El VHE está formado por una partícula icosaédrica sin envoltura de unos 32nm9 (fig. 1A) resistente a la inactivación por las condiciones ácidas y alcalinas leves del tracto intestinal, facilitando la vía de transmisión fecal-oral. El genoma viral está formado por una sola cadena de ARN (fig. 1B) de sentido positivo de ∼7,2kb con 3 regiones codificantes de proteínas o marcos de lectura abierta (ORF): ORF1, ORF2 y ORF33, flanqueadas en 5’ y 3’ por dos regiones no traducidas (NTR). La región 5′ NTR junto a una secuencia conservada de 58 nucleótidos de ORF1 y una secuencia homologa a alfavirus del centro del ARN, que se pliegan en forma de estructuras «tallo y lazo» (fig. 1B), son esenciales para la replicación y la transcripción del VHE10. ORF1 se traduce a partir de un tránscrito genómico completo (el propio ARN-VHE que actúa como mensajero) y las proteínas codificadas por ORF2 y ORF3 (solapada con ORF2) se traducen a partir de un único ARN subgenómico bicistrónico con dos codones AUG localizados en la región central del genoma homóloga a alfavirus (fig. 1B).

Figura 1.

A) La imagen de microscopia electrónica de partículas virales del VHE y estructura cristalina de partículas seudovirales (adaptado de Xing et al.9) muestra el empaquetamiento de las proteínas proORF2 de la cápsida y la localización de los dominios P, M y S (fig. 2C) y la posible localización de proORF3. El círculo en línea discontinua indica la capa lipídica transitoria durante la salida de las partículas virales. B) Estructura del genoma del VHE: cadena de ARN de ∼7,2kb de sentido positivo: residuo 7-metil-guanosina (7-Me-Guanosina) en su extremo 5′ (cap), cola poli-A en extremo 3, regiones no traducidas 5′NTR y 3′NTR (con fragmentos plegados «tallo-lazo»), los 3 marcos de lectura abierta: ORF1, ORF2 y ORF3 y la región central homóloga a alphavirus que contiene el codón de parada (stop) de ORF1, y los de inicio (ATG) de ORF3 y ORF2 y la posición de inicio del ARN subgenómico de 2,2kb que actúa como tránscrito para ORF2 y ORF3. C) Esquemas de las proteínas codificadas por el genoma del VHE.

• proORF1 (poliproteína no estructural): MetTrf (metil transferasa), Cys-Prot (Cys proteasa parecida a papaína), Hel (helicasa), ARN polimerasa dependiente de ARN (ARN polimerasa). Además, 2 regiones análogas a proteínas no estructurales de otros virus ARN de cadena positiva: X (macrodominio) e Y. La región V (región rica en Arg) puede actuar como bisagra.

• proORF2 (proteína estructural, componente de la cápsida viral). El dominio S forma polímeros que dan lugar a la estructura de la cápsida, y los dominios M y P (este sobresale de la cápsida; fig. 1A) parecen intervenir en el reconocimiento del receptor celular y contienen los epítopos neutralizantes

• proORF3 (fosfoproteína reguladora multifuncional). Se indican los dominios hidrofóbicos D1 y D2, y los ricos en prolinas P1 y P2 (ver texto).

(0,6MB).

El ORF1, en posición 5′ del genoma viral, ocupa dos tercios del mismo y codifica una gran poliproteína, de 1.693 aminoácidos proORF1 (fig. 1C) que presenta varios motivos estructurales y funcionales responsables de la replicación viral: metiltransferasa (MetTrf), cisteín-proteasa análoga a la papaína (Cys-Prot), helicasa para ARN (Helic) y ARN-polimerasa dependiente de ARN (ARN-pol) (fig. 1B)11. La MetTrf se justifica por la presencia un residuo de 5’-metil-guanosina en 5′ del ARN (cap motive) esencial para la infectividad y replicación del VHE. El motivo esencial GDD de la región ARN-Pol parece ser el centro activo de esta enzima.

