El laboratorio ha ayudado de una forma importante en la mejora del diagnóstico de las diferentes enfermedades pancreáticas y, por ende, a mejorar su tratamiento. Entre las técnicas que se han desarrollado en el laboratorio deben considerarse la determinación de amilasa y lipasa, la prueba del sudor, los marcadores tumorales y los hallazgos genéticos.

Así, en 1908 el fisiólogo Julius Wohlgemuth (1874-1948; Berlín, Alemania) descubrió un método para medir la concentración de amilasa en suero, lo que permitió el diagnóstico de la pancreatitis aguda antes de la laparotomía o de la autopsia, significando un gran avance en la asistencia clínica de los pacientes10,11. Tres años más tarde Peter Rosenfeld Rona (1871-1945; Budapest, Hungría), fisiólogo de origen judío, y Leonor Michaelis (1875-1949; Berlín, Alemania), bioquímico y médico que en 1926 emigró a EE. UU. en donde trabajó en el Instituto Rockefeller de Nueva York, determinaron la actividad de lipasa en sangre12. Con los datos aportados por estos autores el clínico alemán Gerhard Kalsch propuso la determinación de los valores de amilasa y lipasa para el diagnóstico de las enfermedades pancreáticas en 192513, y en 1929 Robert Elman estableció la relación entre el aumento de los valores de las enzimas pancreáticas y la inflamación de esta glándula, lo que demostraba definitivamente la utilidad diagnóstica de estas determinaciones14.

Una técnica que ha contribuido de forma muy importante al diagnóstico de la fibrosis quística, enfermedad con herencia autosómica recesiva más frecuente en la raza blanca, ha sido la prueba del sudor. Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1938 por la anatomopatóloga Dorothy Hansine Andersen (1901-1963; Carolina del Norte, EE. UU.)15. Pero fue el pediatra Paul di Sant’Agnese (1914-2005; Nueva York, EE. UU.) quien se dio cuenta de la notable pérdida de sal en el sudor de estos pacientes durante la ola de calor que azotó Nueva York en agosto de 194816. En 1953 publicó su trabajo en el que describía las anomalías en el sudor de estos enfermos17. Su técnica para medir estas singularidades fue mejorada por Gibson y Cooke, y se considera el patrón oro para el diagnóstico de la fibrosis quística18. Una anécdota interesante relacionada con esta enfermedad es la reciente duda razonable de que el genial compositor y pianista romántico Frederic Chopin muriera por la evolución de una fibrosis quística y no de tuberculosis, tal como se había aceptado clásicamente. Esta posibilidad se sustenta en los datos aportados por el artículo de Kubba y Young19 en el que, además de los resultados de la autopsia, revisan sus antecedentes familiares (2 hermanas fallecidas de problemas respiratorios crónicos), sus síntomas personales (infecciones respiratorias recurrentes y diarreas crónicas desde la infancia), su muy probable esterilidad (convivió 10 años con su amante George Sand que tenía 3 hijos y nunca quedó embarazada de él), además ni Sand ni sus hijos se contagiaron de tuberculosis durante estos 10 años. Todo ello permite sostener razonablemente que el compositor padecía fibrosis quística.

En el campo de los marcadores tumorales, aunque han sido evaluados muchos de ellos en enfermedad cancerosa pancreática, únicamente el anticuerpo monoclonal CA19.9ha mostrado utilidad en el caso de adenocarcinoma pancreático, especialmente para predecir la aparición de recidiva en los pacientes que fueron tratados previamente20,21. Fue Hilary Koprowski (1916-2013; Varsovia, Polonia), virólogo e inmunólogo, que además de excelente científico destacó también como pianista clásico, compositor y entendido en arte, quien en 1970 aisló este anticuerpo monoclonal cuando estaba trabajando en el Wistar Institut of Anatomy and Biology de Filadelfia, a donde había emigrado desde Italia y Brasil durante la Segunda Guerra Mundial22.

