El cáncer diferenciado de tiroides (CDT), habitualmente de buen pronóstico, es la neoplasia endocrina más frecuente1; su incidencia, aunque baja (el 2,5% de los casos nuevos de cáncer2) se halla llamativamente en aumento, como señalan algunos estudios3. Dicho incremento se atribuye en gran parte a una mayor precisión de los procedimientos diagnósticos (ecografía preoperatoria, estudios histopatológicos), más que a un incremento real de nuevos casos. Así, habría un cambio en la forma de presentación del CDT desde formas agresivas y avanzadas hace algunos años a formas indolentes o incluso halladas de manera casual actualmente4. Por otro lado, la mayor incidencia de los CDT considerados de bajo riesgo según los modelos de clasificación actuales5,6 y el empleo de instrumentos diagnósticos más sensibles (tiroglobulina [Tg] estimulada7 y ecografía de cuello8) en el seguimiento han llevado a un aumento en la identificación de pacientes con enfermedad recurrente o persistente pasado el tratamiento ablativo inicial9. Aunque se desconoce el significado clínico real de valores bajos pero detectables de Tg sérica, dada la evolución habitualmente lenta de la enfermedad10, varios trabajos apuntan a que el diagnóstico de enfermedad persistente durante el seguimiento condiciona negativamente la supervivencia y la calidad de vida de los sujetos con CDT11,12. Así, revisiones recientes recomiendan el estudio de factores asociados a la mortalidad tanto como de factores asociados a la recurrencia a largo plazo no siempre coincidentes13.

El objetivo de este estudio es evaluar en pacientes con CDT, tratados y seguidos en nuestro centro con evolución clínica conocida los 5 años del diagnóstico, la posible relación de una serie de variables (basales y en el seguimiento) con la mayor probabilidad de enfermedad persistente a los 5 años o de muerte por CDT en ese lapso.

Estudio retrospectivo realizado en 63 pacientes con CDT originado en el epitelio folicular sometidos a tiroidectomía total (TT) o casi total (TCT) en uno o dos tiempos entre enero de 1997 y diciembre de 2002 en el Hospital de Móstoles, con evolución clínica conocida a los 5 años de la intervención y seguidos en consultas de endocrinología. De 76 pacientes reclutados inicialmente, se incluyó en el estudio a 63. Se excluyó a los pacientes operados o seguidos en otro centro o perdidos del seguimiento en ese plazo (4 pacientes) y a los sometidos a cirugías menos extensas como lobectomías o tiroidectomías subtotales (2 pacientes) o con anticuerpos antitiroglobulínicos en suero (7).

En el conjunto de pacientes, se describe inicialmente una serie de factores separados en cuatro grupos:

• 1.

  Factores al diagnóstico relacionados con el paciente: edad (años), sexo, antecedentes de CDT en familiares de primer grado y antecedentes personales de radioterapia externa en cabeza o cuello.

• 2.

  Factores al diagnóstico relacionados con el tumor:

  • –

    Tipo histológico del tumor según la clasificación de la OMS14 (porcentaje de carcinomas papilares de tiroides [CPT] de la variante clásica o mixta papilar-folicular, variante esclerosante difusa y variante de células grandes, porcentaje de carcinomas foliculares [CFT] y de células de Hürthle [CHT] en su variante mínimamente y no mínimamente invasiva y porcentaje de carcinomas insulares).

  • –

    Tamaño medio (cm) del tumor referido al diámetro mayor (de la neoplasia principal en caso de multifocalidad), así como proporción de tumores > 4cm y de microcarcinomas (≤ 1cm).

  • –

    Porcentaje de casos con multifocalidad tumoral (en uno u otro lóbulo tiroideo), invasión vascular y extensión más allá de la cápsula tiroidea.

  • –

    Proporción de pacientes con metástasis ganglionares y metástasis a distancia conocidas o descubiertas en el momento de la cirugía inicial.

