La meningitis bacteriana (MB) es un proceso inflamatorio de las leptomeninges que cursa con hallazgos típicos en el líquido cefalorraquídeo (LCR): intensa pleocitosis (>500-1.000 leucocitos/mm3) con predominio de polimorfonucleares junto con aumento de proteinorraquia y disminución de glucorraquia1. La MB no representa ninguno de los diez procesos infecciosos más frecuentes atendidos en pacientes adultos en los servicios de urgencias (SU), ni siquiera entre los que precisan ingreso y administración de antimicrobianos2, ni tampoco es una de las diez causas más frecuentes de consulta desde el SU con el especialista de neurología3, pero sí supone el tipo de infección que con mayor frecuencia cumple criterios de sepsis, sepsis grave y shock séptico en los SU (reflejo de su gravedad e importancia clínica)2,4. Además sus complicaciones y la mortalidad, incluso en el propio SU o en las primeras 24 horas de estancia hospitalaria, continúan siendo importantes proporcionalmente en relación con su incidencia, aunque en números absolutos tampoco se sitúe entre las diez primeras causas de fallecimiento en el SU5. De ahí la trascendencia de la sospecha y confirmación de un posible origen bacteriano en una meningitis aguda (MA), hecho que continúa siendo un reto hasta que los cultivos y técnicas de confirmación microbiológica nos determinan su origen, viral o bacteriano6. La etiología de la MB varía con la edad. En pacientes jóvenes y adultos Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) y Neisseria meningitidis (N. meningitidis) B son los patógenos más frecuentemente aislados a los que se suman a partir de los 50-65 años Listeria monocytogenes (L. monocytogenes), Haemophilus influenzae (H. influenzae) y bacilos gramnegativos1,6.

Por otro lado, las manifestaciones clínicas son más inespecíficas cuanto mayor es la edad del paciente, en inmunodeprimidos, en diabéticos y en otros enfermos especialmente susceptibles de padecer infecciones graves, en los cuales los signos y síntomas habituales no proporcionan una sensibilidad ni especificidad óptimas para distinguir una posible MB de una meningitis viral (MV)1. Por ello se justifica el interés de disponer desde el SU de herramientas útiles e inmediatas para sospechar y distinguir los casos de MB de los de MV6. En este sentido los biomarcadores de infección e inflamación (BMIeI) han demostrado su utilidad desde hace más de una década7–12. Incluso para reducir la administración inadecuada de antimicrobianos en el SU y por lo tanto los posibles efectos adversos y las consecuencias de los mismos13. En los últimos años se han publicado múltiples estudios y revisiones en relación con la utilidad de los BMIeI, sobre todo para distinguir las causas infecciosas de otros orígenes de la fiebre o para filiar la existencia de sepsis, sepsis grave o shock séptico7,9,14. Pero pocos de ellos fueron orientados específicamente para distinguir entre MB y MV en adultos. Además, la mayoría de estos analizaron una muestra limitada o utilizaron técnicas semicuantitativas para los BMIeI11,12,14–17, menos sensibles que las disponibles en la actualidad7.

La determinación de la proteína C reactiva (PCR) como respuesta a la inflamación e infección bacteriana en la MB resulta menos sensible y específica que la de procalcitonina (PCT), además su cinética es menos apropiada ya que puede tardar hasta 12-24 horas en elevarse tras la agresión bacteriana y mantener sus niveles incluso días después de la curación9. Así se considera que la PCT es el BMIeI analizado en sangre más apropiado para diferenciar MB de MV7–12,14–17.

Los objetivos del estudio fueron determinar la capacidad y el poder diagnóstico de la PCT para detectar MB, para pronosticar la existencia de bacteriemia y hallar un punto de corte (PC) seguro para descartarlas, y así poder orientar las decisiones a tomar en el SU (ingreso, administración de antibióticos, extracción de hemocultivos y otras pruebas microbiológicas)4.

Durante el periodo de estudio se incluyeron 98 casos diagnosticados de MA con una edad media de 44±21 años, el 67% varones (66 casos). De ellos 38 fueron MB (18 casos por S. pneumoniae, 7 casos por N. meningitidis, 7 por L. monocytogenes, 4 por H. influenzae y 2 por Escherichia coli[E.coli]), 33 MV (30 casos por enterovirus y 3 por herpes simplex), 15 clasificados como «probable MV» con cultivos negativos y 12 «posibles MA decapitadas» (con antecedente de toma de antibióticos y cultivos negativos).