La genética también ha desempeñado un importante papel en la enfermedad pancreática. En 1946 la ya comentada Dorothy Hansine Andersen realizó una serie de estudios familiares en pacientes con fibrosis quística que revelaron que se trataba de una enfermedad genética con herencia autosómica recesiva. En 1985 se trazó el mapa del gen cystic fibrosis transmembrane regulator gene (CFTR) y 4 años más tarde Francis Sellers Collins (1950; Virginia, EE. UU.) (fig. 1), Lap-Chee Tsui (1950; Shanghai, China) y John Richard Riordan (1943; New Brunswik, Canadá) descubrieron la primera y más frecuente mutación de este cromosoma que denominaron ΔF508. Posteriormente se han descrito más de 1.000 mutaciones ligadas a esta enfermedad, lo que ha permitido ampliar el diagnóstico de la misma23,24.

Figura 1.

Francis Sellers Collins (1950; Virginia, EE. UU.) fue uno de los 3 descubridores de la mutación ΔF508 de la fibrosis quística.

(0,07MB).

En estos últimos años se han reconocido diversas mutaciones y polimorfismos genéticos asociados a un riesgo variable de sufrir pancreatitis. Los principales genes que se han relacionado con la enfermedad son los del tripsinógeno catiónico (PRSS1), el inhibidor de la tripsina (serin protease inhibitor Kazal type 1 o SPINK1) y el ya comentado CFTR ligado a la fibrosis quística. Las mutaciones descritas en los genes del quimotripsinógeno (Chymotrypsin C o CTRC) y el de los receptores del calcio (calcium sensing receptor o CASR) presentan un riesgo más sutil, con menos repercusión fenotípica. Varias mutaciones han sido identificadas en el gen PRSS1, la más frecuente es la R122H descrita en 1996 por David C. Whitcomb y sus colegas de la Universidad de Pittsburg (Pensilvania) al identificarla en 5 familias con pancreatitis hereditaria25. El pediatra alemán Heiko Witt (1966; Berlín, Alemania) y su equipo describieron la primera mutación en el gen SPINK1, la N345, en el año 2000, que se ha relacionado especialmente con pancreatitis crónica familiar (varios miembros de una familia están afectos sin que exista evidencia de patrón de herencia dominante)26.

También durante estos últimos años se han identificado diversas mutaciones relacionadas con el cáncer pancreático, como son el oncogén K-ras y los genes supresores p53, INK4A y Smad4. John Michael Bishop (1936; Pensilvania, EE. UU.) y Harold Eliot Varmus (1939; Nueva York, EE. UU.) describieron en la década de los ochenta, trabajando en la facultad de Medicina de San Francisco, el primer oncogén humano, lo que les valió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 198927. Posteriormente se observó que el oncogén K-ras estaba presente en alrededor del 75% de los carcinomas pancreáticos28,29. En cuanto a los genes supresores su modelo de funcionamiento fue propuesto por Alfred Knudson (1922; Los Ángeles, EE. UU.) en 1971 para explicar el mecanismo hereditario del retinoblastoma. Cuando existe una mutación en uno de estos genes aumenta el riesgo de que se desarrolle un tumor30. En 1979 David Philip Lane et al. (1952, Gran Bretaña) descubrieron el gen p53, el llamado «el guardián del genoma»31. En 1995 2 grupos científicos, uno en Nueva York y otro en Carolina del Norte, descubrieron el gen supresor INK4A que codifica las proteínas p16 y p19, y este mismo año se publicó el primer trabajo sobre el gen supresor Smad4 que regula la transcripción genética de los genes diana32.

El descubrimiento de los rayos X por Wilhelm Conrad Röetgen abrió la puerta, como se ha comentado, al primer diagnóstico de enfermedad pancreática al identificarse en 1927 calcificaciones en el área pancreática en una radiografía simple de abdomen. Sin embargo, el diagnóstico premortem y/o prequirúrgico de la mayoría de enfermedades pancreáticas no pudo llevarse a cabo hasta la introducción de las distintas técnicas de imagen como la ecografía, la tomografía computarizada y la resonancia magnética.