  • –

    Porcentaje de sujetos considerados en alto, bajo o muy bajo riesgo de recurrencia o mortalidad siguiendo la estratificación propuesta por el Consenso Europeo de 200615 (alto riesgo: paciente con metástasis a distancia o ganglionares al diagnóstico o portadores de tumor intratiroideo > 4cm o de tumor con extensión extratiroidea independientemente del tamaño; muy bajo riesgo: pacientes con microcarcinoma unifocal sin extensión extratiroidea ni metástasis ganglionares o a distancia; bajo riesgo: los demás).

• 3.

  Factores relacionados con el tratamiento:

  • –

    Indicación principal de la intervención quirúrgica (adenopatía cervical sospechosa u otra: nódulo tiroideo sospechoso, bocio nodular, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo).

  • –

    Tipo de intervención inicial: TT o TCT sin vaciamiento ganglionar o TT o TCT con algún tipo de vaciamiento ganglionar.

  • –

    Número de pacientes que recibieron dosis ablativa posquirúrgica de 131I; número de intervenciones quirúrgicas y de tratamientos con radioyodo aplicados los primeros 5 años, así como dosis de 131I acumulada.

• 4.

  Factores recogidos en el seguimiento:

  • –

    Proporción de pacientes con Tg sérica estimulada ≥ 10ng/ml determinada tras la cirugía previa a la dosis terapéutica de 131I (Tg0), así como en los 6-12 meses posteriores a la cirugía (Tg1). La estimulación de la Tg se efectuó en situación de hipotiroidismo en el caso de la Tg0 y en el 96,5% de los casos para la Tg1 (el 3,5% de las Tg1 se midieron tras tirotropina [TSH] recombinante). La Tg sérica se midió con método ECLIA (inmunoanálisis de electroquimioluminiscencia) con autoanalizador modular Analytics E-170 (Roche Diagnostics), con límite de detección de 0,1ng/ ml y coeficiente de variación intraanalítica e interanalítica del 3,8 y el 4,9% respectivamente.

  • –

    Resultados de los rastreos corporales totales (RCT) realizados tras la cirugía (RCT0) y en los primeros 6-12 meses (RCT1) con dosis altas de 131I (55 pacientes con RCT0; dosis, 50-216mCi) o dosis bajas (60 pacientes con RCT1; dosis, 2-5mCi) clasificados en positivos en caso de captación fuera del lecho tiroideo o intensa en lecho (captación > 5% de la dosis administrada) o en negativos en caso de ausencia de captación o sólo débil en lecho tiroideo. La mayoría de los RCT fueron realizados en un mismo centro de medicina nuclear adscrito al hospital tras dosis oral de 131I en gammacámara con colimadores para altas energías y obtención de imágenes estáticas de cuerpo entero en proyecciones anterior y posterior.

Se subdividió en dos grupos a los pacientes en función de la situación clínica establecida a los 5 años del diagnóstico inicial:

• –

  Grupo L (n = 46; 73%): pacientes considerados libres de enfermedad por el valor de la Tg sérica estimulada (suspendiendo la levotiroxina) ≤ 1ng/ml, determinada el quinto año y sin evidencia clínica de enfermedad.

• –

  Grupo P (n = 17; 27%): pacientes con evidencia de enfermedad persistente basada en el valor sérico de Tg basal o estimulada (suspendiendo la levotiroxina) > 1ng/ml, determinada el quinto año (n = 15) y pacientes fallecidos por CDT (n = 2) en ese periodo.

Se comparó la distribución de los factores al diagnóstico (tanto relacionados con el paciente como con el tumor) de los factores recogidos en el seguimiento y de los relacionados con el tratamiento en los dos grupos de pacientes.

