Se incluyeron en el estudio todos los pacientes con EM clínicamente definida, en tratamiento con IFNβ, prescrito por el Servicio de Neurología de un hospital de tercer nivel, a los que se les dispensó medicación desde el área de pacientes externos del Servicio de Farmacia durante el año 2001 (periodo 1/1/2001 al 31/12/2001). Se les realizó un seguimiento desde el inicio del tratamiento con IFNβ hasta el 31/12/2006.

Estudio observacional retrospectivo en el que se analizó la incidencia de discontinuación y el grado de adherencia al tratamiento con IFNβ en pacientes con EM clínicamente definida, describiendo sus causas y posibles factores asociados.

Se entiende por discontinuación el cese en el tratamiento por indicación o acuerdo con el médico, ya sea temporal, permanente o con cambio a otra línea de tratamiento. Se consideró que los pacientes pasaban a otra línea de tratamiento cuando cambiaban de un tipo de IFNβ a otro, sin considerar cambio la secuenciación de las diferentes dosis de IFNβ-1a s.c.

Se define la adherencia como el grado en el que el comportamiento de una persona se corresponde con las recomendaciones acordadas por los profesionales sanitarios3. Mientras que el cumplimiento solo refleja el grado en que el paciente sigue las recomendaciones del médico/profesional sanitario, la adherencia considera además la aceptación de las mismas y el acuerdo por parte del paciente. En este estudio se analizó la adherencia únicamente desde la perspectiva del cumplimiento, ya que no se realizaron cuestionarios validados al paciente que nos permitieran valorar el grado de aceptación o acuerdo de este respecto a su tratamiento inmunomodulador. El grado de adherencia se estudió mediante un método indirecto basado en el análisis del número de unidades de fármaco retiradas del Servicio de Farmacia Hospitalaria y las que corresponderían según la pauta de cada IFNβ, obteniéndose un porcentaje de adherencia. Se consideró pacientes adherentes a aquellos cuyo porcentaje total era mayor o igual al 95%.

El estudio se restringió al análisis de la primera línea de tratamiento inmunomodulador.

Las variables recogidas se clasifican en: a) variables demográficas asociadas el paciente: sexo y edad; b) características de los pacientes al inicio del tratamiento con IFNβ: forma evolutiva de la EM, puntuación en la escala EDSS y años de evolución de la enfermedad, y c) variables relacionadas con el tratamiento: líneas de tratamiento recibidas, tipo de IFNβ utilizado como primera línea, tiempo en tratamiento, porcentaje de discontinuación del tratamiento y causas que lo producen, uso de medicación concomitante para la EM y grado de cumplimiento del tratamiento.

Los pacientes se seleccionaron a partir de la base de datos informatizada del área de Farmacia de pacientes externos. Los datos clínicos y de evolución del tratamiento se obtuvieron de la revisión de historias clínicas y de los protocolos de solicitud de inicio y seguimiento de tratamiento para la EM, que exigía antes de las transferencias sanitarias a la comunidad autónoma, el Comité Asesor para la EM de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. En dichos protocolos de solicitud era necesaria la aceptación del tratamiento por parte del paciente, mediante la firma de un consentimiento informado.

La discontinuación se analizó de forma global y en función de posibles factores asociados: sexo, forma evolutiva de la enfermedad, años de evolución de la misma al inicio del tratamiento y tipo de fármaco recibido.

El porcentaje de adherencia se calculó, según el método indirecto ya descrito, y se analizó la influencia en el mismo de factores tales como sexo, edad al inicio del tratamiento, forma evolutiva de la enfermedad, efectos adversos o tipo de IFNβ.

La discontinuación de la primera línea de tratamiento se describió utilizando el método de Kaplan Meier. Se realizó un modelo de regresión logística, para identificar posibles factores asociados a la discontinuación, tomando como variable dependiente la discontinuación del tratamiento y como variables independientes: sexo, forma evolutiva de la EM, tiempo de evolución de la enfermedad y tipo de INFβ utilizado. La información se analizó con el programa SPSS versión 14.0.

Se incluyeron 131 pacientes, a los que se les realizó un seguimiento medio de 7,4±2,6 años, con una mediana de 7 y un rango de 5 meses a 11 años. Sus características basales se muestran en la tabla 1. El 64,1% de los pacientes (84) fueron tratados con un solo fármaco inmunomodulador durante todo el estudio, mientras que el 35,9% restante (47) estuvieron en tratamiento con más de uno. De estos últimos, el 53,2% (25) recibieron una segunda línea de tratamiento durante el seguimiento, disminuyendo el número de pacientes que requirieron una tercera (34%, 16) e incluso una cuarta línea (12,8%, 6).

