El proceso de evolución y mutación natural del SARS-CoV-2, en su objetivo de adaptarse a la especie humana, ha determinado la aparición de múltiples variantes genéticas (deriva antigénica). La mayoría de ellas no suponen cambios importantes en las propiedades biológicas del virus. Sin embargo, algunas comportan un incremento significativo en la transmisión e infectividad de las mismas y, en menor grado, en la letalidad (variantes preocupantes, variants of concern [VOC]). El inicio de la vacunación poblacional masiva ha incrementado la preocupación sobre el posible impacto de estas variantes en la eficacia de las diferentes vacunas1,2. Debido a que la mayoría de estas variantes presentan mutaciones muy puntuales que afectan a los aminoácidos de la zona de fijación al receptor celular del virus (receptor-binding domain [RBD]) y que las vacunas, en general, inducen una respuesta amplia sobre todos los epítopos de la proteína S, podría pensarse inicialmente que su impacto no debería ser demasiado significativo.
Además de esta evolución natural del SARS-CoV-2, el inicio de los programas vacunales masivos va a determinar un incremento de la presión selectiva por los anticuerpos neutralizantes de las personas que podría facilitar la aparición de mutantes de escape. Estos mutantes se producen cuando los anticuerpos de una persona vacunada limitan, pero no eliminan, la replicación viral. Aunque estas personas no desarrollen la enfermedad, la infección que padecen permite seleccionar aquellas poblaciones víricas no eliminadas por el sistema inmune humoral, de modo que se hacen dominantes y se trasmiten a otras personas, escapando de la respuesta inmune vacunal3. Estos mutantes de escape se unirán a los mutantes naturales resultantes de la evolución viral y determinarían un cambio en las poblaciones virales trasmisibles, que podrían obligar a cambios periódicos en la composición de las vacunas frente al SARS-CoV-2, tal y como ocurre con la gripe4.
La primera VOC descrita fue la británica (VOC202012/01, N501Y.V1) que pertenece al linaje B.1.1.7 y presenta la mutación N501Y en el RBD. Se describió por primera vez en septiembre de 2020 en la zona sur del Reino Unido donde en pocas semanas desplazó a las cepas previamente circulantes, convirtiéndose en el linaje predominante a nivel mundial en poco tiempo. La localización de la mutación N501Y no parece afectar a la eficacia de los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra el RBD5. De este modo las 2 vacunas de ARNm (mRNA-1273; Moderna y BNT162b2; Pfizer) parecen ser capaces de neutralizar y proteger a este tipo de variante, con eficacias solo ligeramente inferiores y con una efectividad poblacional suficiente4–7. Además, en comparación con la gripe, disminuciones inferiores al 20% de los títulos no parecen determinan una pérdida significativa de su eficacia poblacional1. La vacuna vectorial ChAdOx1 (AstraZeneca) parece que también mantendría su efectividad frente a esta variante, aunque en un estudio se observa una eficacia del 74% frente a esta variante comparada con un 84% frente a cepas convencionales7. Por ser las primeras, las 3 vacunas anteriores se han desarrollado a partir de la cepa original Wuhan-Hu-1 y su secuencia genética, en la cual no está incluida esta variante2,6. Por su parte la vacuna de subunidades proteicas NVX-CoV2373 (Novavax) ha mostrado una eficacia del 86% frente a esta variante en comparación con el 89% de las cepas convencionales5,6.
La variante sudafricana VOC (N501Y.V2) pertenece al linaje B.1.351 y es actualmente la principal causante del mayor brote producido en este país, donde fue descrita por primera vez en octubre de 20208. Frente a ella sí existe una preocupación razonada, ya que presenta importantes cambios en la zona del RBD (mutación de escape E484K, N501Y y K417N), además de cambios que afectan al dominio N-terminal de esta (otra diana de los anticuerpos neutralizantes)6,8. Las vacunas de ARNm muestran una reducción significativa de su eficacia y capacidad de neutralización in vitro frente al seudovirus SARS-CoV-2 con estas mutaciones1–5. Así, las vacunas mRNA-1273 y BNT162b2 presentan una eficacia 6 veces menor frente a las cepas de esta variante8,9, aunque la relevancia clínica de esta disminución debería ser valorada prospectivamente, ya que la intensa respuesta inmune que inducen determina una «capacidad de reserva» que no afectaría en exceso a la infección2,10. La vacuna ChAdOx1 ha mostrado una escasa eficacia, cercana al 10-25%, frente a esta variante y títulos unas 9 veces inferiores, de modo que algunos países como Sudáfrica han anunciado que dejaran de utilizarla8. En un estudio se ha observado como esta vacuna presenta una reducción de la eficacia sobre la enfermedad leve o moderada, pero no se conoce su significado en la enfermedad grave causada por esta variante5,6. Por su parte la vacuna vectorial Ad26.COV2.S (Janssen) ha mostrado tan solo una eficacia del 57% para proteger frente a la enfermedad moderada/grave en comparación con el 66-72% en países en los que no circula esta variante; aunque mantiene un 85% de eficacia en enfermedad grave3–5. También la vacuna NVX-CoV2373 ha comunicado que presenta una eficacia menor del 50% frente a esta variante surafricana en comparación con la del 89% con cepas convencionales5,6. Los estudios realizados por Wang et al.11 con sueros de pacientes infectados y vacunados indican que frente a esta variante hay un descenso de 10-13 veces en la concentración de anticuerpos neutralizantes.
