El conocimiento de la estructura del meningococo (fig. 1) ha permitido identificar todos aquellos componentes responsables de su virulencia y que en muchos casos han sido diana de los diferentes candidatos vacunales diseñados. Su membrana citoplasmática está rodeada por el espacio periplásmico que la separa de la pared celular, la cual está compuesta por una fina, pero rígida, capa de peptidoglucano y por la membrana externa. Esta última, a su vez, está dividida en una capa interior compuesta por fosfolípidos (fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, cardiolipina y fosfatidato) y una capa exterior formada en su mayoría por el lipooligosacárido (LOS) que actúa como una endotoxina. El LOS está constituido por lípido A y oligosacárido.

Figura 1.

Esquema de la cubierta de N. meningitidis. Reproducción de Moraga F. Enfermedad Meningocócica: Pasado, presente y futuro7.

(0,18MB).

La membrana externa se encuentra repleta de distintos tipos de proteínas (OMP (1, 2, 3), outermembrane protein). Las OMP actúan principalmente como porinas, (PorB y PorA) regulando el flujo de nutrientes y productos metabólicos, y como sistemas de adhesión: pili o fimbrias, proteínas de opacidad (Opa y Opc) y adhesinas menores (NhhA (homóloga hia A de Neisseria), App (proteína de adhesión y penetración), MspA (proteasa serina A meningocócica) y NadA (adhesina A de Neisseria)). Esta última interacciona con las células epiteliales, y su contribución a la virulencia es indiscutible ya que se expresa aproximadamente en el 50% de las cepas productoras de enfermedad y sólo en alrededor del 5% de los aislamientos de personas sanas.

Rodeando a la pared de algunas cepas de N. meningitidis como en el caso del meningococo serogrupo B puede encontrarse una cápsula externa polisacarídica que le confiere la capacidad de producir enfermedad invasiva al facilitar la transmisión, la diseminación y la supervivencia. Gracias a la cápsula la bacteria pasa desapercibida al sistema inmunitario por incluir en su composición ácido 5-N-acetilneuramínico [NANA] similar al presente en células nerviosas humanas.

La clasificación de meningococo en serotipos y serosubtipos se realiza en función de la reactividad inmunológica de las proteínas de su membrana externa (PME): PorB (proteínas clase 2 o PorB2 y clase 3 o PorB3) y PorA (proteínas clase 1), respectivamente, y en inmunotipos (L1-L12) según la reactividad de los anticuerpos monoclonales a los lipopolisacáridos (LPS) de dicha membrana.

El tipado molecular del meningococo que define los complejos clonales se realiza mediante las técnicas Multi Locus Enzyme Electrophoresis (MLEE) y Multi Locus Sequence Typing (MLST). La utilización de MLEE permitió la clasificación de la mayoría de las cepas patógenas en linajes hipervirulentos (ET-37, ET-5, cluster A4, linaje 3 y subgrupos I, III, IV-1), aunque actualmente el patrón de referencia es el tipado mediante MLST, que compara las secuencias de nucleótidos y clasifica los linajes anteriores en complejos clonales (ST-11, ST-32, ST-8, ST41/44, ST-1, ST-5 y ST-4, respectivamente). Esta nueva metodología de tipado molecular de meningococo, agrupándolos en complejos clonales, permite estimar la relación genética de los clones de meningococo, la naturaleza de sus cambios evolutivos y su potencial para causar epidemias independientemente del serogrupo8.

La enfermedad meningocócica se caracteriza por su estacionalidad, la mayor parte de los casos se registran en invierno y al principio de la primavera (fig. 2).

Figura 2.

Distribución estacional: número de casos confirmados de enfermedad meningocócica por mes en Europa durante el año 20119.

(0,06MB).

La epidemiología de la enfermedad varía según el área geográfica y el serogrupo 10:

• •

  El serogrupo A es responsable de las grandes epidemias en África.

• •

  Los serogrupos B y C predominan en países industrializados, siendo los responsables de la mayoría de los casos en Europa y el continente americano.

