El tratamiento antirretroviral (TARV) ha disminuido drásticamente la morbimortalidad de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y ha cambiado su historia natural1,2. El TARV suele basarse en combinaciones de 3fármacos y su objetivo es reducir la carga viral plasmática por debajo del límite de detección (en general <50copias/ml) y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible. Con las pautas actuales de TARV es posible, en la mayoría de los casos, una restauración parcial del sistema inmune, cuantitativa y cualitativamente, con cierto grado de dependencia del nivel de inmunodepresión de partida3-6. El TARV da lugar a una reducción drástica de la mortalidad y permite que la esperanza de vida se acerque a la de la población general7,8. Con ello el TARV, globalmente considerado, se ha convertido en una de las intervenciones médicas con mejor relación coste/eficacia de la historia de la medicina, incluyendo los países en vías de desarrollo9-17.

Entre las diferentes combinaciones posibles para el TARV inicial, el panel de expertos del Grupo de Estudio de Sida (GESIDA), de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), y el Plan Nacional sobre el Sida (PNS) consideran «pautas preferentes» para el 2013 diversas combinaciones avaladas por ensayos clínicos aleatorizados y por la opinión de los expertos del panel18. Sin embargo, en un entorno de recursos limitados, cualquier intervención terapéutica debe utilizarse de manera eficiente, y en consecuencia es necesario considerar los costes en los que se incurre con los distintos TARV y los resultados que se obtienen para poder establecer las pautas más eficientes dentro de las que el documento de consenso de GESIDA/PNS acepta como preferentes. Naturalmente, además del coste de los fármacos, existen otros costes asociados, tales como los derivados del manejo de los EA, o estudios de resistencias, entre otros. En 2011 y 2012 se publicaron 2estudios en los que se evaluó la eficiencia de las pautas de TARV preferentes de GESIDA/PNS19,20. Las pautas consideradas como preferentes para 2013 no son las mismas que en 2012. Además existe nueva evidencia científica y se han producido cambios en los costes que podrían modificar los hallazgos obtenidos del estudio de 201220.

Por estas razones se ha desarrollado el presente proyecto, cuyo objetivo es evaluar los costes de iniciar una pauta y la eficiencia en términos de coste/eficacia de iniciar las distintas pautas de TARV que las guías de GESIDA/PNS de 2013 proponen como terapia preferente de inicio en pacientes infectados por el VIH que no han recibido TARV previo (pacientes naives).

Al inicio del proyecto se constituyó un comité científico (CC) designado por GESIDA, compuesto por 15expertos españoles (los autores de este trabajo excepto AJB y PL) con experiencia en el manejo clínico de pacientes infectados por el VIH. Las tareas del CC han sido: asesoramiento general, validar las asunciones realizadas en el modelo de evaluación económica, proporcionar los ensayos clínicos utilizados como fuente de evidencia científica y proporcionar información como expertos cuando la evidencia científica era insuficiente.

Modelos de evaluación económica

Como modelo de análisis económico se han diseñado tantos árboles de decisión como pautas recomendadas. Para construir cada árbol de decisión se ha partido de los ensayos clínicos en los que se utiliza la pauta correspondiente y se ha reproducido su estructura en cuanto a eficacia, EA y causas de abandono (tabla 1 y fig. 1).

Figura 1.

Estructura del modelo de evaluación económica para cada pauta de tratamiento antirretroviral (TARV). PA: pauta alternativa.

(0,17MB).

Además de los 14ensayos incluidos en el estudio realizado para 201220 (STARTMRK23, GS-93424, ARTEMIS25, CASTLE26, ARTEN27, ABT73028, GEMINI29, HEAT30, KLEAN31, CNA3002432, ECHO33, QDMRK34, VERxVE35, PROGRESS36), el CC seleccionó 7ensayos clínicos adicionales que evalúan la eficacia de las pautas preferentes del documento de consenso de GESIDA/PNS de 201318: ACTG520237 (incluyendo datos no publicados aportados por los autores del ACTG5202), GS-US-236-010238, GS-US-236-010339, GS-US-216-011440, SINGLE41, SPRING-242,43 y STAR44. De estos estudios, el STAR no cumple uno de los criterios de inclusión (no describe las pérdidas de seguimiento). Finalmente, con la evidencia científica disponible se han podido evaluar todas las pautas recomendadas como preferentes. En la tabla 1 se presentan los ensayos de los que se obtuvo la información para evaluar cada una de las pautas.

