Elsevier

L'Encéphale

Volume 40, Issue 1, February 2014, Pages 86-94
L'Encéphale

Mise au point
Hyperprolactinémies induites par les antipsychotiques : physiopathologie, clinique et surveillanceAntipsychotic-drug-induced hyperprolactinemia: Physiopathology, clinical features and guidance

https://doi.org/10.1016/j.encep.2012.03.002Get rights and content

Résumé

L’hyperprolactinémie est un effet secondaire fréquent chez les patients traités par des antipsychotiques. Tous n’ont cependant pas le même potentiel hyperprolactinémiant. La fréquence des signes cliniques est le plus souvent corrélée à l’élévation de la prolactinémie mais l’hyperprolactinémie est parfois asymptomatique. Les manifestations cliniques relèvent principalement de troubles sexuels, de troubles du cycle menstruel et de galactorrhée, en plus d’effets à long terme. Ces signes ne sont pas toujours évoqués par les patients ce qui aboutit à une sous-estimation de la prévalence des hyperprolactinémies. Une revue de la littérature nous permet de proposer un bilan préthérapeutique. Le suivi en cours de traitement a, quant à lui, fait l’objet de recommandations par un groupe international d’experts en psychiatrie, médecine, toxicologie et pharmacologie qui conseille à la fois une surveillance clinique et biologique. Une conduite à tenir en cas d’hyperprolactinémie chez un patient sous antipsychotique est également décrite.

Summary

Background

Hyperprolactinemia is a frequent but neglected adverse effect observed in patients treated with antipsychotic-drugs. In this review, we summarize its physiopathogenetic mechanism, its clinical manifestations in men and women, and the way to manage it.

Literature findings

Prolactin is a hormone secreted by lactotroph cells in the anterior pituitary. Its synthesis and release are under the control of peptides, steroids and neurotransmitters. The main inhibitory regulation is made by dopamine, which binds dopamine receptors D2 on the membrane of lactotroph cells. Antipsychotic-drugs block these receptors and thus remove the inhibitory effect of dopamine on prolactin secretion. All antipsychotic-drugs block D2 receptors and all can induce hyperprolactinemia. Nonetheless, it seems that the faster the antipsychotic-drug dissociates from D2 receptors, the lesser the increase of prolactin in the plasma. Another way to explain hyperprolactinemia is the ability of antipsychotic-drugs to cross the blood-brain barrier. The role of their metabolites should also be considered. For these reasons, one can distinguish prolactin-raising (conventional neuroleptics, amisulpride, risperidone) and prolactin-sparing (clozapine, aripiprazole, olanzapine) antipsychotics. An English study showed that 18% of men and 47% of women treated with antipsychotics for severe mental illness had a prolactin level above the normal range. Hyperprolactinemia is in fact more frequent in women than in men. Sometimes it is asymptomatic, but the higher the prolactin level is, the more patients have clinical manifestations. Some symptoms are due to the hypogonadism caused by prolactin, which disturbs hypothalamic-pituitary axis function, and others are due to direct effects on target tissues. Consequently, patients can suffer from sexual dysfunction, infertility, amenorrhea, gynecomastia or galactorrhoea. Data suggest that these symptoms are common, but patients don’t mention them spontaneously and clinicians underestimate their prevalence. In the long-term, hypogonadism involves a premature bone loss in men and women. Klibanski and colleagues showed that this loss is significant only in women with hyperprolactinemia associated with amenorrhea. That suggests that prolactin is not directly responsible for this clinical feature. Nevertheless, prolactin seems to be involved in the development of breast cancer, but its role is unclear for prostate cancer.

