aislados o síndromes del sistema nervioso periférico. La determinación de la reactividad del anticuerpo frente a Ma1 y Ma2 es importante pues los síndromes neurológicos asociados a anticuerpos anti-Ma2 responden mejor al tratamiento. Finalmente, se confirma que puede haber casos con anticuerpos que solo reaccionan contra Ma1. La caracterización del espectro clínico asociado a anti-Ma1 requerirá el estudio de más pacientes.

El presente trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.

No existen conflictos de intereses.