Los costes de las pautas de TARV durante 48semanas oscilan entre 6.653 y 12.097euros, correspondientes a TDF/FTC+nevirapina (NVP) (considerando el precio de NVP de liberación prolongada) y TDF/FTC+RAL, respectivamente (tabla 1).

Los costes de iniciar tratamiento en el escenario basal oscilan entre 6.747euros para TDF/FTC+NVP y 12.059euros para TDF/FTC+RAL. Entre las pautas que contienen un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (IP/r), ABC/3TC+lopinavir (LPV)/r es la que tiene un menor coste. En el escenario más favorable, los costes oscilan entre 6.734 y 12.056euros, para TDF/FTC+NVP y TDF/FTC+RAL, respectivamente. En el escenario más desfavorable, oscilan entre 6.762 y 12.067euros, para TDF/FTC+NVP y TDF/FTC+RAL, respectivamente (tabla 5 y fig. 2A,B).

Figura 2.

Representación del escenario basal. A)Coste: coste de iniciar una pauta, considerando todas las consecuencias (incluyendo EA y cambios a otras pautas) que se producen en 48semanas por haber tomado la decisión de iniciar TARV con esa pauta. Eficacia: proporción de pacientes con carga viral indetectable (<50copias de ARN del VIH/ml de plasma) en la semana48. La pendiente resultante entre la ordenada en el origen y el punto de cada pauta corresponde a la eficiencia, en términos de coste/eficacia, y representa el coste para el SNS de conseguir un respondedor en la semana48. B)Coste TARV: coste farmacéutico de cada pauta durante 48semanas (PVL+4% IVA–7,5% de reducción). Coste de iniciar TARV: coste de iniciar una pauta, considerando todas las consecuencias (incluyendo EA y cambios a otras pautas) que se producen en 48semanas por haber tomado la decisión de iniciar TARV con esa pauta. Coste por respondedor: coste para el SNS de obtener un respondedor (<50copias de ARN del VIH/ml de plasma) a las 48semanas, calculado como el coste de iniciar TARV dividido por la eficacia.

ABC: abacavir; ATV: atazanavir; DRV: darunavir; EFV: efavirenz; FTC: emtricitabina; LPV: lopinavir; NVP: nevirapina; /r: potenciado con ritonavir; RAL: raltegravir; RPV: rilpivirina; TDF: tenofovir DF; 3TC: lamivudina.

(0,32MB).

La eficacia en el escenario basal oscila entre 0,66 (66% de respuesta a las 48semanas) para ABC/3TC+LPV/r y ABC/3TC+atazanavir (ATV)/r, y 0,87 para TDF/FTC+RAL y ABC/3TC+RAL. En el escenario más favorable oscila entre 0,70 para ABC/3TC+LPV/r y ABC/3TC+ATV/r, y 0,92 para ABC/3TC+RAL. En el escenario más desfavorable oscila entre 0,61 para ABC/3TC+ATV/r y 0,84 para TDF/FTC+RAL (tabla 5 y fig. 2A).

La eficiencia, en términos de coste/eficacia, en el escenario basal oscila entre 8.396 y 13.930euros por respondedor, para TDF/FTC/RPV y TDF/FTC+RAL, respectivamente. En el escenario más favorable oscila entre 7.941 y 13.579 euros por respondedor, para TDF/FTC/RPV y TDF/FTC+RAL, respectivamente. En el escenario más desfavorable, oscila entre 8.907 y 14.462euros por respondedor, para TDF/FTC/EFV y ABC/3TC+ATV/r, respectivamente. En términos relativos, si se inicia TARV con la pauta TDF/FTC+RAL, conseguir un respondedor es un 65,9% más caro que con la pauta TDF/FTC/RPV en el escenario basal, un 71,0% más caro en el escenario más favorable, y un 60,6% más caro en el escenario más desfavorable (tabla 5 y fig. 2A,B).