Discussion

Our review promotes a check-up before beginning a treatment with antipsychotic agents. First, a baseline prolactin level should be measured. It should also include the research on previous treatment with antipsychotic-drugs and the assessment of adverse effects suggestive of hyperprolactinemia. Questioning should finally look for any contra-indication to antipsychotics. Monitoring during antipsychotic treatment has been studied by a group of international experts in psychiatry, medicine, toxicology and pharmacy who made a critical review of clinical guidance on hyperprolactinemia. Experts notify that it is important to check whether patients have any sexual dysfunction, such as loss of libido or menstrual irregularity, and galactorrhoea. Prolactin level should also be controlled after three months of stable dose treatment, or if any clinical feature of hyperprolactinemia appears. If a patient prescribed antipsychotic-drugs has a confirmed prolactin level above the normal range, it is necessary to exclude other causes of hyperprolactinemia. If antipsychotics are really involved, the management should be adapted with the prolactin level and the patient him/herself. To summarize, clinicians can decrease the dose of the antipsychotic or switch to a prolactin-sparing drug. Oral contraceptives can be added whether to prevent pregnancy or to prevent bone loss and osteoporosis. Finally, experts recommend reserving dopamine agonists to treat antipsychotic-induced hyperprolactinemia in very exceptional circumstances as it can worsen the mental illness.

Section snippets

Sécrétion

La prolactine est une hormone synthétisée principalement par les cellules lactotropes de l’antéhypophyse. Elle est libérée de façon pulsatile et des variations des concentrations sanguines sont observées au cours de la journée [1]. Le pic de sécrétion a lieu entre quatre et sept heures du matin.

La particularité de la prolactine par rapport aux autres hormones de l’axe hypothalamo–hypophysaire réside dans le fait qu’elle possède une sécrétion basale modulée par un contrôle hypothalamique

Définition de l’hyperprolactinémie

L’hyperprolactinémie se définit comme une augmentation de la concentration de prolactine au-delà des valeurs normales qui varient suivant la technique de dosage utilisée [6]. Les valeurs seuils maximales s’échelonnent de 15 à 25 μg/L chez la femme et de 15 à 20 μg/L chez l’homme [1], [6].

La prolactinémie doit se doser à jeun, si possible en l’absence de situation stressante ; le stress et l’alimentation pouvant physiologiquement augmenter sa sécrétion. Le prélèvement doit être rapide et

Physiopathologie

Les antipsychotiques constituent la classe pharmacologique la plus impliquée dans la survenue des hyperprolactinémies. Ce trouble endocrinien est alors un problème thérapeutique important dans la mesure où les pathologies psychiatriques nécessitent le plus souvent un traitement à long terme par les antipsychotiques.

Les signes cliniques observés peuvent être imputés à la fois à la pathologie psychiatrique et aux anomalies de la neurotransmission. Toutefois, Haddad et Wieck ont réalisé en

Épidémiologie

L’hyperprolactinémie sous antipsychotique est très vraisemblablement sous-estimée car insuffisamment recherchée [6]. Elle est pratiquement toujours symptomatique mais les signes cliniques ne sont pas toujours mis en avant par les patients. En effet, ils peuvent connaître la possibilité de troubles sexuels, de troubles du cycle menstruel ou de galactorrhée, parfois liés à leur pathologie ou à leurs traitements, et ne les évoquent pas spontanément. Il faut savoir les interroger [27]. En

Conséquences cliniques

La majorité des manifestations cliniques de l’hyperprolactinémie sous antipsychotique touche la fonction reproductrice. Elles sont à la fois liées à une action directe de la prolactine et à une action indirecte par le biais de la modulation de la sécrétion des hormones gonadotropes.

L’hyperprolactinémie entraîne, en effet un arrêt de la pulsatilité de la sécrétion de GnRH et une diminution de la sensibilité de l’hypophyse. Il s’en suit un arrêt de la pulsatilité de FSH et LH entraînant une

Diagnostic différentiel

Devant des signes évoquant une hyperprolactinémie, un dosage de la prolactine doit être réalisé. Même si le patient est traité par un antipsychotique, il est important d’éliminer toute autre étiologie.

On impute, en effet, les hyperprolactinémies à trois types de causes [30], [41], [42].

Populations nécessitant une surveillance accrue

Les populations nécessitant une surveillance accrue sont les suivantes :

  • patients de moins de 25 ans (en raison d’un risque de minimisation du pic de masse osseuse) ;

  • patients souffrant d’ostéoporose ;

  • femmes désirant une grossesse (car altération de la maturation folliculaire et ovocytaire) ;

  • patients avec un antécédent de cancer du sein, de la prostate et/ou de prolactinome.