En la tabla 1 se muestran las características sociodemográficas, comorbilidades, cálculo del índice de Charlson, datos clínicos, de gravedad y de evolución de todos los pacientes y la comparación entre los subgrupos de MB y MA. Se encontraron diferencias significativas entre ambos subgrupos en la edad (56±22 vs. 38±16 años, p<0,001), la existencia de hepatopatía crónica (13,2% vs. 0%, p=0,039) y el índice de Charlson (2,2±2,2 vs. 0,8±1,6, p=0,004), que fueron mayores en las MB. En la presentación clínica hubo mayor incidencia de confusión o alteración de la conciencia en las MB (73,7% vs. 24,2%, p<0,001) pero no se obtuvieron diferencias significativas al comparar la existencia de fiebre, cefalea, rigidez de nuca o signos de irritación meníngea. Tampoco existieron diferencias en cuanto a la toma previa de antimicrobianos ni el tiempo de evolución de la sintomatología hasta acudir al SU. Por otro lado sí hubo diferencias en cuanto a la frecuencia de casos con criterios de sepsis (92 vs. 62%, p=0,003), sepsis grave (39,5 vs. 0%, p<0,001) y shock séptico (7 vs. 0%, p=0,011). También los casos de MB registraron mayor estancia media de ingreso hospitalario y mortalidad durante los 30 días posteriores al diagnóstico (tabla 1).

La comparación de las concentraciones medias de PCR, PCT y del recuento de leucocitos entre los casos de MB y MV se muestran en la tabla 2, donde encontramos diferencias significativas en todas ellas, aunque más marcadas en relación a la PCT (11,47±7,76 vs. 0,10±0,15 ng/ml, p<0,001).

En la figura 1 se describen los valores del ABC-ROC obtenidos por la PCT, PCR y recuento de leucocitos para predecir la existencia de MB. Aunque la PCR consigue un poder diagnóstico muy elevado con un ABC-ROC de 0,916 (IC 95%: 0,838-0,994, p<0,001), superior de forma significativa sobre el obtenido por el recuento de leucocitos, es la PCT el BMIeI que ofrece la mayor ABC-ROC de 0,996 (IC 95%: 0,987-1, p<0,001) y un punto de corte ≥ 0,74 ng/ml es el encontrado con la mayor capacidad diagnóstica, con él se consigue una sensibilidad del 94,7% (IC 95%: 82,2-99,3%), una especificidad del 100% (IC 95%: 88,7-100%), un VPN de 93,9% (IC 95%: 79,7-99,2%) y un VPP del 100% (IC 95%: 90,2-100%). Por su parte, para la PCR el punto de corte ≥ 90 mg/L consigue una sensibilidad de 67,5% (IC 95%: 50,2-81,9%), una especificidad de 86,3% (IC 95%: 65-97%), un VPP 89,2% (IC 95%: 71,7-97,7%) y un VPN: 90,4% (IC 95%: 69,6-98,8%).

Figura 1.

Capacidad predictiva de meningitis bacteriana de la PCR, PCT y leucocitos.

(0,25MB).

En la tabla 3 se muestran algunos de los resultados más relevantes al comparar los niveles de PCR y PCT entre los distintos patógenos aislados o sospechados, con/sin bacteriemia confirmada. Y en la tabla 4 se encuentran los resultados globales al comparar todos los casos de MB bacteriémica con los casos donde no se confirmó el aislamiento del microorganismo en los hemocultivos. Se comprueba que las concentraciones de PCR y PCT son significativamente distintas (todas con p<0,05) al comparar los casos de MB con MV, como se describió en la tabla 2, y que para la PCT (pero no para la PCR) al comparar los casos de MV probable (0,08±0,05 ng/ml) con la media de los casos de MB (11,47±7,76 ng/ml) por un lado (p<0,001), y con la media de los pacientes con posible MA decapitada (0,81±0,36 ng/ml) con p=0,003 por otro lado, también existen diferencias significativas.

En relación a la predicción de bacteriemia asociada a la MB no existen diferencias significativas al comparar las concentraciones de PCR en el global de los casos de MB (tabla 4), ni tampoco se obtienen en los casos independientes de S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes o bacterias gramnegativas (tabla 3). Pero para la PCT se comprueba que al comparar los casos de MB bacteriémica (20) con los no asociados a bacteriemia (18), sí existen diferencias (p<0,001) con medias superiores ante la existencia de bacteriemia (14,7±7,1 vs. 4,68±3,54 ng/ml). Lo mismo ocurre (tabla 3) al establecer esta comparación específica en los casos producidos por S. pneumoniae (p=0,003) y por L. monocytogenes (p=0,013), pero no se observa para N. meningitidis (p=0,052) ni con las bacterias gramnegativas (p=0,405), donde la muestra es muy reducida.