• •

  El serogrupo W135 provoca epidemias como la de Arabia Saudí y, posteriormente, las aparecidas en países del cinturón africano, y es el serogrupo más frecuente actualmente en Argentina.

• •

  El serogrupo Y es la causa más común de enfermedad meningocócica en Estados Unidos y Colombia y es muy frecuente en Canadá e Israel.

• •

  El serogrupo X ha producido epidemias en Ghana y algún otro país africano.

La razón de la distribución diferente de los serotipos a nivel mundial es desconocida, aunque se sabe que las diferencias inmunitarias en la población y los factores ambientales juegan un papel fundamental11.

El ser humano es el único reservorio conocido de Neisseria meningitidis y la orofaringe, la principal fuente de propagación, ya que los enfermos dejan de ser transmisores a las 24 horas de iniciado el tratamiento14. Diversos estudios muestran que, en situaciones no epidémicas, en torno a un 10% de la población general es portadora asintomática de N. meningitidis en la nasofaringe, y esta proporción se acerca al 100% en poblaciones cerradas o semicerradas (ej. residencias de estudiantes)15,16. La colonización asintomática del tracto respiratorio superior por N.meningitidis es un hecho frecuente en personas sanas, en niños mayores de 5 años y especialmente en los adolescentes (hasta un 25%) y jóvenes; es decir, grupos de edad que curiosamente no son los que registran las mayores tasas de incidencia de la enfermedad. Por lo tanto, parece claro que mantener un hábito de vida “comensal” con el huésped representa una ventaja para el microorganismo en términos de supervivencia y diseminación de la especie.

Las cepas de meningococos aisladas en portadores son genéticamente muy diversas, y muchas o no expresan la cápsula, que parece ser necesaria para la invasión, o constitucionalmente carecen de ella. Por el contrario, la diversidad observada en los aislados clínicos es mucho menor, ya que solo una pequeña parte de las cepas, conocidas como cepas o clones, hipervirulentas o hiperinvasoras, producen enfermedad meningocócica. El estado de portador constituye un proceso inmunizante y la colonización por especies de Neisseria no patógenas como la N.lactámica estimula la formación de anticuerpos protectores frente a N.meningitidis17.

La transmisión del meningococo se produce de persona a persona, ya sea a partir de portadores asintomáticos o de enfermos, a través del contacto con la saliva o las secreciones respiratorias del tracto respiratorio superior (gotitas de Pflügge). Se considera que el contacto directo es el único medio de difusión, dada la fragilidad del germen fuera del organismo humano donde sobrevive unos segundos, precisando de un contacto estrecho y prolongado con la fuente de infección18. Por eso, los contactos estrechos de los casos tienen un riesgo mayor de enfermedad meningocócica. La transmisión indirecta por objetos contaminados es prácticamente inexistente. No se considera que exista riesgo en compartir vasos o cigarrillos. No se transmite por el suministro de agua, piscinas ni por el contacto rutinario en aulas, comedores o aseos.

El periodo de incubación es habitualmente de tres o cuatro días, pero puede variar entre uno y diez días. Las personas que no desarrollan la enfermedad en los siete días posteriores a la colonización pueden permanecer como portadores asintomáticos. No se conoce con exactitud el período de transmisión pero se acepta que puede suceder mientras persista el estado de portador, que tiene una duración muy variable (de semanas a meses), dependiendo del serogrupo y probablemente también de la cepa.

La enfermedad únicamente ocurre de forma esporádica e impredecible, e incluso en el contexto de grandes epidemias sólo afecta a una relativa baja proporción de las personas en riesgo; sin embargo, el meningococo es bastante común en la población general, de modo que una gran mayoría de la gente lo portará en algún momento de su vida, de manera completamente asintomática, en la nasofaringe y sólo en un pequeño porcentaje de casos el meningococo logrará invadir el torrente sanguíneo y causar enfermedad, ya sea en forma de meningitis, sepsis o ambas. En nuestro medio, hasta un 10% fallecerá y aproximadamente un tercio presentará secuelas graves (amputaciones, sordera, déficits neurológicos permanentes…).