En la tabla 1 se describen las características basales del conjunto de los 63 pacientes, tanto las variables relacionadas con el paciente como las relacionadas con el tumor en el momento del diagnóstico. La media de edad fue 41 ± 15 años, con claro predominio de la distribución del CDT en las mujeres (más de 4 veces respecto a los varones). El CPT se dio en el 90,4% de la muestra (50 de variante clásica o mixta y 7 de las variantes esclerosante difusa o de células grandes), seguido de 11 casos (7,9%) de CFT y CHT (4 de ellos no mínimamente invasivos). Se halló carcinoma insular en 1 paciente. El diámetro medio del tumor fue de 1,6 ± 1,4cm (el 8,4% de sujetos con tumor > 4cm y el 46% con microcarcinomas). El 34% de los sujetos presentaban neoplasias multifocales. La extensión extratiroidea y la invasión vascular se describieron en el 29,3 y el 18% de los casos respectivamente. Los sujetos con metástasis ganglionares (descubiertas antes o durante la cirugía) y metástasis a distancia (conocidas al diagnóstico) fueron el 17,7 y el 1,6%. Los pacientes con alto, bajo y muy bajo riesgo de recurrencia o mortalidad fueron el 38,1, el 20,6 y el 41,3% de la muestra respectivamente.

Respecto a los factores relacionados con el tratamiento, el 16,6% de los sujetos fueron sometidos a algún tipo de vaciamiento ganglionar cervical en la primera intervención, y en el resto sólo se practicó una TT o TCT, en la mayoría de las ocasiones (87,3%) seguida de una dosis terapéutica de 131I para la ablación de posibles restos de tejido tiroideo. Al cabo de 5 años de seguimiento o hasta el momento del fallecimiento, el 22% de los casos fueron sometidos a dos o más procedimientos quirúrgicos para resección tumoral locorregional y el 17,4%, a dos o más dosis terapéuticas de 131I.

En cuanto a los factores evaluados en el seguimiento, en la tabla 2 se muestra la proporción de pacientes del grupo total con valores de Tg0 y Tg1 ≥ 10ng/ml y con RCT0 y RCT1 positivos. El número de sujetos con Tg estimulada > 10ng/ml y con RCT positivos descendió significativamente desde la evaluación posquirúrgica hasta la de los 6-12 meses del 25,6 al 15,7% y del 35 al 10% respectivamente.

Los resultados del estudio comparativo de las variables halladas al diagnóstico entre los pacientes del grupo L y los del grupo P se muestran parcialmente en la tabla 1. Las mujeres se hallaban libres de enfermedad a los 5 años más a menudo que los varones (el 80,4 frente al 41,7%; p < 0,05). No se apreciaron diferencias en cuanto a antecedentes personales de radioterapia externa y antecedentes familiares de CDT. Aunque la media de edad en el momento del diagnóstico no resultó significativamente diferente entre los grupos L y P, los 2 varones fallecidos por CDT tenían edades de 54 y 61 años en el momento de la primera intervención. Teniendo en cuenta sólo a los pacientes con CPT (n = 57), todos ellos vivos a los 5 años, se apreció una mayor proporción de enfermedad persistente entre los menores de 40 años respecto a pacientes de más edad (el 37,9 frente al 14,3%; p < 0,05). Respecto al tipo histológico del tumor, no se observaron diferencias significativas entre los grupos, si bien los 2 pacientes fallecidos eran portadores de variantes tradicionalmente consideradas más agresivas (carcinoma insular y carcinoma de células de Hürthle no mínimamente invasivo). Aunque el porcentaje de pacientes con tumores > 4cm fue mayor en el grupo P (el 18,8 frente al 4,5%) y el de microcarcinomas fue menor (el 31,2 frente al 52,3%), la diferencia no alcanzó la significación estadística para ninguna de estas variables. Tampoco se apreciaron diferencias en cuanto al tamaño tumoral medio (tabla 1). Para el resto de las variables asociadas al tumor analizadas en el momento del diagnóstico, tan sólo la extensión de la neoplasia más allá de la cápsula tiroidea y las metástasis ganglionares fueron más frecuentes en el grupo P que en el grupo L (el 60 frente al 18%, p < 0,05, y el 50 frente al 6,5%, p < 0,01). La distribución de multifocalidad tumoral e invasión vascular fue similar entre los dos grupos. En el análisis multivariable de los factores considerados al diagnóstico, las metástasis ganglionares se hallaron como único factor predictivo independiente de enfermedad persistente a los 5 años tanto en el grupo total (odds ratio [OR] = 13,6 [2,1-86,3]; p < 0,05) como en el subgrupo de los 57 CPT (OR = 15,3 [2,1-106,6]; p < 0,05). El 50% de los pacientes considerados en alto riesgo al diagnóstico se encontraban libres de enfermedad a los 5 años, frente al 87,2% de los pacientes considerados en bajo o muy bajo riesgo (p < 0,05).