En la figura 2 se describen los valores del ABC-ROC obtenidos por la PCT, PCR y recuento de leucocitos para predecir la existencia de bacteriemia en la MB. El poder diagnóstico de la PCT para predecir bacteriemia en los casos de MB es muy elevado y superior al obtenido por la PCR y el recuento de leucocitos. Se encuentra un ABC-ROC de 0,965 (IC 95%: 0,921-1, p<0,001). El punto de corte encontrado con la mayor capacidad diagnóstica fue 1,1 ng/ml con el que se consigue una sensibilidad del 94,7% (IC 95%: 73,9-99,8%), una especificidad del 72,4% (IC 95%: 52,7-87,8%), un VPN de 95,4% (IC 95%: 77,1-99,8%) y un VPP del 69,2% (IC 95%: 48,2-85,6%).

Figura 2.

Capacidad predictiva de bacteriemia de la PCR, PCT y leucocitos en los casos de meningitis bacteriana.

(0,24MB).

Los resultados de nuestro estudio confirman, como ya habían apuntado otros autores11,12,15–17, que la PCT posee una muy elevada capacidad predictiva de MB cuando se sospecha esta al diagnosticar posibles casos de MA en el SU. Además, y dependiendo del punto de corte adoptado, también aporta un gran poder de predicción de bacteriemia en los casos de MB confirmados con aislamiento del patógeno en el cultivo del LCR7,11. En ambas situaciones su poder diagnóstico es superior de forma significativa al obtenido por la PCR y, por otra parte, se conoce que este último disminuye en relación con la mayor edad del paciente, lo que no ocurre al evaluar los resultados de la PCT9. Este hecho se debe tener en cuenta al valorar e interpretar las concentraciones de los BMIeI, entre otras cosas porque la edad de los pacientes con MB, como en nuestra muestra (56±22 años), es superior a la edad de los casos de MV (38±16 años). También las manifestaciones clínicas son más inespecíficas cuanto mayor es la edad, en inmunodeprimidos, diabéticos y en otros enfermos especialmente susceptibles de padecer infecciones graves, en los cuales los signos y síntomas habituales no proporcionan una sensibilidad ni especificidad óptimas para distinguir una posible MB de una MV1. En nuestros pacientes ni la fiebre, ni la existencia de cefalea, signos de irritación meníngea o rigidez de nuca nos orientan a un origen bacteriano, solo la existencia de confusión o alteración del nivel o contenido de la conciencia (también con frecuencia presente en los casos de meningoencefalitis viral) fue superior (73,7 vs. 24,2%) en los casos de MB. Por ello creemos justificado el disponer desde el SU de una prueba rápida (en 20-30 minutos se obtiene el resultado de una muestra de sangre) y fiable para sospechar y distinguir los casos de MB11. De esta manera se pueden orientar las decisiones que son trascendentales para el pronóstico y evolución de estos pacientes desde el primer contacto o triaje del paciente con el centro hospitalario20, al activar el «código sepsis» o «código meningitis»: extracción de cultivos y muestras para microbiología, administración precoz y adecuada de la pauta antibiótica, ingreso en el lugar apropiado, etc.

En relación con la capacidad de distinguir una MB de una MV nuestros resultados coinciden con los obtenidos por otros autores11,12,15–17 que otorgan a la PCT un mayor poder diagnóstico que a la PCR y al recuento de leucocitos. La controversia se establece al intentar establecer el punto de corte óptimo, muy variable en función del estudio (sobre todo por el tamaño muestral y la técnica utilizada para la PCT) que va de 0,2 a 5 ng/ml (con resultados de sensibilidad y especificidad mayores del 90%)11,12,15–17,21–24. Algunos señalan valores entre 0,2-0,5 ng/ml de PCT como los óptimos para el diagnóstico de sospecha de MB12,16,21,22, con especificidad y VPN del 90%. Otros, como Ray et al.22, adoptan un valor de 2,13 ng/ml de PCT para conseguir una sensibilidad del 87%, una especificidad del 100%, un VPP del 100% y un VPN del 99%. Posiblemente uno de los estudios más importantes, realizado por Viallon et al.12, sobre 254 pacientes con MA (35 Mb y 181 MV) concluyó que el mayor poder diagnóstico se obtenía con la PCT con un punto de corte ≥ 0,28 ng/ml con una sensibilidad de 95%, una especificidad del 100%, un VPP del 100% y VPN del 97% y definiendo un ABC-ROC de 0,99 (IC 95%: 0,99-1), resultados muy superponibles a los de nuestro estudio salvo que nuestro punto de corte encontrado fue superior (PCT ≥ 0,74 ng/ml) para obtener la misma especificidad y VPP. A la vista de estos resultados y para conseguir una seguridad máxima, creemos que se debería considerar una MB en los SU cuando la PCT inicial sea > 0,25 ng/ml y así obtener las pruebas microbiológicas pertinentes6 y administrar la cobertura antibiótica adecuada de forma inmediata9.