Identificar los factores que determinan estas diferencias entre individuos ha sido y continúa siendo un reto para la comunidad científica19. Algunas cepas son más virulentas por varios factores20 entre los que destaca su cápsula polisacárida que protege el meningococo frente a la bacteriólisis mediada por complemento, por lo que los afectos de una deficiencia del componente terminal del complemento (C5-9), de C3 o de properdina, y los que tienen asplenia anatómica o funcional son más susceptibles. También ser fumador, infecciones virales u otras situaciones que originen daño en el epitelio nasofaríngeo facilitan la colonización.

Hoy día existen evidencias científicas que apuntan a la importancia de la genética del huésped en dicha variabilidad interindividual, y recientemente nuestro grupo ha identificado que diferencias en la dotación genética del gen CFH (factor H del complemento) explican una diferente susceptibilidad a la enfermedad21 (Proyecto EUCLIDS – www.genvip.org/www.euclids-project.eu).

El objetivo de la quimioprofilaxis es reducir el riesgo de adquirir la enfermedad invasiva erradicando el estado de portador en el grupo de contactos. Los antibióticos administrados como quimioprofilaxis deben eliminar el portador nasofaríngeo y administrarse lo antes posible, ya que si han pasado más de 14 días desde el inicio de la enfermedad en el caso índice, es posible que la quimioprofilaxis tenga poco o ningún efecto beneficioso. Comparada con placebo la eficacia de la rifampicina para erradicar el estado de portador es del 77% (IC95%: 70-83%) después de una semana, y del 75% (IC95%: 62-84%) después de cuatro22. También son efectivas la ceftriaxona y el ciprofloxacino22. Aunque puede tardar más, ya se observó recolonización después de 3 meses de la quimioprofilaxis23.

Dado que los casos secundarios pueden aparecer varias semanas después del contacto con el caso índice, la vacunación antimeningocócica puede ser un gran apoyo a la quimioprofilaxis cuando un brote es causado por un serogrupo del que se dispone de vacuna. Sin embargo, no se recomiendan los programas de quimioprofilaxis masiva para el control de grandes brotes de la enfermedad. Diversos factores hacen esta medida poco viable y con pocas probabilidades de éxito, como son múltiples fuentes de exposición, el prolongado riesgo de exposición, problemas logísticos y un elevado coste. La vacunación con la vacuna conjugada frente a meningoco C reduce la prevalencia de portadores. Aun no se conoce con certeza si es por reducir la duración del estado de portador o por disminuir la tasa de adquisición. Este es el motivo del importante efecto indirecto de la campaña de vacunación.

Los primeros ensayos de vacunas frente a N. meningitidis se realizaron a principios del siglo pasado sin éxito, ya que se utilizaban las bacterias enteras y aparecían reacciones adversas graves. En 1933 se demostró el poder inmunógeno de los polisacáridos capsulares de las bacterias capsuladas (primero para los neumococos), y en 1996 se inició el camino para la obtención de vacunas antimeningocócicas eficaces y seguras basadas en el aislamiento y la purificación de los polisacáridos capsulares, que inducían la producción de anticuerpos protectores frente a la enfermedad por cepas de meningococo del mismo serogrupo vacunal.

A partir de ese momento se obtuvieron las vacunas de primera generación4,24:

• •

  vacuna frente al serogrupo C25

• •

  vacuna frente al serogrupo A26

• •

  vacuna bivalente A/C27 vacuna trivalente A/C/Y28

• •

  vacuna tetravalente A/C/W135/Y29

El proceso de desarrollo frente al serogrupo B30 demostró que el polisacárido capsular era poco inmunógeno y que podía inducir fenómenos autoinmunitarios, y por este motivo se iniciaron nuevas líneas de investigación para obtener vacunas frente a este serogrupo. La variante más exitosa consistió en la administración de vesículas de membrana externa, que sin embargo tenían baja capacidad inmunógena en niños y reactogenicidad elevada, pero además eran únicamente capaces de inducir protección especifica para serosubtipos concretos.