La región ORF2, en posición 3′ del genoma viral, codifica la proteína proORF2 de 660 aminoácidos glucosilada en las asparaginas 137, 310 y 562, componente de la cápsida viral11 (fig. 1C); dímeros de proORF2, al interaccionar con el extremo 5′ del genoma viral por su región N terminal, rica en argininas (aa:1-101), forman la cápsida (180 moléculas proORF2 por partícula viral)9. La proteína proORF2 contiene 3 dominios lineales9: el dominio S (aa:119-319), que forma la cápsida, y los dominios M (aa:320-454) y P (aa:320-606), que se relacionan con la interacción virus-célula huésped. El dominio P queda expuesto al exterior de la cápsida y es el posible sitio de unión de anticuerpos neutralizantes, y la diana de las vacunas que están en desarrollo11.

La región ORF3 codifica una fosfoproteína (proORF3) de 114 aminoácidos (fig. 1C), que es traducida del ARN mensajero subgenómico a partir de un tercer codón AUG con cambio de pauta de lectura (+1) respecto al codón AUG de ORF2, por lo tanto casi totalmente solapada con ORF2. Esta proteína, prescindible para la replicación in vitro, parece ser requerida para la infección en simios11. Su extremo N terminal, rico en cisteínas, se une al ARN viral formando un complejo con la cápsida viral, en cuya superficie se localiza junto a una capa lipídica que transitoriamente recubre la partícula viral durante su salida de la célula infectada12. La región C terminal de proORF3 tiene varios dominios multifuncionales que interactúan con diferentes proteínas celulares relacionados con la morfogénesis de las partículas virales y su infectividad11: de los dominios hidrofóbicos D1 y D2 (fig. 1C), D1 se une se une a una Mitogen Activated Protein-fosfatasa-cinasa con la se colocaliza en el citoesqueleto y activa la cinasa regulada extracelularmente (ERK) constituyendo una posible señal de supervivencia celular, mientras que D2 interacciona con hemopexina, una glucoproteína de fase aguda cuyos niveles plasmáticos, así como los de haptoglobina, descienden en infectados por VHE13. De esta forma, proORF3 parece inhibir la respuesta innata del huésped atenuando la respuesta inflamatoria de fase aguda. De las 2 regiones ricas en prolinas (P1 y P2), P1 contiene el residuo de serina 80 fosforilado, conservado en todas las cepas del VHE, excepto en la de México, y la región P2 contiene un motivo PxxPxxP que se une varias proteínas que contienen dominios homologia-src 3 (SH3) y que se asocia con la salida del virus11. La proORF3 parece regular el medio ambiente de la célula huésped a través de su interacción con diversas vías intracelulares. Activa la ERK uniéndose a (e inhibiendo) la fosfatasa que la inhibe. La activación prolongada de ERK generaría una señal de supervivencia y proliferación celular14. Las interacciones de proORF3 con componentes celulares pueden favorecer la replicación viral, alargando la vida de las células infectadas al atenuar la vía intrínseca de muerte y regular a la baja la respuesta inmune innata por la reducción de expresión de proteínas de fase aguda y el aumento de la secreción de α1-microglobulina con capacidad inmunosupresora, mecanismos que pueden proteger las células infectadas por VHE14.

No se conocen ni los receptores celulares para el virus ni el motivo de la cápsida que reconoce estos receptores, que podría localizarse en el epítopo neutralizante del dominio P214. Se ha propuesto un modelo para el ciclo replicativo por su homología con otros virus ARN. En este modelo, tras la entrada del VHE en la célula huésped, el ARN genómico, ya sin cápsida, es traducido en el citosol para producir la poliproteína no estructural proORF1, que por la acción de proteasas celulares se escinde en sus componentes (MetTrf, Cys-Prot, Helic y ARN-Pol) con la colaboración de la propia proteasa Cys-Prot del VHE. La ARN-Pol copia la cadena de ARN-VHE positivo en intermediarios de ARN-VHE negativo, moldes para que la ARN-Pol sintetice nuevas copias del ARN-VHE positivo genómico, para las nuevas partículas virales y mensajero para proORF1, así como el ARN-VHE positivo subgenómico, mensajero para proORF2 (cápsida viral) y proORF3. Estas dos proteínas se transcriben a partir del motivo similar a alfavirus del ARN viral que parece actuar como promotor (fig. 1B). La cápsida viral empaqueta el genoma viral, en cuya superficie se unirá proORF3 junto a una capa lipídica (eliminada en los viriones circulantes por un mecanismo desconocido). Finalmente, los nuevos viriones saldrán de la célula a través de un camino no bien definido, con la posible intervención de proORF3. Aunque no hay datos experimentales que confirmen este posible ciclo replicativo15, se ha detectado ARN-VHE de cadena positiva y negativa en hígados de monos y cerdos infectados experimentalmente16.