Un aspecto novedoso encontrado en nuestro estudio se refiere a las diferencias significativas al comparar los casos de MV probable (sin diagnóstico) tanto con los casos de MB confirmada (con p<0,001) como con las posibles MA decapitadas (p=0,003), respectivamente: 0,08±0,05 ng/ml, 11,47±7,76 ng/ml y 0,81±0,36 ng/ml). De manera que ante la duda diagnóstica en algunas situaciones la PCT puede proporcionar una ayuda en la orientación etiológica en las MA.

Por otra parte, tal y como demostró Viallon et al12 al combinar los resultados de la PCT en suero con las concentraciones de lactato en el LCR se incrementa aún más el poder pronóstico de ambos.

Aunque se han elaborado algunos estudios16,17,25 para valorar y comparar la utilidad de la PCT en el LCR respecto a las muestras sanguíneas, estos tienen una potencia muy pequeña y además han obtenido resultados inferiores a los obtenidos por la PCT en sangre en los mismos estudios, por lo que no se recomienda evaluar la PCT en el LCR. Pero sí sería una muy buena opción combinar los resultados con los obtenidos por el lactato en el LCR12.

Creemos que futuros estudios deberán abordar y analizar la capacidad de la PCT en sangre y el lactato en el LCR valorados conjuntamente para confirmar nuestros hallazgos para distinguir MB y posible MA decapitadas de las MV confirmadas o sospechadas.

Por otro lado, como ya se ha descrito ampliamente en los pacientes con infección grave9,10 y otros procesos infecciosos más estudiados26, la existencia de bacteriemia determina cifras superiores de PCT en nuestros casos de MB (14,7±7,1 vs. 4,68±3,54, p<0,001). La PCR no consigue diferencias significativas ni en el global de los enfermos con MB ni al analizar individualmente según el patógeno aislado. Los casos donde la PCT no muestra diferencias significativas (N. meningitidis con p=0,052 y bacterias gramnegativas con p=0,405) es posible que se deba a la muestra reducida en ambos casos. En cualquier caso el valor y las diferencias globales de valores de PCT al existir o no bacteriemia en las MB son evidentes. De nuevo el punto de corte para predecir bacteriemia varía mucho dependiendo de los estudios9,10 y puede situarse entre 0,4 y 5 ng/ml. En nuestro estudio se obtuvo un punto de corte de 1,1 ng/ml para conseguir una sensibilidad del 94,7%, especificidad del 72,4%, un VPN de 95,4% y VPP del 69,2% con un ABC-ROC de 0,965. Estos resultados son muy similares (punto de corte 0,95 a 1 ng/ml) en estudios de procesos infecciosos9,26 o de 0,4 ng/ml al combinar la PCT en un modelo predictivo elaborado por Tudela et al10 para los SU. Por todo ello ante la existencia de PCT ≥ 1 ng/ml, como sugiere una reciente revisión se debería considerar la existencia de bacteriemia y MB al valorar a los pacientes en urgencias9.

Nuestro estudio tiene distintas limitaciones, como son su carácter unicéntrico y el reducido tamaño de la muestra (no se puede excluir algún error tipo beta), que para algunas comparaciones resultó escasa y seguramente haya podido determinar que los puntos de corte y el rendimiento obtenidos hayan podido maximizarse o minimizarse. No se ha tenido en cuenta en el análisis las complicaciones (encefalitis, crisis comiciales, etc.), que hubiese podido quizás aportar más información al estudio. En este sentido el análisis conjunto con los valores de lactato en el LCR podrían también haber dado una orientación con mayor capacidad pronóstica e incluso crear una propuesta de modelo predictivo de MB más fiable. Otra limitación de nuestro estudio es que no contó con un grupo control libre de enfermedad, lo que hubiese conferido un grado de validez interna superior. A pesar de las limitaciones creemos que nuestro estudio refleja la realidad clínica ante la sospecha y confirmación de meningitis en nuestro SU y muestra el papel que puede jugar la determinación de la PCT como ayuda para predecir MB y la existencia de bacteriemia.

En conclusión, a la espera de los resultados de futuros estudios con una potencia y muestra mayores, es indudable que la PCT posee una indudable utilidad y gran rendimiento diagnóstico para predecir la MB en el SU frente a una MV así como para sospechar la existencia de bacteriemia. De esta manera, como ya se ha protocolizado y validado en otros procesos infecciosos como la neumonía grave27 o los pacientes con sepsis y shock séptico28, creemos que en un futuro próximo la PCT se incorporará en los protocolos de diagnóstico de las MB en los SU como otra herramienta de ayuda para el médico de urgencias y el especialista en neurología.

Este manuscrito no ha sido presentado en ninguna reunión científica ni ha recibido ninguna financiación por parte de ningún organismo ni público ni privado.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.