La duración media de la terapia fue disminuyendo conforme se avanzaba en líneas de tratamiento, así la duración media de la primera línea fue de 66,9 meses (DE 36,2), para la segunda 41,5 meses (DE 31,9) y para la tercera 27,4 meses (DE 27,4).

A los 2 años del inicio del tratamiento habían discontinuado la terapia el 9,9%, a los 3 años el 24,4% de los pacientes, a los 5 años el 41,2% y a los 8 años y medio el 58,7%.

Según el método de Kaplan-Meier los hombres permanecieron más tiempo en tratamiento que las mujeres (mediana 104 vs 61 meses) al igual que los pacientes con EM recurrente-remitente (RR) frente a los que presentaban una forma progresiva (mediana 73 vs 62 meses) (figs. 1–2). Según el tipo de INFβ, los pacientes con IFNβ-1a im permanecían más tiempo en tratamiento (mediana 93 meses) frente a los tratados con IFNβ-1b (mediana 67 meses) y los tratados con IFNβ-1a s.c. (mediana 42 meses) (fig. 3).

Figura 1.

Durabilidad de la primera línea de tratamiento en función del sexo.

(0,09MB).

Figura 2.

Durabilidad de la primera línea de tratamiento según la forma evolutiva de esclerosis múltiple.

(0,12MB).

Figura 3.

Durabilidad de la primera línea de tratamiento según el tipo de interferón beta.

(0,11MB).

Sin embargo, la diferencia solo fue estadísticamente significativa en aquellos pacientes que en el momento de inicio del tratamiento llevaban 10 años o menos de evolución de la enfermedad desde el diagnóstico frente a los pacientes con más de 10 años de evolución (mediana 74 vs 34 meses) (p=0,023) (fig. 4).

Figura 4.

Durabilidad de la primera línea de tratamiento según los años de evolución de la enfermedad al inicio del mismo.

(0,12MB).

En el análisis de regresión logística se obtuvo que la probabilidad de abandono de la terapia era un 21,8% mayor en las mujeres, un 78,5% mayor en los pacientes con EM secundaria progresiva, un 85% mayor en aquellos pacientes que llevaban más de 10 años de evolución de la enfermedad al inicio de la terapia y en los tratados con IFNβ-1a s.c. Si bien no se halló significación estadística (tabla 2).

Al estudiar las causas de discontinuación de la primera línea de tratamiento inmunomodulador la más frecuente, en un 38,8% de los casos, fue la falta de efectividad, que engloba un incremento de la discapacidad por progresión de la escala EDSS y/o una falta de disminución de la actividad valorada por el número de recaídas. Fue seguida por la aparición de efectos adversos en un 32,8% de los pacientes. La tercera causa en frecuencia fue la programación de embarazo (9%). Atendiendo al tipo de IFNβ utilizado, se encontró que para el IFNβ-1b y el IFNβ-1a im las principales causas de discontinuación del tratamiento fueron la aparición de efectos adversos y la falta de efectividad en igual proporción, mientras que en el IFNβ-1a sc se debió más frecuentemente a una falta de efectividad, mayoritariamente al no verse disminuido el número de brotes (fig. 5)

Figura 5.

Causas de discontinuación de la primera línea de tratamiento.

(0,12MB).

El 77,3% de los pacientes estuvieron en tratamiento con otra medicación concomitantemente al IFNβ, tratándose mayoritariamente del inmunosupresor azatioprina y/o fármacos dirigidos a paliar los síntomas derivados de la esclerosis múltiple, como antiespásticos, anticolinérgicos para la disfunción urinaria, antiinflamatorios para el dolor, antidepresivos, hipnóticos, etc. El 66,7% de estos pacientes discontinuaron el tratamiento inmunomodulador frente al 44,8% de los que no llevaban medicación concomitante (p=0,033). El número medio de fármacos concomitantes fue ligeramente mayor en el grupo de pacientes que discontinuaron el tratamiento (3,39±2,15 vs 2,59±1,58 fármacos), si bien no resultó estadísticamente significativo (p=0,067).

El 72,5% de los pacientes se mostraron adherentes al tratamiento inmunomodulador. De ellos el 55,8% discontinuaron el tratamiento frente al 75% de los pacientes no adherentes (p=0,044). El grado de adherencia no mostró diferencias estadísticamente significativas en función del sexo, edad al inicio del tratamiento, aparición de efectos adversos o tipo de IFNβ. Si bien el 81% de los pacientes tratados con IFNβ-1a im fueron adherentes al tratamiento frente al 72,6% con IFNβ-1b y al 64,3% con IFNβ-1a s.c. Los pacientes con forma secundaria-progresiva se mostraron más adherentes que los que presentaban la forma recurrente-remitente (87,5 vs 71,2%) (p=0,029).