La ecografía médica se basa en los principios del sonar y radar puestos en marcha en la década de los 30, poco antes de la segunda guerra mundial. Su promotor fue Douglas Howry (1920-1969), que en 1948 la aplicó en el estudio de tejidos blandos. En 1957 junto con Joseph Holmes (1902-1982; Ilinois, EE. UU.) y otros ingenieros construyeron un ecógrafo bidimensional y tomaron fotografías en película Polaroid publicando sus resultados en 1958. En 1971 se introdujo la escala de grises, dando comienzo a la creciente aceptación médica para el diagnóstico clínico33.

La tomografía computarizada ha sido uno de los más importantes avances en el estudio de las enfermedades del páncreas. Los primeros ensayos los realizaron en 1972, independientemente, Allan McCormack (1924-1998; Johannesburgo, Sudáfrica), que emigró a EE. UU. en 1956, y Godfrey Newbold Hounsfield (1919-2004; Newark, Gran Bretaña). En 1974 se obtuvo la primera TC de cuerpo y en 1979 compartieron el Premio Nobel de Medicina o Fisiología34.

Isidor Isaac Rabi (1898-1988; Rymanov, Polonia) emigró a EE. UU. e ideo un método de resonancia que permitió la medición de las propiedades magnéticas de los átomos, lo que le valió el premio Nobel de Física de 194435. Los físicos Felix Bloch (1905-1983; Zürich, Suiza), de origen judío que emigró a EE. UU., y Edwards Mills Purcell (1912-1997; Illinois, EE. UU.) perfeccionaron la técnica y en 1946 desarrollaron la resonancia magnética nuclear, lo que permitió a los astrónomos medir la rotación de la Vía Láctea, localizar nubes de hidrógeno y trazar el mapa de nuestra galaxia. Por ello recibieron el Premio Nobel de Física de 195236. Posteriormente su descubrimiento se aplicó a la obtención de imágenes médicas, siendo de gran ayuda para la exploración del páncreas.

Dentro de la endoscopia la colangiopancreatografía endoscópica también contribuyó al mejor conocimiento de la enfermedad pancreática, especialmente para el estudio del conducto pancreático principal y la vía biliar. En 1965K.R. Rabinov y M. Simon, radiólogos del Beth Israel Hospital de Boston, llevaron a cabo la primera canulación peroral de la papila bajo control radiológico pero sin control visual37. Fue W.S. McCune quien en 1968 realizó la primera pancreatografía endoscópica en la Universidad George Washington38. En 1973 los alemanes Ludwig Demling y Meinhard Classen y el japonés Keiichi Kawai efectuaron la primera esfinterotomía endoscópica39, y en 1980 B.H. Laurence y P.B. Cotton llevaron a cabo la colocación de la primera prótesis biliar40. Las primeras ecoendoscopias esofagogástricas fueron realizadas, en 1976, por H. Lutz y W. Rösch del equipo de Ludwig Demling en Erlangen41. Sin embargo, no fue hasta 1980 cuando Eugene DiMagno en la Mayo Clinic y Meinhard Classen en Alemania iniciaron la ecografía endoscópica a tiempo real que ha permitido mejorar el diagnóstico de las diferentes enfermedades pancreáticas, determinar el estadio de los tumores y realizar procedimientos terapéuticos42,43. La pancreatoscopia peroral no fue realizada hasta unos años más tarde, en 1994, por. Soda et al.44 que emplearon un catéter de 2,09mm de calibre que podía ser introducido en el interior del conducto pancreático. Con ello se mejoró el diagnóstico de pequeñas lesiones intraductales, como el carcinoma in situ que no puede ser detectado por otros medios.