El VHE se clasificó originalmente en la familia Caliciviridae, pero más recientemente ha sido clasificado como un virus ARN de sentido positivo de clase IV perteneciente al género Hepevirus, único miembro de la familia Hepeviridae17. Los estudios de diversidad inter e intrapaciente del VHE le confieren una estructura de cuasiespecie18 con una tasa de acumulación de mutaciones del ARN-VHE de 1,40-1,72×103 sustituciones de base por sitio y por año, similar a otros virus ARN, con regiones altamente polimórficas en ORF1 (que contiene una región hipervariable), mientras que los 2 extremos de ORF2, gen de la cápsida, están bien conservados. Filogenéticamente para el VHE de mamíferos se definen 4 genotipos17 (fig. 2A) y al menos 24 subtipos distintos19. La relevancia clínica de los diferentes subtipos es desconocida. La distribución geográfica de los genotipos del VHE se muestra en la figura 2B.

Figura 2.

A) El árbol filogenético indica los diferentes genotipos del VHE. Los números corresponden a la identificación de cada secuencia en GenBank (modificado de Pavio et al.5). B) Distribución mundial de los genotipos VHE en humanos y cerdos (modificado de Purcell y Emerson17). En fondos lisos y numerados del 1 a 4, los genotipos de VHE humanos; en fondos punteados y numerados del I al IV, los porcinos.

(0,56MB).

El genotipo 1 está restringido a humanos, aislado en brotes epidémicos y casos esporádicos de Asia y Norte de África donde son endémicos, y más recientemente en América17. Presenta un 90% de homología entre los diferentes aislados. El genotipo 2 está restringido a humanos, incluye una única cepa aislada en una epidemia en México y cepas de epidemias en África Central6. Tiene una homología del 75% en nucleótidos y del 86% en aminoácidos con el genotipo 120. El genotipo 3 incluye cepas del VHE humana y porcina procedentes de países industrializados: Estados Unidos y principalmente Europa (Reino Unido, Francia, Holanda, España, Grecia, Austria e Italia), pero también en Asia, Oceanía (Australia y Nueva Zelanda) y Argentina; también se ha aislado en ciervos y jabalíes20. Solo tiene un 75% de homología con los genotipos 1 y 2 y parece cruzar la barrera de especie, pues aislados humanos han infectado cerdos y primates no humanos. El genotipo 4, que incluye cepas del VHE humano y porcino, se ha observado en casos esporádicos de hepatitis aguda de Asia y ocasionalmente en Europa6.

Los genotipos 1 y 2, restringidos a humanos, se asocian a grandes epidemias transmitidas por el agua en las regiones endémicas, mientras que los genotipos 3 y 4 de humanos y otros mamíferos son los principales responsables de casos esporádicos de hepatitis E en regiones no epidémicas. Se ha sugerido que el genotipo viral puede estar asociado a la transmisión viral y a la severidad de la enfermedad. Los genotipos 1 y 2 parecen ser más patogénicos que el 3 y 4, y de estos, el 4 más que el 321,22. En las infecciones por genotipos 1 y 2 en países en desarrollo la afectación clínica fue más alta en niños mayores y adultos jóvenes1, mientras que la hepatitis E por genotipos 3 y 4 de países desarrollados se observa en promedio a edades más avanzadas y en infectados con VIH, lo que sugiere que los genotipos 3 y 4, «menos patogénicos», es más probable que causen enfermedad en individuos inmunológicamente más débiles, como ancianos o inmunodeprimidos17.

