INTRODUCCION
Históricamente el carcinoma de células en anillo de sello primario de mama (CCASPM) fue agrupado como una variante del carcinoma mucinoso o coloide por Saphir en 19411, mantenido posteriormente por McDivitt et al2. Otros autores como Foote y Stewart describieron células en anillo de sello en el carcinoma lobulillar in situ3. En 1976 Steinbrecher y Silverberg publicaron cinco casos nuevos de CCASPM, describieron su comportamiento clínico agresivo y lo clasificaron como entidad patológica distinta al carcinoma lobulillar4. Las doctoras Merino y Livolsi, en 1981, estudiaron 24 casos (en un periodo de 19 años), correspondientes al 2 % del total de carcinomas mamarios en Yale-New Haven y definieron esta entidad como aquellas lesiones que presentaban infiltración difusa del estroma por células en anillo de sello, dichas células debían ser fácilmente reconocibles y abarcar, al menos, un 20 % de la masa tumoral. Además, describieron el patrón inusual de metástasis de estos tumores hacia el tracto gastrointestinal y hacia superficies serosas5, planteando problemas de diagnóstico diferencial con metástasis de otros orígenes, preferentemente gastrointestinal.
CASO CLINICOPATOLOGICO
Presentamos el caso clínico de una paciente de 72 años de edad, sin antecedentes clínicos de interés, que acude a su médico por notar un nódulo en mama derecha de varios meses de evolución. La exploración clínica mostró una mama derecha con pezón retraído y una tumoración de unos 7 cm en la unión de cuadrantes externos. En la mamografía, se apreció un aumento de densidad asimétrica de toda la mama derecha, fundamentalmente en los cuadrantes externos (CCEE), sin nódulo individualizable. Ecográficamente se observó una masa hiperecóica y mal definida en CCEE de unos 6 cm. La mama izquierda mostró un parénquima denso, sin nódulos ni calcificaciones. Los estudios de extensión (Rx de tórax, Gammagrafía ósea, TAC y ECO de abdomen) fueron negativos.
La punción aspiración con aguja fina fue positiva para células neoplásicas. Mostró un frotis celular con abundantes células malignas de mediano tamaño, con citoplasmas anfófilos, algunos vacuolados y núcleo hipercromático, a veces excéntrico. Las células aparecían dispuestas de forma aislada o en pequeñas placas tridimensionales.
Se realizó mastectomía y vaciamiento axilar derechos tras estudio intraoperatorio. A los cortes seriados de la mama se observó una gran masa irregular de 8 * 5 * 3 cm de diámetros máximos, localizada fundamentalmente en unión de cuadrantes externos, de coloración blanquecina, aspecto fibroso y consistencia dura, con tejido adiposo y mamario intercalado y finos tractos blanquecinos de aspecto fibroso en el resto del parénquima mamario. Se tomaron muestras histológicas tras fijación en formalina y posterior inclusión en parafina. Los cortes seleccionados fueron teñidos con Hematoxilina-eosina (HE), Pas, Azul Alcian-Pas y Pas-diastasa. En dos de ellos se realizó inmunotinción con anticuerpos contra Citoqueratina (CK) 7, CK 20, Antígeno Carcinoembrionario (CEA), Ki-67 (MIB-1), p53, receptores de Estrógenos y Progesterona. Se utilizó el sistema automatizado AutoStainer y anticuerpos prediluidos de la casa comercial Dako®.
RESULTADOS
El estudio con microscopía óptica de los cortes de HE mostró una infiltración multicéntrica, con afectación de los cuatro cuadrantes de la mama, por células epiteliales de pequeño y mediano tamaño, dispuestas individualmente de forma lineal (en fila india), a veces rodeando ductos mamarios intactos (imagen en diana) o en agregados trabeculares o pseudolobulares. A mayor aumento,aproximadamente el 50-60 % de las células tumorales mostraron un citoplasma basofílico o claro de aspecto vacuolado y un núcleo rechazado a un polo celular y en forma de media luna (fig. 1).
Fig. 1. Infiltración mamaria difusa por células en anillo de sello (HE, x200).
Del vaciamiento axilar se aislaron 24 ganglios linfáticos, encontrándose metástasis de carcinoma de células en anillo de sello en 13 de ellos, cuatro con rebasamiento capsular e infiltración de tejidos blandos pericapsulares.