El mantenimiento del tratamiento farmacológico y su correcto seguimiento por parte del paciente, especialmente en enfermedades de larga evolución como es el caso de la EM, constituye un reto en la práctica asistencial diaria. Al tratarse de una patología crónica es importante estudiar la discontinuación y la adherencia del tratamiento a medida que evoluciona la enfermedad, ya que pudiera verse influida negativamente por el curso irreversible y discapacitante de la EM. Por esta razón, merece la pena destacar el prolongado seguimiento medio de los pacientes en este estudio, si se compara con el tiempo recogido en la mayoría de estudios que valoran los patrones de discontinuación de la terapia, superando los 49 meses del estudio de O’Rouke y Hutchinson16 y los 50,4 meses del estudio de Portaccio et al.17, entre otros, siendo más similar a los 8 años de seguimiento realizados en el estudio de Rio et al.18.

A la hora de valorar los resultados hay que considerar que el análisis de la incidencia de discontinuación mediante Kaplan-Meier presenta una serie de limitaciones, ya que el seguimiento de todos los pacientes se realiza desde el inicio del tratamiento con IFNβ, sin embargo, la incorporación al estudio no es simultánea sino paulatina, de forma que el tiempo de seguimiento no es el mismo para todos ellos, de igual forma que también disminuye conforme avanzamos en líneas de tratamiento.

Tras más de 7 años de seguimiento en nuestro estudio, el porcentaje de pacientes que mantenían el mismo tratamiento fue similar al recogido en otros estudios con un periodo de seguimiento de 3 años13.

Al analizar comparativamente el patrón de discontinuación al tratamiento con IFNβ de los pacientes de nuestro estudio con los datos recogidos en la bibliografía parece existir un distinto comportamiento en el perfil de discontinuación. Al segundo año de iniciar la terapia los datos obtenidos son coincidentes, próximos al 10% de los pacientes18, sin embargo, en nuestro estudio el porcentaje de discontinuaciones es más del doble al tercer año y continúa ascendiendo de forma mantenida superando el 40% a los 5 años. En otros estudios publicados, aunque el número de pacientes que interrumpieron el tratamiento también aumenta con el tiempo, lo hace de forma menos marcada, situándose por ejemplo en el 28% a los 5 años16 e incluso cercano al 17% a los 8 años16. Los datos obtenidos son más similares a los recogidos en el estudio de Portaccio et al.17, en el cual el 46% de los pacientes interrumpieron la terapia tras un seguimiento medio de más de cuatro años.

Según los datos disponibles en la bibliografía las mujeres presentan mayor tendencia a discontinuar antes la terapia inmunomoduladora que los hombres8,13, obteniéndose los mismos resultados en nuestro estudio, con una mediana de supervivencia de la primera línea de tratamiento para los hombres que casi duplica la correspondiente a las mujeres, si bien no resultó estadísticamente significativo, posiblemente por el número de pacientes estudiados. Otras características de la enfermedad, tales como la forma secundaria-progresiva y mayor tiempo de evolución de la EM (> 10 años), se han asociado a abandonos tempranos de la terapia8,13,16,18 coincidiendo con los datos obtenidos.

Al analizar la incidencia de discontinuación en función del tipo de IFNβ utilizado los pacientes en tratamiento con IFNβ-1a im permanecían más tiempo en tratamiento, seguidos de los tratados con IFNβ-1b y, por último, los tratados con IFNβ-1a sc cuya mediana es la mitad de la que presentan los tratados con IFNβ-1a im. En la bibliografía este interferón (IFNβ-1a im) se ha asociado con la permanencia de más tiempo en tratamiento19.

Las causas más frecuentes de discontinuación del tratamiento coincidieron con lo recogido en otros estudios9,16,17,20,21, siendo la falta de efectividad considerada por el clínico y la aparición de efectos adversos las mayoritarias. La percepción de falta de eficacia por parte del paciente es otra de las causas más documentadas en la literatura científica pero en este estudio por su carácter retrospectivo, no se pudo valorar.

Aunque la medición de la adherencia al tratamiento inmunomodulador es necesaria si se quiere optimizar el manejo terapéutico de la enfermedad, y se dispone de diversas herramientas para valorarla, la mayoría de ellas la sobreestiman y son métodos que a menudo requieren ser complementados con otros, no existiendo el método ideal de medida de la adherencia. Esto supone en la práctica diaria una deficiencia en la identificación de los pacientes no adherentes, perdiéndose la oportunidad de poder intervenir en la mejora de la misma. Uno de los instrumentos utilizados en la medición de la adherencia son las bases de datos de farmacia, que han constituido un elemento clave en la valoración de la adherencia en este estudio14.