Aunque los aislados de VHE porcino, de genotipo 3 o 4, son homólogos a los aislados humanos, en países como Suecia y Holanda las cepas porcinas son sensiblemente diferentes de las humanas (en Holanda las cepas humanas son subgenotipo 3f y las porcinas 3c)23. Esta disociación entre cepas humanas y porcinas es más patente en algunos países endémicos para la infección por VHE: en India las cepas porcinas son genotipo 4 y las humanas de genotipo 120, y en China las cepas humanas y porcinas pertenecen a diferentes subgenotipos del genotipo 424. Estos datos parecen indicar que la infección cerdo-humano no es frecuente en estos países. Los brotes de infección por VHE indican que los genotipos 1 y 2 infectan más eficientemente por vía fecal-oral entre humanos, mientras que las cepas del VHE de genotipo 3 y 4 se mantienen entre las especies animales e infectan solo ocasionalmente a humanos por transmisión zoonótica, como por ingesta de hígado de cerdo mal cocido. La distribución de los genotipos parece cambiar rápidamente con el tiempo. Así, por ejemplo, en China el genotipo 4, registrado por primera vez en el año 2000, aumenta su presencia, mientras que el 1, responsable de uno de los mayores brotes de hepatitis E registrados en China entre 1986 y 1988, parece disminuir25.

Se han aislado y caracterizado otras formas del VHE, como el aviar, aislado en pollos, que parece constituir un nuevo género del Hepevirus y no se transmite a primates26; una nueva cepa de VHE en conejos de granja en China, posible variante del genotipo 3, que podría infectar las especies susceptibles a este genotipo (humanos, cerdos, etc.), aunque no hay datos a este respecto, y un VHE detectado en ratas en Alemania (solo el 60 y el 50% de homología con los VHE humano y aviar, respectivamente) podría constituir un nuevo genotipo Hepevirus27.

En humanos voluntarios se observa un periodo de incubación de 4-5 semanas29, que es más variable, de 2-10 semanas, en los brotes de hepatitis E1. Se han comunicado 5 posibles vías de transmisión del VHE, que en orden decreciente de importancia son: a) fecal-oral, por contaminación de los suministros de agua potable; b) por alimentos contaminados, crudos o poco cocidos; y de forma menos frecuente c) por transfusión de productos sanguíneos infectados; d) por transmisión vertical (materno-fetal), y e) por contacto directo con sujetos infectados. En algunos casos, sobre todo en regiones no endémicas y casos esporádicos de regiones endémicas, no es posible establecer la ruta de adquisición de la infección.

En relación con la transmisión parenteral del VHE (vía c), hay que tener en cuenta que los suministros de sangre son vulnerables a los virus sin envuelta porque los mecanismos de inactivación parecen insuficientes para estos agentes. Se han confirmado molecularmente casos de hepatitis E relacionados con transfusiones sanguíneas en regiones no endémicas como Japón, Reino Unido y Francia; en uno de estos casos el donante había contraído la infección por VHE mediante el consumo de carne de cerdo asada (vía b) y otro paciente que compartió esta comida con el donante también adquirió una hepatitis aguda36. Todos los casos de transfusión relacionados con la hepatitis E han sido causados por cepas del VHE de los genotipos 3 y 4, sugiriendo un potencial de transmisión parenteral de estos genotipos «zoonóticos». De esta manera, la contribución de la transmisión sanguínea a las infecciones por VHE humano debe ser valorada en el futuro como posible riesgo de infección postransfusional. La transmisión persona-persona (contacto directo, vía e) es muy ineficiente (solo el 1-2% de casos del entorno familiar de pacientes con infección aguda por VHE)37.

