La American Diabetes Association (ADA) clasifica la diabetes mellitus tipo 1 en dos subgrupos: diabetes mellitus tipo 1 A (a la que en lo sucesivo nos referiremos como DM1), causada por una destrucción autoinmunitaria de células beta de los islotes de Langerhans mediada por linfocitos T1,2, y diabetes mellitus tipo 1B, cuya presentación clínica es similar, pero en cuya patogenia no hay evidencia de autoinmunidad ni relación con el HLA.

Los pacientes que contraen DM1 tienen mayor susceptibilidad a sufrir otras enfermedades autoinmunitarias, especialmente enfermedad tiroidea autoinmunitaria y enfermedad celíaca (EC).

Es conocido que tanto la DM1 como la EC se producen como consecuencia de la interacción entre una predisposición genética y factores ambientales, todavía no totalmente conocidos. Utilizando análisis de ligamiento y estudios de asociación, se han identificado los genes que influyen en la susceptibilidad a padecer DM1 y EC. Se estima que en ambas enfermedades el HLA es causa de un 40-50% de la susceptibilidad genética3. Los loci candidatos para el desarrollo de DM1 se denominan IDDM (insulin dependent diabetes mellitus) y se les asigna un número determinado (IDDM 1, IDDM 2). Los genes DQA, DQB y DRB del HLA de clase II se corresponden con IDDM 1. En caucásicos, el mayor riesgo se asocia con los haplotipos DR3-DQ2 y DR4-DQ8 codificados como HLA-DR3 (HLA-DRB1*0301), HLA-DR4 (HLA-DRB1*04), HLA-DQB 1*0201 y HLA-DQB1*03024-9. En el caso de la enfermedad celíaca, la mayor susceptibilidad se relaciona con el HLA-DQB110,11. Más del 90% de los pacientes celíacos expresan la molécula HLA-DQ2, codificada como HLA-DQA1*0501-DQB 1*0201, y la mayoría de los restantes portan el DQ8, codificado como DQA1*0301-DQB1*0302. Por lo tanto, ambas enfermedades comparten determinantes genéticos.

Más allá de esta relación, estudios de asociación del genoma humano han identificado, fuera de la región HLA, hasta 8 loci diferentes que se asocian a la enfermedad celíaca y 18 loci asociados con susceptibilidad a la DM1. Recientemente se ha descrito que hasta 7 de estos loci son compartidos por ambas enfermedades12.

La asociación genética existente entre DM1 y EC ha llevado a hipotetizar un posible mecanismo de daño tisular autoinmunitario común, e incluso una posible intolerancia a antígenos presentes en la dieta como mecanismo etiológico de ambas enfermedades12-14.

En los últimos años se ha observado un aumento en la incidencia tanto de la DM1 como de la EC15-18. En el caso de la DM1, este aumento se produce sobre todo en menores de 15 años, y con un desplazamiento hacia edades más tempranas. Por su parte, la prevalencia de la EC, que se estima en un 1% de la población general27, 28, puede ser aún mayor de lo que se piensa, puesto que un importante porcentaje de casos permanece sin detectar19. La prevalencia de EC en pacientes con DM1, claramente mayor que en la población general, oscila entre el 1 y el 8% 20-26. En un estudio reciente, realizado por nuestro grupo, encontramos una prevalencia de EC en pacientes con DM1 del 3,2%29.

Clásicamente, la EC se ha conocido como una enfermedad causada por intolerancia al gluten que cursa con un cuadro clínico florido de mala absorción. Sin embargo, conforme se ha ido conociendo más acerca de esta entidad, se ha ampliado su espectro clínico. Así, se han descrito formas silentes, que cursan con lesión histológica pero sin síntomas asociados, y formas oligosintomáticas, con manifestaciones diversas como anemia ferropénica, retraso en el crecimiento, infertilidad, síntomas digestivos similares al síndrome del intestino irritable o hipertransaminasemia aislada, entre otros28, 30. Estas formas son más difíciles de diagnosticar que la forma clásica. Dado que la EC no tratada puede conllevar que aparezcan complicaciones, algunas potencialmente graves e irreversibles como el linfoma T asociado a enteropatía u otro tipo de tumores, osteoporosis y alteraciones neurológicas26, 31"36, es importante diagnosticar estas formas asintomáticas u oligosintomáticas precozmente y establecer un tratamiento adecuado. Por ello se recomienda hacer sistemáticamente el cribado de la EC, al menos en los grupos en riesgo, como son los pacientes con DM128. En el grupo concreto de los pacientes con DM1 y EC, además de estas complicaciones, se ha descrito un aumento del número de hipoglucemias en relación con una absorción de los nutrientes errática26, lo que todavía hace más importante el diagnóstico precoz de EC en estos pacientes.

Para el diagnóstico de certeza de EC, se requiere el estudio histológico de varias muestras tomadas de forma salteada a nivel de duodeno distal37, obtenidas generalmente durante una gastroscopia. Sin embargo, dado que la gastroscopia es una prueba molesta y no exenta de posibles complicaciones, se debe seleccionar a los diabéticos en mayor riesgo de padecer una EC, a fin de que sean ellos los estudiados mediante endoscopia. Para ello, habitualmente se ha utilizado la determinación de los tres anticuerpos (Ac) usualmente empleados para el cribado de EC: Ac antigliadina (AGA), Ac antitransglutaminasa tisular (ATG) y Ac antiendomisio (EMA), los tres de clase IgA. Los AGA y ATG se detectan mediante ELISA, mientras que los EMA se detectan mediante inmunofluorescencia indirecta. Los AGA presentan sensibilidad y especificidad moderadas. ATG y EMA, sin embargo, muestran altas sensibilidad y especificidad y, como la técnica de ELISA es más sencilla de realizar, actualmente se recomienda únicamente la determinación de ATG de clase IgA como prueba de cribado de EC38. No obstante, siempre se debe determinar la concentración de IgA total, ya que un 2,5% de los pacientes con EC tienen déficit de IgA, por lo que la prueba puede dar un resultado falsamente negativo. Si se diera tal caso, se debe determinar la ATG de clase IgG27.

