Después de más de 20 años de estudios clínicos con fármacos antirretrovirales efectuados en todos los estadios evolutivos de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y utilizando los fármacos en monoterapia o en combinaciones de 2, 3 o más fármacos, está claramente establecido que el tratamiento antirretroviral (TAR) con combinaciones de al menos 3 fármacos es el tratamiento de elección de la infección por el VIH. Hay una sólida evidencia de que esta estrategia de tratamiento retrasa la progresión clínica, disminuye los ingresos hospitalarios y los costes asociados y aumenta de forma significativa la supervivencia1.

No obstante y al lado de estas indudables ventajas, el tratamiento antirretroviral de combinación indefinido plantea un escenario terapéutico rígido y no exento de problemas. En primer lugar, la adherencia al TAR representa un papel primordial en el grado y duración de la respuesta antiviral2. Por otro lado, la aparición de resistencias es un fenómeno inevitable cuando el virus VIH se expone a la presión selectiva de los fármacos que no consiguen suprimir la replicación viral3,4. Finalmente, la toxicidad de los fármacos antirretrovirales a medio y largo plazo es también un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas manteniendo la misma potencia antiviral5.

La realidad actual, por tanto, es que un porcentaje amplio de los pacientes que inician tratamiento antirretroviral se ven abocados a una situación de fracaso terapéutico (virológico, inmunológico o clínico) que obliga a un cambio de tratamiento rápido para evitar mutaciones y la elevación de la carga viral plasmática. El objetivo terapéutico es alcanzar, de nuevo, la máxima supresión viral instaurando una nueva combinación antiviral con dos o tres fármacos plenamente activos junto con otros fármacos ya empleados en el paciente pero que conserven actividad (estudios de resistencias) y sean bien tolerados. Este curso de evolución clínica ha hecho que, en la actualidad y a pesar de disponer de cerca de 25 fármacos antirretrovirales distintos, con también diferentes mecanismos de acción (a nivel del ciclo replicativo viral), se mantenga la imperiosa necesidad de seguir buscando nuevos fármacos que permitan el control duradero de la replicación viral.

Frente a esta forma de empleo convencional de los fármacos antirretrovirales se han intentado otras estrategias diferentes, más dinámicas y que pudieran permitir una mayor adaptación del TAR al estado inmunológico del paciente y consiguiendo ventajas añadidas en términos de toxicidad y adherencia al TAR.

Una de las estrategias que intentan emplear los fármacos antirretrovirales de una forma diferente es la denominada estrategia de inducción-mantenimiento, que puede definirse como la utilización de los medicamentos antirretrovirales en dos esquemas distintos aplicados de forma secuencial: a) fase de inducción, que coincide con el inicio del TAR, y tiene como objetivo alcanzar una respuesta virológica (carga viral plasmática indetectable), minimizando el riesgo de resistencias y favoreciendo una rápida reconstitución inmunitaria, y b) fase de mantenimiento, en la que, tras alcanzar el objetivo de la fase de inducción, se procede a modificar el TAR, y se simplifica mediante la reducción de este a dos o, preferiblemente, un único fármaco, pero con el objetivo de mantener la respuesta virológica, inmunológica y clínica.

En la historia del tratamiento antirretroviral, los primeros ensayos clínicos que estudiaron la posible eficacia de esta estrategia se tradujeron en fracasos notorios6–8 y pusieron de evidencia que no se puede llevar a cabo una estrategia de inducción-mantenimiento con fármacos de barrera genética baja (lamivudina) y/o farmacocinética (nelfinavir e indinavir). La aparición posterior de los inhibidores de la proteasa (IP) potenciados con ritonavir volvió a replantear la hipótesis de que la monoterapia con alguno de estos fármacos (mantenimiento) pudiera ser suficiente para mantener el control de la replicación viral de forma eficaz y segura, una vez alcanzado dicho control con un TAR de combinación clásico (inducción).

De todos los IP potenciados, lopinavir potenciado con ritonavir (LPV/r) ha sido el fármaco de referencia, con elevada potencia y barreras genética y farmacocinética también elevadas. Por ello, fue el mejor situado para probar, de forma experimental, la estrategia de monoterapia. La reciente incorporación a la práctica clínica de darunavir potenciado con ritonavir (DRV/r) y la investigación de su utilidad en la estrategia comentada le ha hecho también candidato a ser empleado en la misma. Los resultados de los estudios y ensayos clínicos realizados han permitido que, en las recomendaciones actuales de tratamiento antirretroviral del grupo de expertos de GESIDA y el Plan Nacional sobre el SIDA1, se considere la simplificación a monoterapia con lopinavir/ritonavir o darunavir/ritonavir como una opción utilizable en pacientes sin historia de fracaso previo a IP, con carga viral plasmática indetectable durante más de 6 meses y signos o síntomas de toxicidad por análogos de nucleósidos/nucleótidos, siendo calificada esta recomendación como de nivel A (procedencia de los datos de estudios aleatorizados y controlados).

El éxito de esta estrategia y su incorporación como una recomendación de tratamiento permiten ser considerada como la única, en el momento actual, nueva estrategia de tratamiento que supone una alternativa al TAR indefinido y rígido, solo modificable en caso de toxicidad o fracaso terapéutico.