La infección por VHE es probablemente la causa más frecuente de hepatitis aguda a nivel mundial, estimándose que un tercio de la población mundial ha estado infectada por este agente38. El VHE es la principal causa de hepatitis aguda en adultos en Centroamérica y en el Sudeste asiático, y la segunda, detrás del virus de la hepatitis B, en Oriente Medio y en África del Norte17. En contraste, el VHE es responsable de un número ínfimo de casos en los países industrializados, donde el VHA es la causa mayoritaria17. En contraste con la incidencia geográfica de la enfermedad por VHE, la prevalencia geográfica de anticuerpos contra el VHE es mundial, con prevalencias más altas en países en desarrollo, donde la enfermedad clínica es endémica. Esta infección presenta situaciones paradójicas, como la de Egipto, donde a pesar de los pocos casos esporádicos comunicados y la ausencia de brotes epidémicos de hepatitis E, la prevalencia de anti-VHE es sumamente elevada (hasta el 70%)39. Algo parecido ocurre en Estados Unidos, con pocos casos de hepatitis E registrados pero una elevada prevalencia de anti-VHE, que en algunos estados es incluso superior a la de anti-VHA17. Los brotes epidémicos solo se producen en países en desarrollo y se asocian con la contaminación de aguas por VHE, mientras que las infecciones esporádicas (no epidémicas) son la presentación habitual en los países desarrollados. De estos casos esporádicos, algunos se explican por transmisión zoonótica por contaminación alimentaria (productos poco cocidos: mariscos o carne) o por contacto directo con animales infectados40. El «verdadero» número de infecciones por el VHE humano resulta altamente polémico. En este sentido, el número de infecciones subclínicas en humanos es por lo menos 2 veces mayor que las infecciones clínicas. En China, solo el 2,1% de las infecciones por VHE en adultos son sintomáticas41, y en los países desarrollados esta proporción no está bien definida (7 a 21%)42. Puesto que dosis más bajas de inóculo viral parecen causar infecciones menos sintomáticas43 y la población de los países desarrollados está expuesta a dosis bajas de VHE, se puede suponer que gran parte de las infecciones por VHE en estos países sean asintomáticas y sigan sin ser reconocidas. Así mismo, las infecciones subclínicas pueden presentar una respuesta inmune limitada contra el VHE, pero con viremia y excreción fecal de VHE43,44, contribuyendo al reservorio de VHE y, por lo tanto, a su transmisión. La infección por VHE parece seguir 2 patrones claramente diferenciados: un patrón en las regiones donde se producen las epidemias (países subdesarrollados) y otro muy diferente en los países desarrollados.

Seroprevalencia de anticuerpos IgG-VHE: evidencia de exposición al VHE

La presencia de anticuerpos IgG anti-VHE, evidencia de exposición al VHE (fig. 3), se ha encontrado en sujetos sanos en todo el mundo. En general, en los países en desarrollo, donde las condiciones sanitarias del agua potable son muy deficientes y la hepatitis E es frecuente, las tasas de prevalencia son más altas que en los países desarrollados con baja frecuencia de casos clínicos de hepatitis E (fig. 4). Son áreas de alta endemicidad20,50: a) Asia del Sur y Central, con el 20-30% de prevalencia en China, el 45% en áreas rurales de Malasia y hasta el 20% en India; b) Norte de África y Oriente Medio, con el 26% en Egipto (70% en algunas series de adultos) y el 17% en Arabia Saudita. En India y en otros países endémicos, a pesar de los frecuentes brotes de hepatitis E, la seroprevalencia anti-HEV (4-20%) es inferior a la de la hepatitis A (VHA)20. Al contrario, en Egipto se detecta anti-VHE hasta en el 70% en algunas series de adultos, a pesar de la ausencia de brotes de la enfermedad20. En los países desarrollados se han comunicado tasas de seroprevalencia de anti-HEV inferiores en general, del 1-3% (por ejemplo, EE.UU. y Alemania, 2,1%; Francia, 0,9%), con casos superiores al 20% en ciertos grupos o regiones (por ejemplo, estados con gran actividad de ganadería porcina de EE.UU.)20,50. En el caso concreto de España, se han comunicado prevalencias entre el 2,2 y el 7%51,52, con una marcada diferencia en relación con la edad, siendo del 1% en individuos jóvenes y del 3,6% en los de mayor edad51. No obstante, estas seroprevalencias parecen mayores de lo esperado teniendo en cuenta la baja tasa de enfermedad clínica por VHE en estas áreas. Así, como se ha comentado en el apartado de epidemiologia, en algunos estados de Estados Unidos la prevalencia de anti-VHE es mayor que la de anti-VHA, a pesar de la baja incidencia de hepatitis E17. Estas tasas relativamente altas de anti-VHE se observan a pesar del descenso en el nivel de anticuerpos tras la infección por VHE primaria; así, por ejemplo, a los 14 años solo el 47% de afectados por un brote epidémico de VHE mantienen niveles detectables de anti-VHE y solo el 25% a los 30 años53. Se observan diferencias de prevalencia de anticuerpos anti-VHE asociadas a factores sociales, laborales, patologías asociadas, etc. Así, en veterinarios y granjeros que trabajan con cerdos en Estados Unidos, Holanda, Moldavia y China la prevalencia anti-VHE es claramente superior a la de la población general4,6. Estos datos sugieren que la infección por VHE en cerdos contribuye de forma importante a la alta prevalencia entre personas con exposición directa frecuente a estos animales e ilustran el carácter zoonótico de esta infección. En este sentido, que el VHE es endémico en cerdos con altas prevalencias de anti-VHE en todo el mundo (por ejemplo, casi el 100% en EE.UU. y México, el 90% en Nueva Zelanda, el 46% en Laos y el 98% en España) y que comparten los genotipos 3 y 4 que infectan humanos en regiones no endémicas6.