Han sido muchas las técnicas desarrolladas para medir la función exocrina pancreática con la intención de identificar diferentes enfermedades y conocer qué pacientes precisan tratamiento sustitutivo con enzimas pancreáticas orales. Sin embargo, muchas de estas técnicas han caído progresivamente en desuso. Antes de los años 40 de la pasada centuria varios grupos habían utilizado la administración de comidas de prueba para estudiar la función exocrina pancreática, que se observó frecuentemente disminuida en la pancreatitis crónica y en el cáncer pancreático45. Pero con la introducción de la inyección de secretina estas técnicas cayeron en el olvido. La prueba de la secretina fue ya descrita por Maurice Chiray en Paris en 193046 y mejorada más tarde por el sueco Henrik Olof Lagerlöf47. Esta prueba ha sido considerada el patrón oro para la identificación de mínimos déficits de la función exocrina pancreática, habiéndose descrito diferentes variantes (secretina-pancreocimina, secretina-ceruleína, etc.). No obstante, dado la complejidad que entraña esta prueba, Göran Lundh, cirujano de Estocolmo, reintrodujo el uso de la comida de prueba estandarizada en 1962, aunque se perdió en sensibilidad y especificidad48. Unos años más tarde, con el fin de evitar a los pacientes la molestia y complejidad de la intubación duodenal, se desarrollaron los llamados test orales, que consistían en la administración de una sustancia química por vía oral, junto con una comida que servía para estimular la secreción pancreática. Así, se comercializaron Bentiromide® (Bz-Ti-PABA) y Pancreolauril® (dialurato de fluoresceína). El primero era hidrolizado por la quimotripsina, y los primeros ensayos en humanos fueron publicados en 1976, simultáneamente por el suizo Klaus Gyr49 y por Constantine Arvanitakis (1939; Tesalónica, Grecia)50. El Pancreolauril es hidrolizado por una esterasa pancreática, y la primera publicación apareció en 1971 por los alemanes H. Kaffarnik y Meyer-Bertenrath51. Ambas técnicas eran útiles para detectar insuficiencias exocrinas moderadas y graves.

Años antes se habían desarrollado las técnicas llamadas fecales, como la cuantificación de la grasa y de la quimotripsina fecales. La primera servía para determinar la presencia de esteatorrea, pero solo era positiva cuando estaba afectada más del 90% de la glándula, por lo que únicamente identificaba insuficiencias graves y no era específica de enfermedad pancreática. La técnica fue descrita en 1949 por el bioquímico holandés van de Kamer52. Otra técnica empleada para valorar la reserva funcional pancreática fue la cuantificación de la quimotripsina fecal, descrita en 1978 por el grupo de Marburg liderado por H.K. Dürr53, específica de la insuficiencia pancreática moderada y grave, pero no detectaba la insuficiencia leve. Más recientemente, en 1989, Sziegoleit et al.54 de la Universidad de Giessen (Alemania) describieron la determinación de elastasa fecal, enzima que al contrario de la quimotripsina sufre una muy escasa degradación de su actividad durante el tránsito intestinal, lo que la convierte en un método muy útil para la valoración de la función pancreática. En este mismo año, en Lovaina (Bélgica), Vantrappen55 describió la prueba del aliento con triglicéridos C13, que ha demostrado su eficacia como método sustitutorio de la cuantificación de grasa fecal, con la ventaja de no requerir de la siempre desagradable manipulación de las heces. En la actualidad esta técnica y la elastasa fecal son las 2 formas más utilizadas para medir la reserva funcional exocrina del páncreas.

Este ha sido un descubrimiento que se utiliza para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina en la pancreatitis crónica, tumores pancreáticos con obstrucción del conducto principal, después de pancreatitis agudas con gran destrucción del tejido, en pacientes con pancreatectomías y en la fibrosis quística. Los estudios sobre la terapéutica con enzimas pancreáticas los inició en 1872 Wilhelm Oliver von Leube (1842-1922; Ulm, Alemania) que fue rector de la Universidad de Würzburg. Sin embargo, no fue hasta 1900 cuando se demostró que reducían el exceso de pérdidas de grasa y nitrógeno fecales. Fue en esta fecha cuando apareció el primer preparado comercial (Pankreon®) obtenido de extractos de páncreas bovinos y porcinos2 (fig. 2).

Figura 2.

Primera presentación comercial de comprimidos de enzimas pancreáticas en 1900.

(0,09MB).

Inicialmente esta medicación era parcialmente inactivada por acción del ácido gástrico, pero desde 1983 se presentan en forma de minimicroesferas con cubierta entérica, con lo que se consigue una mejor mezcla con el alimento y se evita la acidez gástrica. Este mismo año se planteó utilizarlos con el fin de reducir el dolor pancreático en los casos de obstrucción ductal, basándose en un mecanismo de retroalimentación negativo, pero este efecto no ha sido totalmente confirmado56.