Considerando que el término adherencia incluye tres subcategorías, el análisis de la misma que se ha realizado se ha centrado fundamentalmente en el grado de cumplimiento. El método utilizado para valorar el nivel de cumplimiento presenta una serie de limitaciones, principalmente porque supone que toda la medicación recogida en el Servicio de Farmacia es administrada correctamente. Esto, en algunas ocasiones, no se corresponde con la realidad, proporcionando una estimación del grado de cumplimiento superior al real, lo que debe tenerse en cuenta al comparar los resultados obtenidos con los de otros estudios que valoran adherencia5,15, en los que los datos se obtienen a partir de entrevistas y cuestionarios validados realizados a los pacientes. En el estudio que se presenta no se pudieron realizar entrevistas al ser un análisis de carácter retrospectivo.

Es necesario analizar con precaución el grado de cumplimiento obtenido en los pacientes antes de compararlo con los datos de otros estudios, ya que es muy importante tener en cuenta el método utilizado en cada uno para valorar el grado de cumplimiento. El porcentaje de pacientes cumplidores obtenido es muy similar a los resultados del estudio GAP15, que se sitúan en un 75%, si bien la consideración de cumplidor o no cambia, considerando en dicho estudio no cumplidor a aquel paciente que olvida alguna dosis, siendo mucho más exigente que el utilizado en nuestro caso. A pesar de ello no constituye un método ideal, ya que valora al mismo nivel el olvido de una dosis de un IFNβ de administración semanal que uno de administración en días alternos.

Un elevado porcentaje de pacientes para cada tipo de IFNβ resultaron cumplidores, no encontrándose diferencias significativas entre ellos, si bien, el IFNβ-1a im presentó un porcentaje ligeramente mayor que el resto, lo que podría explicarse por la menor frecuencia en la administración del fármaco, en este caso semanal, mientras que los otros dos tipos de IFNβ se aplican días alternos o 3 veces por semana, lo que dificulta el cumplimiento por parte del paciente. El IFNβ-1b fue el segundo que presentó mayor porcentaje de cumplimiento, lo que contrasta con los datos recogidos en el estudio de Treadaway5, que lo sitúa en último lugar con una tasa de adherencia 1,6 veces menor que la obtenida para IFNβ-1a im, que es el que presenta una tasa de adherencia significativamente mayor en la bibliografía5,15. Al tratarse de un estudio retrospectivo no se pudieron valorar las causas que llevaron al no cumplimiento de la terapia, ya que hubiera sido necesario realizar encuestas validadas a los pacientes.

Al considerar conjuntamente el grado de cumplimiento y la discontinuación del tratamiento se observó que los pacientes no cumplidores discontinuaban en mayor proporción. La causa última de dicha discontinuación no sería la falta de efectividad, sino la falta de adherencia al tratamiento que ha supuesto un menor efecto farmacológico.Entre las limitaciones de este estudio, además del aspecto ya mencionado del método de medida de la adherencia, hay que añadir que incluye un número de pacientes relativamente bajo en dos de los grupos de tratamiento. Este hecho impide tener potencial para obtener resultados estadísticamente significativos en algunas comparaciones. Por otro lado al tratarse de un estudio retrospectivo no se pudo valorar el grado de aceptación del tratamiento inmunomodulador por parte del paciente, aspecto de relevante importancia para conseguir una adecuada adherencia.

Este estudio podría completarse con una investigación más centrada en la percepción del paciente, utilizando cuestionarios de calidad de vida. Así se podría valorar cómo el paciente percibe y se ve afectado por la enfermedad, por las terapias administradas y sus posibles complicaciones, conociendo sus expectativas y los motivos que le llevan a la discontinuación de los tratamientos en su caso.

A pesar de las posibles limitaciones, las fuentes utilizadas aportan información recopilada de forma sistemática y rigurosa lo que ha permitido un mayor conocimiento de los factores que pueden afectar tanto a la adherencia como a la discontinuación del tratamiento.

Es necesario que todos los profesionales sanitarios que participan en el cuidado de estos pacientes trabajen de forma coordinada integrando un equipo multidisciplinar que fomente esfuerzos innovadores e intervenciones para mejorar la adherencia. Una monitorización mantenida y continuada en el marco de una atención farmacéutica a este tipo de pacientes supondrá una mayor experiencia acumulada y además las citas periódicas conducen a una definición más exacta del problema.