Figura 3.

Seroprevalencia de anticuerpos anti-VHE IgG (modificado de Chandra et al.14).

(0,47MB).

Figura 4.

Perfil de marcadores de laboratorio en la hepatitis aguda por VHE autolimitada (modificado de Krawczynski et al.33).

(0,09MB).

Para valorar las tasas de seroprevalencia hay que tener en cuenta la contribución relativa de la infección por VHE subclínica, ya que en países endémicos es más del doble que las infecciones sintomáticas. También hay que valorar que la diferente sensibilidad y especificidad de los ensayos analíticos puede resultar en estimaciones de prevalencia erróneas, más probablemente por falsos negativos que por falsos positivos. Este hecho, unido al descenso de los títulos de anti-VHE con el tiempo, sugiere que las seroprevalencias reales y el número total de infecciones por VHE pueden ser superiores a las comunicadas. No obstante, parece poco probable que las cifras de seroprevalencia cambien drásticamente en el futuro tras la introducción de pruebas de nueva generación.

La presentación clínica de la infección por VHE es esencialmente indistinguible de la observada en otros virus hepatotropos. La etiología más común de esta infección es en forma de hepatitis aguda, que afecta habitualmente a individuos de 15 a 40 años de forma autolimitada y sin secuelas, que se manifiesta de 3 a 6 semanas después del contacto. La infección aguda cursa con formas que van de subclínica (anictérica) a hepatitis colestásica severa con ictericia, anorexia, náuseas, vómitos y ocasionalmente fiebre que duran de 1 a 6 semanas. El fallo hepático fulminante (FHF) puede ocurrir en ∼1% de los casos, con mayor morbimortalidad en pacientes con hepatopatías crónicas (54-55) y mujeres embarazadas. Estas muestran mayores tasas de mortalidad (15-20%) y peor pronóstico obstétrico y fetal que las infectadas con otras hepatitis virales. Los acontecimientos que conducen al FHF son desconocidos, y ninguno de los test diagnósticos disponibles en la actualidad permite establecer el pronóstico de la enfermedad. A nivel epidemiológico se pueden observar diferencias entre zonas endémicas y no endémicas:

Hasta hace poco se creía que el VHE, como el VHA, solo causaba infecciones hepáticas agudas autolimitadas y casos de fallo hepático fulminante, sin que se asociara a procesos de cronificación. Sin embargo, recientemente se han descrito casos de infección por VHE con enfermedad hepática crónica, e incluso progresión a cirrosis, en pacientes inmunosuprimidos, como receptores de trasplante de órganos sólidos7,54,55, pacientes hematológicos o en quimioterapia56 o infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)57. Inicialmente se comunicaron 14 receptores de trasplante de órganos sólidos con ALT elevada y evidencias de infección por VHE, 8 de ellos con viremia (ARN-VHE) y elevación de ALT persistentes55. Posteriormente se han comunicado casos análogos, también en pacientes trasplantados (hígado, riñón o páncreas)50. Los pacientes con infección crónica por hepatitis E presentaban niveles inferiores de linfocitos CD2, CD3 y CD4E que los casos de infecciones por VHE autolimitadas resueltas, y un patrón histológico de hepatitis portal con infiltrado linfocitario denso y diferentes grados de fibrosis, incluso con progresión a la cirrosis, requiriendo retrasplante en algún caso20. Se han observado infecciones crónicas por VHE de genotipo 3 con cirrosis hepática en trasplantados renales58, lo que sugiere que la infección por VHE puede progresar a cirrosis. Todos estos casos de infección crónica por VHE se presentan en personas inmunodeprimidas y son de genotipo 3; esto último puede ser debido a que este genotipo es el mayoritario de las zonas en que se han observado los casos. Se necesitan más estudios para determinar si el genotipo 1 de VHE, predominante en las zonas endémicas para el VHE, puede causar infección persistente. En un estudio retrospectivo, Kamar et al.59 han observado que el 60% de 85 casos de receptores de órganos sólidos infectados por VHE desarrollaron una hepatitis crónica por este agente, sugiriendo la immunosupresión mediante tacrolimus como un factor fuertemente relacionado con la cronificación y la reducción de la dosis de este immunosupresor asociada con el aclaramiento del virus. En conjunto, estos datos han cambiado nuestra visión sobre la historia natural de la infección por VHE y apuntan hacia la existencia de una forma de infección persistente por VHE con daño hepático crónico y progresivo que puede evolucionar hacia la cirrosis. Esta situación, aun siendo todavía un acontecimiento poco frecuente, es clínicamente significativa en pacientes inmunosuprimidos, y en futuros estudios se debe valorar su impacto.