La autopsia era el único medio para alcanzar un diagnóstico y también el principal método de enseñanza clínica hasta la introducción de la anestesia en 18431. A partir de esta fecha la laparotomía exploradora fue la única forma de realizar un diagnóstico anticipado hasta que se introdujeron las técnicas de imagen casi un siglo más tarde.

Como ya se ha comentado el alemán George Albert Lücke realizó, con éxito, la primera resección quirúrgica de un tumor quístico pancreático en 1867, y 15 años más tarde, otro alemán, Friederich Trendelenburg (1844-1924; Berlín, Alemania) extirpó el primer tumor sólido de la cola del páncreas2. En 1883 Carl Gussenbauer (1842-1903; Basilea, Suiza), discípulo en Viena de Theodor Billroth, fue el primero en diagnosticar preoperatoriamente un quiste pancreático y marsupializarlo57. Otto Kappeller en Suiza y Nestor Monastyrski en Rusia realizaron, independientemente, en 1887 la primera colecistoyeyunostomía paliativa por ictericia en cáncer de páncreas58,59. Este mismo año el suizo Karl Hagenbach publicó un trabajo en la Deutsche Zeitschrift für Chirurgie que revisaba 13 casos de quistes pancreáticos operados, y August Socin (1837-1899; Vevey, Suiza) drenó un quiste pancreático que provocaba obstrucción intestinal a una mujer de 45 años que falleció a las 24h. El quiste resultó ser un hematoma en la cabeza pancreática60. En 1898 Alessandro Codivilla (1861-1912; Bolonia, Italia) practicó, en el hospital de Imola (Bolonia), la primera resección en bloque del duodeno y la cabeza pancreática por cáncer de páncreas realizando 3 tipos de anastomosis. El paciente falleció 24 días más tarde57. Este mismo año William Stewart Halsted (1852-1922; New York, EE. UU.) realizó con éxito la primera resección de un carcinoma ampular en una paciente de 60 años con historia de 6 meses de ictericia silente57. Él, junto con William H. Welch (patólogo), William Osler (internista) y Howard A. Kelly (ginecólogo), llamados los big four, fundaron el Johns Hopkins Hospital de Baltimore.

En 1897 Cesar Roux (1857-1934; Lausana, Suiza) ideó la anastomosis en Y que lleva su nombre en la cirugía del cáncer gástrico. En 1904 el francés Ambrose Monprofit (1857-1922; Saint Georges sur Loire, Francia) introdujo la colecistoyeyunostomía en Y-Roux y 4 años después el sueco Robert Dahl la hepaticoyeyunostomía en Y-Roux61. Estas técnicas abrieron la posibilidad de realizar la resección de la cabeza pancreática junto con la porción del conducto biliar intrapancreático.

Emile Theodor Kocher (1841-1917; Burdorf, Suiza) describió en 1903 la maniobra quirúrgica que lleva su nombre, que está de total actualidad, y que permite la exposición del páncreas mediante la movilización del duodeno, facilitando así la cirugía pancreática62. Kocher diseñó diverso instrumental quirúrgico y recibió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1909 por sus trabajos sobre fisiología, patología y cirugía tiroidea.

Este mismo año Walter Kausch (1867-1928; Königsberg, Alemania) realizó en Berlín, con éxito, la primera duodenopancreatectomía documentada63. La intervención fue ejecutada en 2 tiempos, ya que el paciente estaba ictérico y existía el problema de sangrado (la vitamina K no se sintetizaría hasta 1939). Primero mejoró la ictericia practicando una colecistoyeyunostomía, y 2 meses más tarde efectuó la resección. El paciente falleció de sepsis 9 meses después.