La presencia de mucinas intracitoplásmicas quedó demostrada por la positividad para PAS, Azul Alcián-PAS y PAS-Diastasa (fig. 2). Inmunohistoquímicamente las células del tumor fueron positivas para CK 7, y negativas para CK 20 (fig. 3), CEA y receptores hormonales de Estrógenos y Progesterona, con una fracción proliferativa calculada con la inmunoexpresión de Ki-67 del 20-30 %, diagnosticándose de CCASPM.
Fig. 2. Positividad de las mucinas de las células neoplásicas a PAS (PAS. x200).
Fig. 3. Inmunoexpresión positiva para Ck 7 (x100) y negativa para Ck 20 (x200, recuadro izquierdo).
A la paciente se le administró quimioterapia adyuvante, recibiendo 8 ciclos de adriamicina más ciclofosfamida. El tratamiento fue bien tolerado, sin síntomas de toxicidad, y encontrándose libre de enfermedad 12 meses después de la intervención.
DISCUSION
Las características clinicopatológicas del CCASPM le hacen ser considerado, por diversos autores4,5 como una entidad con "personalidad" propia, si bien las formas puras de este carcinoma son muy infrecuentes, alcanzando, para algunos autores hasta un 8,7 % de todos los carcinomas lobulillares, es decir, alrededor de un 0,7 % de todos los tumores mamarios6. Otros autores como Fisher y Hull8,9 han descrito algunos casos de carcinoma ductal con células en anillo de sello. Kamiya et al clasificaron el CCASPM en dos subtipos, dependiendo de dónde se localizaran las mucinas dentro del citoplasma, un primer subtipo o intraluminal citoplásmico y un segundo o no intraluminal citoplásmico (relacionado con un origen ductal)10. Por otro lado, el CCASPM posee características clinicopatológicas claramente diferentes al carcinoma mamario de tipo coloide o mucinoso (tabla 1).
La mayoría de casos de CCASPM han sido considerados como variantes del carcinoma lobulillar4,5, debido a las semejanzas histológicas, ultraestucturales e inmunohistoquímicas de ambas entidades. Además, la presencia de mucinas es un hallazgo algo frecuente en carcinomas lobulillares5,13 y el patrón inusual de metástasis que presenta el CCASPM ha sido descrito también en algunas variedades de carcinoma lobulillar7.
Independientemente de su controvertida histogénesis, desde el punto de vista clínico terapéutico es más importante el diagnóstico diferencial entre las formas primarias y secundarias de carcinoma de células en anillo de sello, no sólo en la mama sino en cualquier localización. La presencia de componentes "in situ" en ductos o lobulillos adyacentes y el perfil inmunohistoquímico: positividad para CK 7, receptores hormonales y proteína GCDFP, ayudan al diagnóstico de un origen mamario, y la negatividad de estos marcadores, con inmunotinción positiva para CK 20 y CEA, apoyan el diagnóstico de origen gastrointestinal11,12,13,14 (tabla 2). Si bien, la positividad para receptores de estrógenos y progesterona puede ayudar al diagnóstico de CCASPM, debemos tener en cuenta que su positividad no excluye un carcinoma gástrico. El receptor estrogénico ha sido detectado por métodos bioquímicos15,16 e inmunohistoquímicos17 en cáncer gástrico y es considerado por algunos autores como factor pronóstico independiente17. En un estudio, el receptor estrogénico fue detectado más a menudo en los adenocarcinomas gástricos pobremente diferenciados, sin existir relación con el sexo18. Por otra parte, todos los carcinomas gástricos primarios, son negativos para GCDFP-1519, mientras que la mayoría (90 %) de los carcinomas lobulillares con diferenciación a células en anillo de sello son positivos para GCDFP-1520.
CONCLUSION
El CCASPM es una neoplasia mamaria muy poco frecuente, de comportamiento agresivo, con patrón metastásico inusual e histogénesis controvertida. La presencia de células en anillo de sello en los carcinomas de mama debe ser estudiado detenidamente, en especial en aquellos carcinomas metastásicos, donde puede ser difícil el diagnóstico diferencial con tumores de otros origenes, preferentemente gastrointestinal. El patrón inmunohistoquímico (receptores hormonales, citoqueratinas 7 y 20, CEA y GCDFP-15) junto con las características clínicas son de gran utilidad para el diagnóstico anatomopatológico diferencial y en consecuencia establecer un tratamiento adecuado.