La respuesta serológica anti-VHE en pacientes presenta un patrón serológico clásico de anti-VHE IgM e IgG42 (fig. 4) detectable generalmente en el momento de la aparición de la enfermedad.

La IgM anti-VHE aparece durante la fase aguda de la enfermedad tan precozmente como a los 4 días del inicio de la ictericia. Se detecta en >90% de los pacientes en las 2 primeras semanas tras la aparición de la enfermedad, con el pico en el periodo sintomático, y permanece detectable 4-5 meses42, constituyendo un marcador muy adecuado para el diagnóstico de la infección aguda. Recientemente se ha estudiado la posible utilidad de la detección de IgA anti-VHE en el diagnóstico de la infección aguda, y se ha observado que la detección de IgA anti-VHE aislada o conjuntamente con IgM anti-VHE tiene una mayor especificidad y duración que la detección del ARN-VHE en el diagnóstico de infección aguda E62. Sin embargo, son necesarios estudios adicionales para establecer la verdadera utilidad de este nuevo marcador42.

La respuesta de IgG anti-VHE es muy precoz, y comienza a desarrollarse poco después o incluso simultáneamente a la respuesta de IgM63. En macacos se ha detectado IgG anti-VHE en suero a las 3-4 semanas tras la inoculación, durante el pico de elevación de ALT, y en voluntarios humanos aumentó durante la fase sintomática de la infección14. La IgG anti-VHE aumenta a lo largo de la fase aguda y en la etapa de convalecencia, permaneciendo años después de la infección, aunque sus niveles disminuyen con el tiempo42. No obstante, es posible que la diferente duración de la persistencia de IgG anti-VHE esté relacionada con el diferente rendimiento de los métodos de evaluación utilizados. Así, algunos ensayos comerciales de IgG anti-VHE disponibles muestran concordancias que van del 40 al 70%42. Por lo tanto, la aparición de IgM anti-VHE sin IgG indica una infección muy reciente, mientras que la presencia de IgG anti-VHE sin IgM apunta a una infección pasada. No obstante, como los anticuerpos IgG anti-VHE aparecen muy temprano, ambos tipos de anticuerpos, IgG e IgM, pueden detectarse en la fase aguda.

El ARN-VHE es el único marcador virológico útil, aunque con un valor limitado, como se indica más adelante. Se puede detectar en suero y heces durante la fase aguda de la infección e incluso antes de la elevación de ALT mediante RT-PCR34. La detección de ARN-VHE permite establecer la replicación viral y su caracterización genotípica posterior. No obstante, el ARN-VHE tiene un valor limitado para el diagnóstico de infección aguda por lo breves que son los periodos de viremia (unas 2 semanas en suero y unas 4 en heces, con casos de 8 a 12 semanas), por lo que su ausencia no permite descartar el diagnóstico de infección aguda por VHE.

Por lo tanto, el diagnóstico de laboratorio de la hepatitis E aguda se basa en la presencia de IgM anti-VHE en suero y/o la detección de ARN del VHE en suero o heces. Desde el punto de vista puramente serológico, una infección aguda por el VHE es en general positiva para IgM (e IgA si lo confirman más estudios) e incluso IgG anti-VHE, mientras que solo este último es positivo para infección pasada y tiene más valor en estudios de seroprevalencia. En pacientes inmunosuprimidos, de seroconversión tardía o incluso ausente, se debe incluir la detección del ARN-VHE. En cualquier caso, y como se ha dicho anteriormente, hay que tener en cuenta que la detección de IgM-VHE presenta problemas tanto de especificidad como de sensibilidad42.