Entre las pautas que contienen inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, la más eficiente es globalmente TDF/FTC/RPV, seguida de TDF/FTC+NVP, TDF/FTC/EFV y ABC/3TC+EFV. Con esta última pauta, conseguir un respondedor es un 20,7% más caro respecto a TDF/FTC/RPV, pudiendo oscilar entre 20,5 y 20,9% para los escenarios más desfavorable y favorable, respectivamente. Entre las pautas que contienen IP/r, la más eficiente es TDF/FTC+darunavir (DRV)/r, y la menos eficiente es ABC/3TC+ATV/r, con la que conseguir un respondedor es un 17,9% más caro respecto a TDF/FTC+DRV/r, pudiendo oscilar entre 16,3 y 19,8% según el escenario (tabla 5 y fig. 2A,B).

De las pautas de TARV que en el documento de consenso de GESIDA/PNS de enero de 201318 son consideradas como preferentes para pacientes naives, TDF/FTC+NVP es la menos costosa tanto considerando únicamente el coste del TARV como considerando el coste de iniciar tratamiento con una pauta, que incluye el coste derivado del manejo de los EA, del estudio de resistencias y HLA B*5701, y los derivados de los cambios de pauta que se producen. Sin embargo, la pauta TDF/FTC/RPV es la más eficiente en términos de coste/eficacia, a pesar de que existen 3pautas que en los ensayos clínicos presentan mayor eficacia (TDF/FTC+RAL, ABC/3TC+RAL y TDF/FTC+DRV/r)23,25,34,42,43,45. Las pautas que contienen RAL son las más eficaces, pero son también las menos eficientes como consecuencia de su elevado coste, junto con la pauta ABC/3TC+ATV como consecuencia de su baja eficacia.

El coste de iniciar tratamiento con una pauta es lo que realmente le cuesta al SNS la decisión de iniciar esa pauta, porque incluye los costes de TARV y el coste de las consecuencias (p.ej., EA o cambios de pauta) que se producen, mientras que para la farmacia de un hospital el único coste es el del TARV. La relación coste/eficacia refleja el coste para el SNS de obtener un respondedor (a las 48semanas en nuestro caso). En algún caso, el médico y/o el paciente pueden preferir una pauta con un no nucleósido, con un IP/r o con RAL por razones clínicas o por preferencias personales. En estos casos habría que considerar los costes de iniciar un tratamiento, su eficacia y el ratio de coste/eficacia dentro de cada uno de estos 3tipos de pautas46.

Para todas las pautas, el principal coste de iniciar tratamiento es el del TARV, debido a su elevado precio. Por otra parte, el coste derivado del manejo de los EA es muy bajo, ya que una proporción muy baja de pacientes presenta EA y el coste de su manejo también es bajo.