Por tanto, el objetivo de la presente revisión sistemática y metaánalisis es analizar la evidencia disponible sobre la eficacia de la estrategia basada en monoterapia con IP potenciados respecto al tratamiento antirretroviral convencional en el paciente VIH.

Los resultados del análisis de eficacia combinado en el metanalisis no encuentran diferencias significativas entre la estrategia convencional y la monoterapia. El OR ponderado solo es ligeramente superior, con un IC95% rondando los límites de la no significación, que al llevar a cabo el análisis de sensibilidad comentado anteriormente pasa a ser no significativo. Los resultados del análisis establecen que, tanto la estrategia de simplificación a LPV/r como a DRV/r consigue mantener la CVP suprimida en un gran número de pacientes y, para el caso de LOP/r durante un período largo de tiempo.

Esta forma de simplificación tiene ventajas, en aspectos relacionados con la eficacia clínica y la seguridad y también en términos de eficiencia (relación entre el coste y la eficacia).

Respecto a la eficacia, solo cabe mencionar como cierta limitación y en el caso de los estudios con LOP/r, la mayor incidencia de viremia de bajo grado (50–500copias/ml) lo que hace que esta estrategia solo esté recomendada, a fecha actual, como una alternativa para los casos con toxicidad o intolerancia a los fármacos acompañantes1. Todos los estudios muestran que el aumento de linfocitos CD4 no es menor en pacientes en monoterapia con LOP/r que en los que mantienen la triple terapia estándar, por lo que, en cualquier caso, esta baja viremia no parece afectar a la recuperación inmunológica de estos pacientes. Además, en la mayoría de los casos, la baja viremia no conllevó la aparición de mutaciones de resistencia. No parece, en el caso de LOP/r, que esta viremia de bajo grado esté relacionada con una potencia farmacológica insuficiente. El origen de esta viremia de bajo nivel no está del todo aclarado, pero parece que la adherencia inadecuada podría desempeñar un papel importante, más del que desempeña en pacientes en tratamiento con triple terapia estándar, ya que la corta vida media de LPV/r hace que el fallo en una toma de medicación en pacientes en monoterapia conlleve más riesgo de rebote viral. En cualquier caso, la validez de esta estrategia también se ha confirmado en estudios de efectividad en la práctica clínica real20.

La estrategia de monoterapia con IP potenciados ha recibido críticas debido a un posible aumento en la incidencia de resistencias a IP encontrado en el análisis de subgrupos del estudio de Delfraissy et al14,21. Como comentamos anteriormente, dicho estudio se diferencia del resto por reclutar pacientes naive, con lo que sus resultados no pueden ser considerados equivalentes a los del resto de ensayos. Otros análisis de subgrupos de distintos trabajos muestran la adherencia al tratamiento como el principal predictor de respuesta virológica, seguido de niveles de CD4 nadir inferiores a 100células/μl22,23. En nuestro estudio el análisis de las resistencias debidas a mutaciones frente a IP no ha sido posible debido a la variabilidad de los datos presentados en los estudios dependiendo de su metodología. De esta forma algunos estudios llevan a cabo análisis de resistencias a todos los pacientes con fracaso terapéutico, mientras que otros únicamente a una muestra incompleta de los fracasos o solo a los pacientes en monoterapia (tabla 1).

Respecto a la seguridad, los estudios han confirmado que los pacientes tratados con LPV/r en monoterapia han mejorado su calidad de vida y reducido los efectos adversos, entre ellos la lipodistrofia17,24.

En cuanto a la eficiencia, hay dos ventajas que tienen una relación indudable en términos de costes: a) la primera, al disminuir el riesgo de efectos adversos a medio o largo plazo de los ITIAN, se reducen sus costes asociados, y b) la segunda, reducir los costes directos asociados al TAR. Respecto a la primera, en el estudio de Libre Codina et al25, se ha cuantificado en nuestro medio que los costes promedio totales provocados por los acontecimientos adversos asociados a los ITIAN, durante un período de 12 meses, ascendieron a 2.223euros/año, y los de impacto económico más elevado son los derivados de la lipoatrofia, la lipodistrofia mixta y la neuropatía periférica. La supresión de los análogos de los nucleósidos en un esquema de TAR, con el mantenimiento del control de la replicación viral, debe contribuir a disminuir estos costes asociados a su toxicidad. En cuanto a la reducción de costes directos totales, es evidente que la reducción del número de fármacos que forman el TAR redundará en un descenso del coste final del tratamiento; habiéndose cuantificado la magnitud cuantitativa de la diferencia, tanto en el estudio piloto como en alguno de los ensayos clínicos26,27.

Las limitaciones del presente trabajo son el reducido número de ERC actualmente publicados, la falta de homogeneidad entre los protocolos, así como la escasez de datos aportados por los estudios en relación a análisis de resistencias y a otros factores que faciliten la selección de los subgrupos de pacientes que se verán más beneficiados con esta estrategia.

En resumen, la simplificación a monoterapia, reintroduciendo los fármacos acompañantes al LPV/r en caso de rebrote viral, ha demostrado una eficacia similar al tratamiento combinado tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica habitual. La falta de adherencia es el mayor condicionante de los fracasos virológicos de esta pauta. En el caso de emplear esta misma estrategia con DRV/r, ya está demostrada en ensayos clínicos la validez de la misma y es necesario estudios concretos que pongan de manifiesto sus posibles limitaciones, si las hubiere, así como el mantenimiento de la eficacia a largo plazo.