Bilan préthérapeutique [6]

Le choix de l’antipsychotique nécessite la recherche préalable d’un traitement antérieur par une molécule de la même classe

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Références (43)

  • B. Wistedt et al.

    Slow decline of plasma drug and prolactin levels after discontinuation of chronic treatments with depot neuroleptics

    Lancet

    (1981)
  • P.M. Haddad et al.

    Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia. Mechanism, clinical features and management

    Drugs

    (2004)
  • S. Madhusoodanan et al.

    Hyperpprolactinemia associated with psychotropics - a review

    Hum Psychopharmacol Clin Exp

    (2010)
  • P. Fitzgerald et al.

    Prolactin and dopamine: what is the connection? A review article

    J Psychopharmacol

    (2008)
  • B. Mestre et al.

    Hyperprolactinémies et antipsychotiques

    Inf Psychiatr

    (2004)
  • G.P. Chrousos

    The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune mediated inflammation

    N Engl J Med

    (1995)
  • R.C. Pelever et al.

    Antipsychotics and hyperprolactinaemia: clinical recommendations

    J Psychopharmacol

    (2008)
  • S. Kapur et al.

    Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis

    Am J Psychiatry

    (2001)
  • S. Smith et al.

    The effects of antipsychotic-induced hyperprolactinaemia on hypothalamic-pipuitary-gonadal axis

    J Clin Pharmacol

    (2002)
  • A.F. Breier et al.

    Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: effects on symptoms, parkinsonian side-effects, and neuroendocrine response

    Am J Psychiatry

    (1999)
  • C. Busche et al.

    Prevalence of hyperprolactinaemia in a naturalistic cohort of schizophrenia and bipolar outpatients during treatment with atypical and typical antipsychotics

    J Psychopharmacol

    (2007)
  • Cited by (59)

    • Neuropharmacological effect of risperidone: From chemistry to medicine

      2023, Chemico-Biological Interactions
      Citation Excerpt :

      Four rotatable bonds make up this tiny achiral molecule, having four hydrogen bond acceptors and no hydrogen bond donors. All of the Lipinski and Veber criteria are met by the features of risperidone, and because of its lipid-loving nature, it is more likely to cross the blood-brain barrier(BBB) (Fig. 1) [14–16]. After oral treatment, risperidone is almost completely absorbed in the GI system, with just 1% of the dose excreted as the unmodified medicine in the faeces.

    • Traditional Chinese herbal medicine in treating amenorrhea caused by antipsychotic drugs: Meta-analysis and systematic review

      2022, Journal of Ethnopharmacology
      Citation Excerpt :

      This phenomenon, coupled with their ability to cross the blood-brain barrier, can lead to hyperlactinemia. At the same time, the rate of dissociation of psychiatric drugs from dopamine receptor D2 also affects the level of prolactin (Besnard et al., 2014, [Antipsychotic-drug-induced hyperprolactinemia: physiopathology, clinical features and guidance]). Hyperprolactinemia-related amenorrhea can be caused by the direct action of prolactin on the target tissue, or by destruction of the normal function of the hypothalamic-pituitary-gonad axis.

    • Metabolic and clinical effect of alpha-lipoic acid administration in schizophrenic subjects stabilized with atypical antipsychotics: A 12-week, open-label, uncontrolled study

      2022, Current Research in Pharmacology and Drug Discovery
      Citation Excerpt :

      In the present study, ALA significantly reduced prolactinaemia after 12 weeks of treatment. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia provokes suppression of the hypothalamic–pituitary–gonadal axis with consequences such as sexual dysfunction, adverse effects on bone mineral density, and osteoporosis (Besnard et al., 2014; O’Keane, 2008). Common choices for the management of hyperprolactinaemia include switching the patient to a prolactin-sparing antipsychotic or additional use of D2 receptor agonist such as bromocriptine or cabergoline, however with increasing risk of adverse effects (Haddad and Wieck, 2004).

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