El presente estudio tiene limitaciones. Una de las posibles limitaciones es que está basado en ensayos clínicos realizados en diferentes países, en diferentes periodos de tiempo, con diferentes criterios de inclusión y exclusión de pacientes e incluso con diferentes presentaciones de un mismo fármaco para el caso de las pautas con LPV (cápsulas y comprimidos) o con NVP (formulación normal y de liberación retardada), por lo que los resultados podrían haber sido diferentes si todas las pautas se hubieran administrado en poblaciones y momentos similares. Por ejemplo, los estudios realizados más recientemente incluyen menores porcentajes de pacientes con peor pronóstico: aquellos con cifras bajas de linfocitos CD4 (<100/200células/μl) y cifras elevadas de carga viral plasmática (>100.000copias/ml). Esto conlleva que se obtengan resultados de eficacia más elevados que en estudios realizados en períodos anteriores. Este hecho podría favorecer a los fármacos que solo disponen de estudios recientes. Por otra parte, hay fármacos que tienen limitaciones de uso: NVP solo puede iniciarse en mujeres con cifras de CD4<250células/μl o varones con CD4<400células/μl, y RPV solo está aprobada para uso en sujetos con carga viral plasmática basal inferior a 100.000copias/ml, aunque en el presente análisis se ha utilizado la eficacia global sin tener en cuenta la carga viral basal. En los estudios de RPV se seleccionaron pacientes similares a los incluidos en los estudios del resto de fármacos, por lo que los datos de eficacia se refieren a grupos de pacientes comparables. Sin embargo, en los estudios de NVP considerados (ARTEN27 y VERxVE35) solo se incluyó a sujetos con cifras bajas de CD4, que puede explicar los resultados de eficacia menores que en el resto de las pautas. Además, para el estudio ACTG 520237 no se disponía de datos de los EA a 48semanas, por lo que se han considerado los datos a 96semanas, asumiendo que la mayoría de los EA se producen en las primeras 48semanas. Otra limitación es que no todos los ensayos especifican qué EA son atribuibles al TARV, habiéndose considerado los EA que en opinión de los expertos son atribuibles a los TARV, por ser la mejor evidencia disponible. Las pautas con ABC/3TC salen penalizadas en términos de coste-eficacia en parte porque en los ensayos que las avalan (fundamentalmente el ACTG 5202) no se realizó sistemáticamente la determinación de HLA B5701 a todos los pacientes que tomaron ABC/3TC; esto podría explicar que el número de abandonos por EA fuera superior, lo cual se traduce en una menor eficacia. Esta no es la práctica clínica en la actualidad, puesto que en todos los casos que se utiliza ABC/3TC se realiza previamente dicha determinación. De igual manera, en función de la opinión de expertos, se han estimado los recursos necesarios para el manejo de los EA y las pautas alternativas que se emplean cuando se suspende la pauta inicial, ya que no existe mejor evidencia científica. Aunque la metodología utilizada asegura un consenso a nivel nacional, los cálculos podrían diferir en otros países. Finalmente, para evaluar la eficacia de las pautas se ha utilizado la modalidad de análisis por intención de tratar en los expuestos (ITT-E) asignando las pérdidas o seguimientos incompletos a fracasos (missing or non-completer=failure) que no coincide necesariamente con el end-point principal de algunos estudios, pero los datos de las publicaciones permiten calcularlo. Podrían haberse utilizado otras modalidades de análisis para calcular la eficacia, con lo que los resultados quizás hubieran sido algo diferentes. Por otra parte, cuando se ha dispuesto de más de un ensayo clínico para una pauta, no se ha podido realizar un metaanálisis, debido a que no tienen comparadores comunes. Otra limitación sería que los hallazgos son aplicables exclusivamente a España y teniendo en cuenta los precios oficiales de los medicamentos, sin considerar posibles descuentos locales, aunque sean habituales. En conjunto, todas estas limitaciones obligan a interpretar los resultados con cautela, especialmente en entornos alejados del promedio español.

El estudio también tiene sus fortalezas, entre ellas, que se ha utilizado la mejor evidencia científica disponible, y que para manejar la incertidumbre subyacente en los costes y resultados se ha llevado a cabo un análisis de sensibilidad que permite conocer el rango de verosimilitud en el que podrían oscilar los ratios de coste/eficacia para cada pauta de TARV. Otra fortaleza es que como los estimadores de eficacia aplicados en el modelo son universales y la metodología es aplicable a cualquier entorno, los resultados podrían ser válidos en cualquier contexto, si se pudiesen asignar los costes locales.

Por estas razones, y teniendo en cuenta que los costes de los recursos utilizados en el manejo de pacientes con VIH son diferentes para cada centro —pudiendo ser diferentes incluso los costes del TARV—, así como la potencial utilización de fármacos genéricos en el futuro47, se ha desarrollado una aplicación informática disponible gratuitamente en <https://dl.dropboxusercontent.com/u/35731022/coste-eficacia-2013/aplicacion-tarv-vih-2013.exe> y en <http://www.gesida.seimc.org> que permite calcular los costes de TARV, los costes de iniciar TARV, la eficiencia (coste/eficacia) y la eficiencia relativa de iniciar tratamiento con las diferentes pautas considerando los costes locales. Esta aplicación permite a los centros interesados realizar sus propias estimaciones utilizando el mismo modelo de evaluación económica desarrollado en este estudio.

El diseño idóneo para conocer la eficiencia del TARV en la práctica clínica habitual sería un estudio de coste/efectividad de cohortes prospectivas con pacientes seguidos durante periodos de tiempo prolongados, pero es poco probable que estos estudios puedan ser realizados. A falta de este tipo de estudios, los modelos de coste/eficacia permiten examinar los costes y la eficiencia del TARV con la mejor evidencia científica disponible.