A partir del año 2000 se introdujeron las vacunas de segunda generación, es decir, las polisacáridas anteriores conjugadas con una proteína, y así se obtuvieron dos monovalentes (C y A) y una tetravalente (A, C, W135 e Y). Posteriormente han ido apareciendo distintos preparados comerciales siguiendo esta estrategia:

• •

  vacuna polisacárida A/C no conjugada

• •

  vacunas antimeningocócicas C conjugadas: dos con CRM197 y una con toxoide tetánico

• •

  vacunas antimeningocócicas A/C/W135/Y conjugadas: una con CRM197 y otra con toxoide tetánico

• •

  vacuna antimeningocócica B multicomponente (4CmenB, Bexsero®)

• •

  vacuna antimeningocócica A conjugada con toxoide tetánico (MenAfriVac®, comercializada en África)

Esta última ha sido la de más reciente incorporación, implementada en los países del cinturón africano de la meningitis con excelente efectividad.

Las vacunas antimeningocócicas frente al serogrupo B de segunda generación son de tipo proteico, obtenidas por DNA recombinante. La primera y única aprobada hasta ahora en Europa es una vacuna de proteínas expresadas en la superficie e identificadas por vacunología inversa31: la vacuna multicomponente 4CMenB (Bexsero®, Novartis), que esta compuesta por tres antígenos proteicos subcapsulares (proteína ligadora de factor H – fHbp, adhesina de superficie de Neisseria (NadA) y proteína ligadora de heparina (NHBA) junto con una vesícula de membrana externa32,33. La selección de sus antígenos se ha realizado basándose en su baja variabilidad, su expresión en la superficie bacteriana y la inducción de anticuerpos bactericidas34. Más recientemente otra vacuna proteica recombinante bivalente basada en un antígeno de superficie común (rLP2086) ha sido aprobada por la FDA americana para su uso en adolescentes (Trumenba®, Pfizer)35. Esta nueva generación de vacunas, diseñadas y licenciadas específicamente frente al serogrupo B, pueden constituir sin embargo la primera generación de vacunas panmeningocócicas, ya que los antígenos que contienen están presentes también en otros serogrupos de Neisseria distintos del serogrupo B. Este potencial de protección cruzada ha sido demostrado in vitro para la vacuna 4CmenB (Bexsero), con tasas de neutralización cruzada de hasta un 80% para otros serogrupos distintos del B.

a) Incorporación de las vacunas antimeningocócicas en los calendarios infantiles

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que los países con una tasa endémica de enfermedad meningocócica invasiva alta o moderada, y aquellos con epidemias frecuentes, introduzcan programas de vacunación a gran escala, ya sea mediante la vacunación sistemática infantil, con actividades de inmunización suplementarias en situación de brote o a través de servicios privados de vacunación. La estrategia de vacunación y el tipo de vacuna dependerán de la epidemiologia de la enfermedad meningocócica en el país, por lo que se requiere disponer de datos aceptables de vigilancia epidemiológica (carga de enfermedad, morbilidad, mortalidad), y también de recursos económicos36. Aunque en algunos países se han usado vacunas antimeningocócicas de polisacáridos, en los programas de vacunación universal (China, Arabia Saudí, Siria) son preferibles las vacunas conjugadas, por la inmunidad de grupo que generan a través de la eliminación de portadores nasofaríngeos, y porque además son más inmunógenas que las primeras, sobre todo en los niños menores de 2 años. Cuando se usa este tipo de vacunas, una de las estrategias recomendadas es vacunar masivamente a todos los sujetos de 9 meses a 18 años de edad, e introducir la vacuna frente a meningococo en el calendario de vacunaciones sistemáticas infantil. En función de los datos de vigilancia epidemiológica pueden incluirse otros grupos de edad en las campañas de vacunación masiva37. Éste sería el caso del cinturón africano de meningitis, donde la población diana para las campañas de vacunación masiva con la vacuna conjugada frente al serogrupo A es la comprendida entre 1 y 29 años de edad. En los países con una tasa endémica baja, la OMS recomienda la vacunación solamente de los grupos de riesgo, como los niños y los adultos que residen en comunidades cerradas, las personas con algún tipo de inmunodeficiencia y los viajeros a regiones de alta endemia36.

b) Estrategias de vacunación frente a meningococo

El control de la enfermedad meningocócica a través de la vacunación puede lograrse mediante diferentes estrategias:

• 1)

  La vacunación directa de la población más vulnerable (vacunación en el lactante).