Veinte años más tarde, en Toronto, Roscoe Graham (1890-1948) realizó exitosamente la primera enucleación de un insulinoma64, tumor que había sido descrito en 1902 por Nicholls65. En 1944 Allen Oldfather Whipple (1885-1963; Urmia, Persia) publicó una casuística personal de 39 casos de tumores insulares66. Este mismo autor había realizado en 1935, en el hospital presbiteriano de Nueva York, una resección parcial del páncreas en 2 tiempos, dado el riesgo de hemorragia por la ictericia, en un paciente afecto de carcinoma ampular. En 1940 practicó la duodenopancreatectomía estándar en un solo tiempo, tras corregir el déficit de vitamina K de un paciente aquejado de tumor de cabeza pancreática57. A esta intervención, a partir de este momento, se la conoce como operación de Whipple. Por ello se le considera el padre de la cirugía pancreática (fig. 3). Sin embargo, en 1942 consideró, erróneamente, que en las enfermedades benignas, como la pancreatitis crónica, solo debían realizarse anastomosis bilioentéricas si existían complicaciones biliares67, concepto que fue ampliado posteriormente a casos de dolor intratable, dificultad de vaciado gástrico, hipertensión portal segmentaria y hemorragia.

Figura 3.

Allen Oldfather Whipple (1885-1963; Urmia, Persia) es considerado el padre de la cirugía pancreática.

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En 1942 James T. Priestley realizó en la Mayo Clinic la primera duodenopancreatectomía total por adenoma insular en una mujer de 49 años que sobrevivió más de 5 años68. Dos años más tarde Watson desarrolló una pancreaticoduodenectomía con preservación pilórica, pero no fue hasta 1978 cuando Louis William Traverso y William P. Longmire (1913-2003), en la Universidad de Los Ángeles, reportaron haber conseguido un menor tiempo quirúrgico, una menor estancia hospitalaria y mejor tolerancia a la alimentación con esta técnica69.

M.K. DuVal ideó, en 1954, la pancreaticoyeyunostomía con drenaje caudal (anastomosis término-terminal) para el tratamiento del dolor en la pancreatitis crónica recidivante. Sin embargo, esta intervención solo se demostró efectiva cuando existía una única estenosis en el conducto de wirsung, lo cual ocurre en pocas ocasiones70. Por este motivo C.B. Puestow y W.T. Gillesby en 1958 plantearon la realización de la pancreaticoyeyunostomía longitudinal (anastomosis latero-lateral), con lo cual se conseguía que el conducto pancreático quedara totalmente drenado, consiguiendo de este modo mejores resultados71. Unos años más tarde, en 1980, Hans Beger (1936; Meissen, Alemania), de la Universidad de Ulm, planteó la resección parcial de la cabeza pancreática con preservación duodenal, con lo que disminuía la agresividad quirúrgica y se evitaban complicaciones72. En 1987 Charles F. Frey, de la Universidad de California, combinó esta intervención con una pancreaticoyeyunostomía longitudinal de cuerpo y cola pancreáticas73.

En otro orden de cosas, en 1966, William Daniel Kelly y su equipo de Minnesota realizaron, con éxito, el primer trasplante pancreático 3 años después del primer trasplante de riñón. Se realizó en una mujer de 28 años que murió a los 3 meses de un embolismo pulmonar74. En nuestro país este gran avance se hizo realidad 17 años más tarde de la mano de Laureano Fernández-Cruz en el hospital Clínic de Barcelona. En 1977 John S. Najarian, jefe de cirugía de la Universidad de Minnesota, realizó el primer trasplante de islotes pancreáticos en un paciente diabético con pancreatitis crónica75.

Finalmente, Albert Cuschieri de la Universidad de Dundee (Escocia) publicó, en 1996, la primera serie de 5 pacientes con pancreatitis crónica con dolor médicamente intratable a los que había practicado una pancreatectomía distal del 70% con esplenectomía, mediante abordaje laparoscópico con el fin de minimizar la agresión quirúrgica76.

De esta forma llegamos al final de una parte de la historia del páncreas. Como es evidente, la mejora en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades que afectan a esta glándula ha sido posible gracias al esfuerzo de una serie de hombres notables que han puesto gran empeño en sus ideas y en su trabajo. Rogamos a los lectores disculpen las lagunas que obviamente existen, pero una historia más detallada requeriría de un capítulo mucho más extenso.