La EC cursa con un espectro amplio de lesiones histológicas que, según la clasificación de Marsh, se dividen en cuatro estadios: Marsh 1 (caracterizada por aumento del número de linfocitos intraepiteliales), Marsh 2 (hiperplasia de las criptas), Marsh 3 (atrofia de las vellosidades, que a su vez, según el grado, se subdivide en a, b y c) y Marsh 4 (atrofia completa de la mucosa)39. La alta sensibilidad de ATG y EMA se ha demostrado en pacientes con formas histológicas que cursan con atrofia vellositaria, pero es claramente menor en las formas más precoces de EC. Así, en los estadios 1 y 2 de Marsh, estos Ac son positivos sólo en un 30% de los celíacos y en el estadio Marsh 3a, en un 60-70%40-42. Por lo tanto, si únicamente se utiliza la determinación de ATG como cribado de EC en la DM1, se dejará sin diagnosticar a una parte importante de los pacientes, sobre todo los que presentan formas histológicas más larvadas.

El significado clínico de estas formas histológicas más precoces está siendo controvertido, ya que, según el criterio de la Sociedad Pediátrica Europea de Gastroenterología y Nutrición (ESPGAN) para el diagnóstico de EC, es necesaria la existencia de atrofia vellositaria y sólo en los pacientes que la presenten se aconseja el tratamiento con una dieta sin gluten37. No obstante, varios estudios han demostrado que los pacientes en estadio Marsh pueden presentar manifestaciones clínicas, incluso con una frecuencia similar a la que presentan los pacientes con atrofia vellositaria, y que responden igualmente a una dieta sin gluten43-46.

Por todo lo expuesto, parece necesario desarrollar otros métodos de cribado de EC más sensibles que puedan aplicarse a los pacientes que pertenezcan a un grupo de riesgo y tengan ATG negativos, con el fin de detectar el máximo número posible de pacientes celíacos que puedan beneficiarse de una dieta sin gluten. Al comienzo de este artículo se ha expuesto la relación de la EC con el HLA-DQ2 y DQ8. Tal es la asociación entre el HLA y la EC que la presencia de HLA-DQ2 o DQ8 se considera un factor necesario (aunque no suficiente) para el desarrollo de la EC. El HLA-DQ2, presente en un 20-30% de la población general, se halla en el 90% de los celíacos, mientras que casi todos los demás celíacos son DQ827, 28. Varios grupos han estudiado la determinación de HLA como prueba de cribado de EC, ya que un HLA distinto de DQ2 o DQ8 prácticamente excluiría la probabilidad de EC. En esta línea de investigación, un estudio realizado en familiares de primer grado de pacientes celíacos demuestra que el cribado mediante la determinación del HLA permite un mayor número de diagnósticos de pacientes con EC asintomáticos u oligosintomáticos43. Sin embargo, en el caso de los pacientes con DM1 no está tan claro su papel, ya que sólo por el hecho de ser diabéticos tienen alta probabilidad de ser DQ2.

Como ya hemos comentado anteriormente, en un trabajo realizado por nuestro grupo, utilizando como herramienta de cribado la determinación de Ac29 encontramos una prevalencia de EC en pacientes con DM1 del 3,2%. Los resultados preliminares de un nuevo estudio actualmente en curso, en el que estamos realizando el cribado de EC en pacientes con DM1 mediante la determinación de HLA, muestran un claro aumento de la prevalencia (9%) con respecto a nuestro primer estudio (resultados no publicados). Sin embargo, el valor discriminatorio del HLA es bajo, ya que el 92% de los pacientes con DM1 presentan HLA DQ2 y/o DQ8, por lo que sólo evitamos la gastroscopia en un 8% de los diabéticos.

Por otra parte, en un estudio que compara el seguimiento de una dieta sin gluten entre un grupo de adolescentes diagnosticados de EC por cribado y otro grupo diagnosticado por presentar síntomas, se observa una clara diferencia en el seguimiento de una dieta sin gluten a favor de los que presentaban síntomas en el momento del diagnóstico47. Si la falta de cumplimiento de la dieta se produjera en la población de diabéticos, se perderían las ventajas potenciales de un programa de cribado.

En los últimos años se han hecho grandes progresos en el conocimiento de las bases genéticas de la EC y de la DM1, así como la asociación entre ambas, y se ha encontrado prevalencias mayores de EC según se aplican métodos de cribado más sensibles. Los programas de cribado en grupos de riesgo, basados en la determinación de anticuerpos, han mostrado baja sensibilidad, lo que ha llevado a investigar sobre otras formas de cribado, como mediante la determinación del HLA. No obstante, en el grupo concreto de los diabéticos, el cribado de EC mediante la determinación del HLA parece aportar poco, pues obliga a realizar gastroscopia a la mayoría de los pacientes, por lo que incluso podría plantearse la realización del cribado de EC mediante gastroscopia a todos los pacientes con DM1.

Queda por definir cuándo se debe realizar el cribado de EC en los grupos de riesgo y si se debe repetirlo a lo largo de la vida y con qué intervalo. La respuesta a estas preguntas depende de la evolución natural de la EC, de la que se conoce poco. Por lo tanto, se requiere de nuevos estudios para desvelar los secretos de familia que subyacen a la EC, entidad que los diabéticos tipo 1 sufren con una frecuencia mayor de lo que previamente se creía.