• 2)

  La protección de la población a través del control de diseminación y transmisión de la enfermedad mediante la erradicación de portadores (vacunación en el adolescente).

• 3)

  La protección pasiva de la población vulnerable a través de la vacunación en embarazadas (para tratar de proteger a los lactantes más pequeños y que todavía no han podido recibir la vacuna o desarrollar una respuesta protectora a tiempo).

Cada estrategia tiene ventajas y limitaciones, que en el caso de la vacunación de la embarazada radican en la escasa información disponible, restringida prácticamente al uso de las formas polisacáridas de vacuna antimeningocócica.

La vacuna que ha logrado un implementación más amplia y rápida en Europa ha sido por razones epidemiológicas, la vacuna frente al meningococo C. En la Unión Europea, dependiendo de cada país, se utilizan tres estrategias38,39:

• •

  vacunación en el primer año de vida (se comenzó vacunando con 3 dosis en la serie primaria, cambiando con posterioridad a 2 dosis más un refuerzo en el segundo año (2+1)

• •

  vacunación en el segundo año de vida (0+1)

• •

  administración de una dosis en la adolescencia (0+1+1).

En general, los países con tasas de incidencia más elevadas en la edad infantil introdujeron la primo vacunación en el primer año de vida, mientras que países con tasas de incidencia más bajas vacunan en mayores de 12 meses (tabla 2). La implementación de estos programas de vacunación con MenC cambió la epidemiología de la enfermedad, sobre todo en aquellos países en que, además de introducir las vacunas en el calendario sistemático, realizaron un catch-up amplio con alta cobertura, independientemente de la estrategia de vacunación utilizada.

En 2012, el Comité de Vacunación del Reino Unido (JCVI)40 recomendó cambiar a una estrategia 1+1+1 y en la adolescencia administrar la dosis a los 13-14 años (en base a que el nivel de colonización por meningococo era bajo antes de los 12 años aumentando posteriormente), similar a la pauta actualmente realizada en España, y sustentado en la baja circulación de la enfermedad a través de control de portadores. Con esta misma filosofía, parece razonable plantearse la utilización de vacunas más polivalentes en los niños mayores y adolescentes, que permitan un control más amplio de la enfermedad meningocócica a través de la erradicación de portadores y por tanto diseminadores de la enfermedad, en la edad en la que la tasa de portadores es más elevada. La utilización de estas pautas en el marco de salud publica estará supeditada a los estudios fármaco-económicos, y en el momento actual, las vacunas conjugadas polivalentes ACWY están restringidas a los viajeros a zonas endémicas y grupos concretos de alto riesgo.

c) Vacunas frente a meningococo B

El diseño de una vacuna eficaz frente al meningococo B ha sido una tarea muy compleja41. Durante más de 3 décadas se han seguido diferentes estrategias (tabla 3) con el propósito de conseguir una vacuna universal frente al serogrupo B del meningococo:

• •

  Estrategia 1: el polisacárido capsular

El primer intento de formulación de una vacuna frente al meningococo B se centró en el empleo del polisacárido capsular, tal y como se ha logrado con los demás serotipos, cuya inmunoprofilaxis se basa en la conjugación de dicho polisacárido con una proteína transportadora. Sin embargo, el polisacárido capsular del meningococo B presenta en su estructura un ácido siálico similar al presente en las células neuronales embrionarias humanas, concretamente, un polímero alfa 2-8 ligado al ácido N-acetilneuramínico que hace posible, por un lado, generar autoinmunidad y, por otro, inducir un fenómeno de tolerancia inmunitaria. De hecho, la inmunogenicidad de la primera vacuna desarrollada fue muy limitada.