En diciembre de 2020 se reportó por primera vez en Japón una nueva VOC relacionada con varios casos procedentes de Brasil. Este país por su parte también informó posteriormente de una alta circulación de esta variante en la región de Manaos (en torno a un 40% de las cepas secuenciadas)12. Esta variante brasileña (P.1, N501Y.V3) que también contiene entre otras la mutación E484K, parece asociada a reinfecciones, no hay todavía datos definitivos sobre la eficacia de las vacunas actuales, pero un estudio en Manaos parece indicar que se reduciría en un 25-61%2,3. El estudio de Wang et al.13 sobre personas inoculadas con las vacunas de ARNm ha mostrado una disminución significativa del título de anticuerpos neutralizantes (entre 2,2 y 2,8 veces) frente a esta variante, aunque el elevado título obtenido parece contrarrestar este efecto sobre el virus, no presentando el mismo impacto que frente a la variante surafricana.
A principios de febrero de 2021 se describió en la ciudad de Los Ángeles (California) una nueva variante (CAL.20C, B.1.427/B.1.429) que abarca los linajes B.1.427 y B.1.429. La mutación L452Y, en la zona del RBD es muy similar a la N501Y, de modo que su efecto sobre las vacunas sería mínimo y semejante a la británica, aunque no hay datos publicados concluyentes3,14.
Todos estos datos sobre las variantes y la eficacia vacunal deben interpretarse con precaución ya que en general se han obtenido de pequeños estudios o del análisis in vitro de los anticuerpos post-vacunales frente a seudoviriones, virus quiméricos o clones recombinantes, con las mutaciones antigénicas introducidas15. Además, la respuesta inmune frente a las vacunas es de amplio espectro y no solo se inducen anticuerpos específicos sino una intensa respuesta celular específica (células T helper y T citotóxicas-killer) que puede suplir de forma global la disminución del conjunto de anticuerpos neutralizantes4. En las personas convalecientes la inmunidad celular no solo está restringida a los epítopos de la proteína S, sino que actúa contra otras zonas antigénicas como la nucleocápside; por ello debe considerarse que está inmunidad celular permanece funcional frente a las nuevas variantes16. Las células T no previenen la infección, pero sí evitan la infección de otras células adyacentes. En la infección por SARS-CoV-2 las células T killer establecen la diferencia entre una infección leve/moderada y una grave que requiere ingreso hospitalario16. También hay que referirse a un estudio que parece indicar que la segunda dosis de una vacuna de ARNm o la primera en una persona ya infectada determinaría una respuesta inmune de gran magnitud (>1.000 veces la pre-existente) que supondría una capacidad de reserva que podría compensar sin problemas la disminución de la eficacia protectora de los anticuerpos inducidos por estas vacunas17.
¿Qué estrategias podrían minimizar el impacto de estas variantes sobre las vacunas? Las 2 vacunas de ARNm y la vectorial ChAdOx1 precisan de 2 dosis para obtener la máxima eficacia. Aunque puede detectarse la presencia de anticuerpos neutralizantes después de la primera, los títulos aumentan significativamente después de la segunda dosis. Por ello, estas vacunas son menos efectivas durante el período inter-dosis. De este modo en las personas infectadas en este período, el SARS-CoV-2 podría ser capaz de replicarse ya que se encuentra en una situación subóptima de protección, que facilitaría la selección de variantes de escape vacunal. Por ello sería primordial no alagar innecesaria y excesivamente el intervalo entre las dosis18, utilizar vacunas que induzcan una elevada tasa de anticuerpos ya en la primera dosis (a mayor título basal mayor capacidad de neutralización) y confirmar que este proceso de escape no se produce en aquellas que solo requieren una dosis, como la vacuna vectorial Ad26.COV2.S18. Así mismo es necesario establecer nuevos correlatos de protección frente a estas variantes en cada una de las diferentes vacunas, de modo que su elección venga determinada por la circulación de las mismas en cada territorio o país5,6.
Otra posibilidad sería actualizar y reformular la composición de las vacunas ya existentes, utilizando las cepas con la mayoría de las variantes que reducen su eficacia. Las compañías farmacéuticas han indicado que están elaborando vacunas tanto de ARNm como vectoriales de segunda generación de cara a la difusión mundial de estas variantes. Sin embargo, si en el futuro es preciso revacunar a la población con vacunas actualizadas, deberemos estudiar la posible implicación del «pecado antigénico original», ya descrito en la gripe, y que determina que en una nueva vacunación con cepas antigénicamente distintas, el sistema inmune responde básicamente con los anticuerpos ya presentes y en menor medida con los nuevos inducidos por la nueva vacuna, disminuyendo la eficacia de esta segunda vacuna distinta3. También para hacer frente a estas variantes se podría introducir una tercera dosis como refuerzo o rediseñar las vacunas para obtener una mayor respuesta de tipo celular2,3,19,20.
Además de todo ello, es esencial secuenciar todas las cepas detectadas en pacientes con vacunación parcial o total e incrementar los sistemas epidemiológicos moleculares de vigilancia de la circulación de estas o de las posibles nuevas variantes genéticas que con toda seguridad surgirán de la evolución biológica del SARS-CoV-2.
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