En la tabla 3 se muestra la distribución de factores relacionados con el tratamiento en cada uno de los grupos. Al cabo de 5 años de evolución, los pacientes del grupo P fueron reintervenidos con mayor frecuencia por enfermedad locorregional y recibieron mayor número de dosis terapéuticas de 131I que los pacientes considerados libres de enfermedad, con el resultado de una mayor dosis acumulada de 131I (mediana, 220 [75-355] y 100 [100-137,5] mCi; p < 0,05). La adenopatía locorregional sospechosa como motivo principal para la indicación quirúrgica se dio más a menudo en los pacientes finalmente diagnosticados de recidiva a los 5 años, con diferencias cercanas a la significación estadística (tabla 3). En general, la frecuencia con que se practicó algún tipo de vaciamiento ganglionar cervical (lateral y/o central) en el momento de la primera intervención no fue significativamente distinta en uno u otro grupo, si bien el vaciamiento ganglionar lateral se realizó en más sujetos del grupo P (el 23,5 frente al 4,3%; p < 0,05).

Los factores recogidos en el seguimiento (proporción de sujetos con Tg0 y Tg1 ≥ 10ng/ml y con RCT0 y RCT1 positivos) en cada uno de los grupos se consignan en la tabla 2. Los pacientes considerados libres de enfermedad a los 5 años que presentaban valores de Tg0 y Tg1 ≥ 10ng/ml fueron el 12,9% y ninguno res pectivamente, frente al 75 y el 69% de los del grupo P. El valor predictivo positivo (VPP) de la Tg1 considerando el punto de corte de 10ng/ml fue del 100% y el valor predictivo negativo (VPN), el 91,5%.

Pese a que los factores de riesgo de mortalidad y recurrencia en el CDT varían de un estudio a otro16, algunos factores se repiten y se reconoce la importancia, en cada medio, de identificar a los sujetos con mayor riesgo de enfermedad persistente a largo plazo, ya sea a través de variables conocidas en el momento del diagnóstico17,18 o mediante variables evaluadas una vez pasado el tratamiento ablativo inicial (Tg sérica estimulada19, RCT20 cada vez más obviado y ecografía de cuello en los últimos años8,21). Así, la ausencia de ciertos factores de riesgo al diagnóstico y la desaparición de otros durante el seguimiento (como la Tg sérica) permitirían la selección de pacientes con bajo riesgo de mortalidad o de enfermedad persistente22, en los que obviar de manera sistemática la realización de procedimientos innecesarios, costosos y no siempre carentes de morbilidad. Dichos procedimientos (RCT con dosis altas de 131I, tomografía computarizada, resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones) deberían reservarse a los sujetos en alto riesgo o con evidencia de enfermedad persistente no localizada.