Con el propósito de avanzar en el desarrollo de la vacuna, el polisacárido capsular se unió covalentemente a proteínas de membrana externa (OMP) pero tras los estudios in vivo las IgM detectadas presentaban vida media corta y poca avidez.

El paso siguiente se centró en la conjugación del polisacárido con proteínas transportadoras, como por ejemplo toxoide tetánico; el resultado no fue mucho más alentador ya que se puso de manifiesto tolerancia inmunológica a los glucopéptidos siálicos de la cápsula. Finalmente, previo a la conjugación se modificó también el polisacárido capsular, y aunque en este caso se encontró capacidad inmunógena en ratones, su empleo quedó limitado por poseer actividad generadora de autoanticuerpos.

• •

  Estrategia 2: vesículas de membrana externa

La siguiente generación de vacunas se centró en las proteínas de membrana externa42. Estas proteínas se formularon como vesículas de membrana externa (OMV) que además incluían lipopolisacárido, proteínas periplásmicas y fosfolípidos.

De las diferentes proteínas de membrana externa que posee el meningococo B la porina A es la que ha demostrado mayor capacidad antigénica, sin embargo existen muchos tipos de porina A con capacidad antigénica específica frente a las distintas cepas de la bacteria. Esa especificidad hace muy útiles estas vacunas frente a cepas concretas de meningococo (“vacunas a la carta”), pero no para la prevención de la enfermedad de manera universal. Basándose en este tipo de formulación se desarrollaron 2 vacunas para el control de sendas epidemias en Noruega y Cuba, sin embargo esas formulaciones presentan una gran limitación, no protegen frente a la enfermedad a niños menores de 4 años donde se detectan las tasas de incidencia mayores.

Siguiendo en la misma línea de trabajo se preparó una vacuna basada en la cepa causante de una gran epidemia en Nueva Zelanda entre los años 1991 y 2001. Los resultados obtenidos tras la administración de esta vacuna fueron bastante esperanzadores ya que tras la tercera dosis de vacuna se logró una adecuada respuesta humoral en un 53% de los lactantes de edades comprendidas entre 6 y 8 semanas, en un 74-76% de los niños de edades comprendidas entre los 6 meses y los 12 años y en un 96% de los adultos que la recibieron. Los resultados mejoraron tras la administración de la dosis de recuerdo. Esta vacuna se ha utilizado en Nueva Zelanda hasta el año 2008, y se han publicado datos preliminares de efectividad de un 80% (52,5-91,6%) en niños de 6 meses a 5 años de edad, y de 84,8% (59,4-94,3%), para niños de 6 meses a 3 años de edad42.

Para aumentar la cobertura de la vacuna se diseñó un nuevo preparado hexavalente que incluía 6 porinas A (incluidas las de la cepa de Nueva Zelanda) repartidas en 2 vesículas de membrana externa. Los resultados tras la administración de la vacuna en niños de edades comprendidas entre las 8 semanas y los 8 años dependieron, en gran medida, del tipo de porina A que expresase el serosubtipo de meningococo, encontrándose precisamente la menor respuesta inmunitaria para los serotipos más comunes. Otra conclusión importante que se derivó de este estudio es la dificultad de la vacuna para lograr inmunidad a largo plazo ya que a los 32-42 meses de edad los niños presentaban valores de anticuerpos similares a los que tenían antes de la administración de la primera dosis de vacuna. Se logró un discreto incremento en la cobertura de la vacuna al incluir en la formulación una tercera vesícula con 3 porinas adicionales. El paso siguiente ha sido combinar distintas vesículas, algunas con porina A y otras con proteínas de membrana minoritarias y lipopolisacáridos. Las limitaciones de este tipo de vacunas radican en el propio proceso de preparación, ya que para la extracción del lipopolisacárido tóxico se emplean agentes tensoactivos que pueden eliminar también antígenos de superficie esenciales. Además, la cobertura de la vacuna siguió siendo limitada. Por otro lado, la limitada persistencia de la respuesta inmunitaria conllevaría la necesidad de administración de numerosas dosis de vacuna. Más recientemente se ha desarrollado un prototipo basado en OMV de una cepa modificada genéticamente, de momento sólo ensayada en adultos.