Los hallazgos del presente estudio resultan relevantes porque los sistemas sanitarios tienen como misión maximizar los resultados de salud en la población con los recursos disponibles, que son inherentemente limitados. En este contexto, garantizar la sostenibilidad del sistema requiere una utilización eficiente de los recursos48,49. Estudios de evaluación económica como este realizados periódicamente pueden ayudar a los profesionales sanitarios, gerentes y decisores políticos a mejorar su proceso de toma de decisiones en el manejo de la infección por VIH.

El estudio ha sido promovido y financiado por el Grupo de Estudio de Sida (GESIDA) de la SEIMC y ha contado con el patrocinio científico y soporte de la Red de Investigación en Sida (RIS RD06/0006 y RD12/0017).

Antonio Javier Blasco no tiene potenciales conflictos de intereses relacionados con el presente estudio.

Josep Maria Llibre ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Pfizer, Roche y ViiV Healthcare y ha recibido compensación económica por conferencias de Abbott, Boehringer- Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Roche, Tibotec y ViiV Healthcare, así como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Boehringer-Ingelheim, Merck y ViiV.

José R. Arribas ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Janssen; ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare, y ha recibido pago por desarrollo de presentaciones educacionales para Janssen.

Vicente Boix ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare, y ha recibido compensación económica por charlas de Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare.

Bonaventura Clotet ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Janssen, Merck, Shionogy, Tibotec y ViiV Healthcare, y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Janssen, Merck, Shionogy, Tibotec y ViiV Healthcare.

Pere Domingo ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare, y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare.

Juan González-García ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen-Cilag y Merck Sharp & Dohme y ha recibido compensación económica por charlas patrocinadas por Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, Merck Sharp & Dohme y ViiV Healthcare.

Hernando Knobel ha efectuado labores de consultoría para los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare, y ha recibido compensación económica por conferencias de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare.

Juan Carlos López Bernaldo de Quirós ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Gilead, Abbott, Bristol-Myers-Squibb, y ha recibido compensación económica por charlas patrocinadas por Abbott, Bristol-Myers-Squibb, Gilead, ViiV Health Care, Boehringer, Janssen-Cilag, MSD.

Fernando Lozano ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag and Roche Pharmaceuticals, y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Merck-Sharp & Dohme, Pfizer y Roche Pharmaceuticals.

José M. Miró ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol- Myers Squibb, Cubist, Gilead Sciences, Merck, Novartis, Pfizer y Theravance, ha disfrutado de becas para investigación clínica de Cubist, Novartis, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS) del Instituto de Salud Carlos III (Madrid), Fundación para la Investigación y Prevención del Sida en España (FIPSE, Madrid), Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad (MSPSI, Madrid), National Institutes of Health (NIH, Bethesda, MA, EE.UU.), ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cubist, GlaxoSmithKline, Gilead Sciences, Janssen, Merck, Novartis, Pfizer, Roche, Schering-Plough, Theravance y ViiV Healthcare. El Dr. J.M. Miró tuvo durante el año 2011 una beca (INT 10/219) de Intensificación de la Actividad Investigadora del Sistema Nacional de Salud y del Departamento de Salud de la Generalitat de Cataluña (Programas I3 SNS y PRICS).

Daniel Podzamczer ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Pfizer y Roche, ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Pfizer y Roche, y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck y Roche.

Juan Miguel Santamaría ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Janssen-Cilag y Merck Sharp & Dohme y ha recibido becas y ayudas de investigación de Abbott y Merck. Ha participado en charlas o simposios patrocinados por Janssen-Cilag, Merck Sharp & Dohme, Gilead y Abbott.

Montserrat Tuset ha disfrutado de becas para investigación clínica de laboratorios Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences y Merck, y ha recibido compensación económica por charlas de Janssen, Merck y ViiV Healthcare.

Laura Zamora no tiene conflictos de intereses.

Pablo Lázaro no tiene potenciales conflictos de intereses relacionados con el presente estudio.

Josep M. Gatell ha efectuado labores de consultoría en los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigación clínica de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck y ViiV Healthcare, y ha recibido compensación económica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck y ViiV Healthcare.