En este estudio, la definición de sujeto libre de enfermedad a los 5 años se basa esencialmente en la negatividad de la Tg sérica estimulada evaluada el quinto año tras el tratamiento ablativo completo, de acuerdo con su elevada sensibilidad en la detección de enfermedad persistente19,23 y su especificidad en estas condiciones24. Así, la detección de la Tg sérica al cabo de 5 años señalaría de manera fiable la presencia de tejido tumoral (recidiva o metástasis) con escasa probabilidad de falsos positivos causados por la persistencia de tejido tiroideo sano, dado el largo tiempo transcurrido desde la cirugía inicial y la irradiación de las células residuales, que supera la mortalidad diferida de las células del epitelio folicular de hasta 1 año pasado el tratamiento ablativo8. Al igual que en otros trabajos25,26, se aprecia una mayor frecuencia de CDT en las mujeres, si bien se relacionó a los varones con menor probabilidad de estar libres de enfermedad a los 5 años27. La influencia del sexo masculino en la mortalidad por CDT varía según las series28,29. En nuestro estudio no se pudo demostrar una asociación significativa por sexo entre los 2 pacientes varones fallecidos por CDT y los demás (vivos con o sin enfermedad), en posible relación con el pequeño tamaño de la muestra. La media de edad al diagnóstico coincide con la de otros estudios30 y los 2 sujetos fallecidos por CDT fueron diagnosticados en edades avanzadas. Aunque la edad > 45 años es un factor pronóstico de mortalidad reconocido en la mayoría de los trabajos31,32, el hallazgo de CDT en sujetos más jóvenes se ha relacionado con mayores tasas de enfermedad recurrente33,34, como se observó en nuestro estudio al seleccionar a los individuos con CPT. De forma que, aunque la recurrencia parece más habitual en individuos jóvenes, edades más tempranas podrían conferir cierta protección en cuanto a la mortalidad por CDT. El hecho de que la recurrencia y la mortalidad se vean afectadas de distinto modo por algunas variables, como la edad, lleva a algunos autores a plantear la importancia del análisis por separado13. En cuanto al subtipo histológico del tumor, el claro predominio de CPT (90,4%) coincide con lo descrito en otras series17. No se apreciaron diferencias en la proporción de pacientes libres de enfermedad según el tipo histológico del tumor, como señalan otros trabajos35, si bien los pacientes fallecidos eran portadores de variantes consideradas más agresivas36. En algunas publicaciones, aunque se describe en el análisis univariable la asociación con la recurrencia o mortalidad de ciertos tipos histológicos, éstos no se identifican como factores predictivos independientes en el análisis multivariable37. Dicha observación podría justificarse en parte por la fuerte correlación de la variante histológica con otras variables (extensión extratiroidea, tamaño tumoral) y, por otro lado, por la mayor contribución pronóstica de la separación histopatológica entre tumores bien diferenciados y tumores menos diferenciados (como carcinoma insular) que de la subclasificación histológica de los CPT38. En posible relación con el elevado porcentaje de microcarcinomas papilares de nuestro estudio (46,7%), el tamaño tumoral resultó algo inferior a lo descrito en series más antiguas39, expresión quizá de una presentación cambiante del CDT hacia formas menos evolucionadas o descubiertas de manera casual40. El tamaño del tumor de 7 y 4,5cm en los dos pacientes fallecidos resultó superior al de los sujetos vivos a los 5 años, coincidiendo con otros trabajos sobre el valor de mal pronóstico del tamaño de la neoplasia25,41. La mayoría de los estudios también señalan el tamaño tumoral > 4cm como factor de recurrencia18,27, señal de una neoplasia posiblemente más agresiva y evolucionada en el momento del diagnóstico. La falta de asociación estadística entre los tumores de más de 4cm en nuestro estudio y la persistencia de la enfermedad también pudo deberse al tamaño muestral. La extensión del tumor más allá de la cápsula tiroidea se asoció a la enfermedad persistente y es un conocido factor de riesgo tanto de recurrencia42 como de mortalidad43.

No se observaron diferencias en la invasión vascular ni en la multifocalidad tumoral (presente en un tercio de los casos). La influencia de la invasión vascular varía de una publicación a otra31,44, si bien la multifocalidad (que oscila entre el 28 y el 78% de los CPT en las distintas series35,45) no suele modificar la tasa de recurrencia a largo plazo en sujetos sometidos a tratamiento ablativo completo18,46, salvo en algunos estudios27.