• •

  Estrategia 3: rLP2086

La identificación de la lipoproteína de membrana externa LP2086 (GNA1870), conocida también como proteína de unión del factor H humano (fHbp), supuso un gran avance en la búsqueda de la vacuna universal frente al meningococo B. Esta lipoproteína es una proteína de superficie que se expresa en casi todas las cepas aisladas de meningococo B y se ha visto que es capaz de generar anticuerpos en humanos. La LP2086 es la responsable de reclutar factor H del complemento en la superficie de la bacteria provocando la desregulación del complemento, logrando aumentar la supervivencia de la bacteria en un 50%.

De acuerdo con las secuencias de aminoácidos de la lipoproteína, LP2086 puede clasificarse en 2 subfamilias, A y B, de forma que en la vacuna recombinante, rLP2086, se ha incluido un miembro de cada familia con el fin de extender su cobertura a todas las cepas de meningococo B43. Esta vacuna bivalente ha sido aprobada el pasado mes de octubre por la agencia reguladora americana (FDA) bajo el nombre comercial de Trumenba® (Pfizer). Esta vacuna está indicada para la prevención de enfermedad meningocócica invasiva causada por el serotipo B en pacientes de 10 a 25 años de edad. La pauta de vacunación comprende 3 dosis administradas según el esquema 0, 2, 6 meses. Fuera de este rango de edad, su desarrollo clínico no se ha completado aun, y en particular, en lactantes menores de 1 año, su elevada reactogenicidad (en forma de fiebre fundamentalmente) obligó a la suspensión del desarrollo clínico para esta población44.

En cuanto a la eficacia, la vacuna ha sido aprobada en EE. UU. basándose en su respuesta inmune medida por la actividad bactericida del suero contra cuatro de las cepas del serogrupo B más prevalentes en EE. UU. La efectividad clínica de la vacuna aún no ha sido confirmada.

• •

  Estrategia 4: vacunología reversa o inversa:

La vacunología reversa o inversa parte de la secuencia genómica del microorganismo para identificar aquellos antígenos que puedan llegar a ser candidatos vacunales45,46. Esta secuencia es estudiada mediante un software bioinformático específico que analiza marcos abiertos de lectura (ORF, Open Reading Frames), es decir, genes conocidos y fragmentos de ADN que potencialmente pueden codificar diferentes tipos de proteínas de expresión de la superficie de la bacteria (aun sin conocer su función, regulación, etc.), estableciendo aquellas regiones que pueden tener ciertas funciones. Así, se consigue predecir los antígenos que tienen más probabilidades de ser candidatos para la formulación de una vacuna. Tras la selección de estos antígenos, se formulan las vacunas con ellos y se testan en modelos animales, para desarrollar posteriormente la vacuna final que pasará al desarrollo clínico.

El empleo de esta técnica permitió diseñar con éxito la única vacuna universal frente al meningococo B, y que ya ha sido autorizada por procedimiento centralizado por la Unión Europea, por la FDA americana y las agencias australiana o canadiense, entre otras.

De estos 28 antígenos detectados, 3 fueron finalmente incluidos en la composición final de la vacuna. Los 3 antígenos que cumplieron estos criterios fueron NHBA o GNA2132 (el antígeno de unión a la heparina de Neisseria, Neisserial heparin-binding antigen), fHbp o GNA1870 (proteína de unión al factor H, factor H binding protein) y NadA o GNA1994 (adhesina de Neisseria A, Neisserial adhesin A). Además, también se incluyeron los antígenos GNA1030 y GNA2091 porque indujeron inmunidad protectora en algunos ensayos y se fusionaron con NHBA y fHbp, respectivamente. Los antígenos incluidos en la vacuna tienen sus funciones en la bacteria, concretamente:

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  NadA: existen 5 variantes (Nad1-Nad5). Su función es promover la adhesión e invasión de las células epiteliales del huésped, por lo que puede tener un papel importante en los portadores de la enfermedad. Además, se une a las células dendríticas derivadas de los monocitos y a los macrófagos, lo que puede mejorar la respuesta inmune del NadA tras su ingestión y presentación a los linfocitos. Así, la creación de anticuerpos específicos contra esta proteína puede interferir en la colonización y, por tanto, prevenir el estado de portador, aunque se desconoce todavía el impacto real sobre la condición de portador.

• •

  fHbp: esta lipoproteína se une al inhibidor de la vía alternativa al complemento del huésped (Factor H), evadiendo así la acción del complemento y aumentando la supervivencia de la bacteria. In vitro se ha visto que se une también a la enterobactina siderófora de la bacteria. Bloquear esta lipoproteína mejoraría la capacidad de nuestro sistema inmune para eliminar el microorganismo.

• •

  NHBA: es una lipoproteína de superficie de N. meningitidis, objetivo de proteasas humanas y meningoco¿cicas que, in vitro, se une a la heparina. En ausencia de la cápsula bacteriana, su unión a la heparina mejora la supervivencia de la bacteria en el suero humano y podría facilitar su unión a tejidos del huésped. No obstante, este antígeno es aún poco conocido.

• •

  OMVnz: las vesículas OMV proceden de una cepa epidémica de Nueva Zelanda, NZ 98/254 (B:4:P1.7-2,4), y fueron utilizadas para la creación de vacunas para hacer frente a una epidemia en ese país. Sin embargo, su protección es muy específica, ya que se debe principalmente a su antígeno inmunodominante PorA, que es muy variable. Su inclusión en la vacuna 4CMenB incrementa su inmunogenicidad además de ofrecer protección para las cepas que expresan el serosubtipo de PorA P1.4.

El desarrollo clínico que permitió la aprobación del 4CMenB (Bexsero®) incluyo más de 8000 lactantes, niños, adolescentes y adultos47. En función del desarrollo clínico se puede afirmar que el perfil de seguridad del Bexsero® es adecuado. En lactantes y niños menores de 2 años, las reacciones adversas locales y sistémicas más comúnmente observadas fueron el dolor agudo a la presión y eritema en el lugar de inyección, fiebre e irritabilidad. En los estudios clínicos en lactantes, la fiebre se manifestó más frecuentemente cuando 4CMenB se coadministraba con las vacunas sistemáticas que cuando se administraba sola. Cuando 4CMenB se administró sola la frecuencia de aparición de fiebre fue similar a la asociada con las vacunas sistemáticas administradas durante los ensayos clínicos. Cuando apareció la fiebre, normalmente siguió un patrón predecible y autolimitado (inicio a las 6 horas, pico al segundo día, cese al tercer día), clínicamente poco significativo, y se puede prevenir con la administración profiláctica de paracetamol.

En un estudio realizado con un panel de 1.052 cepas de MenB de 5 países europeos (EU5: Alemania, Francia, Inglaterra y Gales, Italia y Noruega) se ha estimado que un 73-87% serían cubiertas por 4CMenB. Los datos obtenidos en un estudio similar en España muestran una cobertura potencial del 69%, solo ligeramente inferior a la observada en el estudio EU5. Esta diferencia puede estar relacionada con una distribución diferente de las líneas clonales de meningococo asociadas a casos clínicos en España47.

Bexsero® está indicado para la inmunización activa de individuos a partir de 2 meses de edad frente a la enfermedad meningocócica invasiva causada por Neisseria meningitidis grupo B. La vacuna se administra mediante inyección intramuscular profunda, preferiblemente en la zona anterolateral del muslo en niños o en la zona del músculo deltoide del brazo en pacientes mayores. El número de dosis de vacuna a administrar depende del grupo de edad considerado tal y como se recoge en la tabla 4.