La proporción de metástasis ganglionares al diagnóstico (el 17,7% de los pacientes en nuestra serie) varía ampliamente en los diferentes trabajos y depende en gran medida de la cirugía llevada a cabo. Dicha proporción oscila desde menos del 30% en caso de TT o TCT no acompañada de vaciamiento o extirpación ganglionar (salvo cuando hay sospecha clínica de adenopatía metastásica43,47) a un 50-80% en caso de TT o TCT con vaciamiento ganglionar central o lateral profiláctico sistemático26,48,49. La asociación de las metástasis ganglionares con la recurrencia ha sido observada repetidamente42,50, a diferencia de la asociación con la mortalidad por CDT43. Su diferente contribución como factor de riesgo de recurrencia según los estudios podría atribuirse no sólo a la población estudiada, sino también a la forma de evidenciarse. Así, el hallazgo de adenopatías metastásicas durante una disección ganglionar profiláctica podría relacionarse con una repercusión más favorable que el descubrimiento de metástasis ganglionares macroscópicas en la exploración física o la ecografía preoperatoria (como en nuestra serie), que reflejarían una enfermedad más avanzada51. Entre las variables al diagnóstico, las adenopatías metastásicas cervicales, tal como se evidenciaron en este trabajo, fueron el único factor predictor independiente de enfermedad persistente. La contribución de las metástasis ganglionares al diagnóstico sobre la recurrencia e incluso sobre la mortalidad en estudios recientes52 y la importancia pronóstica de la enfermedad persistente53 ponen de manifiesto la relevancia de este factor.

Pasado el tratamiento inicial, la sospecha de enfermedad residual se fundamentó sobre todo en los resultados del RCT y de la Tg estimulada el primer año. En los últimos años, sin embargo, la realización del RCT en la evaluación de los pacientes con CDT en nuestro centro (en su mayoría no incluidos por el diseño del estudio) ha disminuido con un aumento paralelo de la ecografía de cuello, dada su mayor sensibilidad en la detección de enfermedad8. Como en otros trabajos54, el RCT se consideró positivo sólo en caso de captación intensa en el lecho o fuera de él y se descartó el significado patológico de la captación débil en el lecho. En cuanto a la Tg estimulada, su determinación se realizó en la mayoría de los casos en situación de hipotiroidismo, a diferencia de los pacientes diagnosticados en los últimos años (no incluidos por disponerse de un seguimiento de menos de 5 años), en los que dicha estimulación suele realizarse tras aplicar tirotropina humana recombinante. El valor arbitrario de 10ng/ml para la Tg0 y la Tg1 para sospechar enfermedad residual se basó en los resultados de otros trabajos55, si bien los valores de Tg adoptados son muy distintos de un estudio a otro. El punto de corte tiende a ser inferior a los 6-12 meses del tratamiento inicial55,56 respecto al de después de la intervención, que oscila entre 29 y 70ng/ml57,58. En nuestro trabajo se observó mayor fuerza de asociación con enfermedad persistente de la Tg evaluada a los 6-12 meses que de la Tg postoperatoria. La menor rentabilidad diagnóstica de Tg0 que de Tg1 posiblemente refleje el efecto letal diferido de la dosis terapéutica de 131I y la atrofia progresiva de posibles restos tisulares tras la cirugía59,60. Ninguno de los sujetos considerados finalmente libres de enfermedad presentaba un valor de Tg1 ≥ 10ng/ml. El elevado VPP de Tg1 en nuestro medio orienta a la realización de pruebas de localización en todos los individuos que aún presenten Tg1 ≥ 10ng/ml en suero a los 6-12 meses. Otros autores también han evidenciado el valor predictivo de la Tg estimulada58, aunque con mayor VPN que VPP en algunos casos dependiendo del tipo de pacientes incluidos55,61. En nuestro estudio, hasta un 31% de los sujetos con Tg1 < 10ng/ml acabaron siendo diagnosticados de enfermedad persistente a los 5 años. En pacientes con Tg1 detectable pero < 10ng/ml, el seguimiento evolutivo de la Tg sérica ayudaría a diferenciar entre los finalmente libres de enfermedad a los 5 años (el 91,5% en este estudio) en caso de descenso o negativización de la Tg y aquellos con enfermedad persistente en caso contrario, como señalan algunos trabajos62,63.

En conclusión, al igual que indican revisiones recientes13, para conocer en cada medio a los pacientes con riesgo de recurrencia, insistimos en la evaluación de variables no sólo recogidas en el momento del diagnóstico, sino también durante el seguimiento. Por otro lado, el mayor número de intervenciones quirúrgicas y de aplicaciones terapéuticas de 131I en el grupo de pacientes con enfermedad persistente pone de manifiesto la limitación de los procedimientos terapéuticos tradicionales en un subgrupo de sujetos con CDT.