La incidencia de cáncer de mama (CM) en mujeres jóvenes ha aumentado, pero existen pocos estudios que analicen factores pronósticos en este grupo etario.
MétodosEstudio retrospectivo de pacientes con CM en etapas I–III, RH+/HER2–, diagnosticadas entre 2012 y 2021. Se compararon características clínico-patológicas y sobrevida libre de enfermedad invasiva (SLEi) entre mujeres<50 y =50 años.
ResultadosDe 2 826 pacientes, 819 (29%) eran menores de 50 años. Estas mostraron mayores niveles de Ki67 y menor SLEi que las =50 años. La etapa III se asoció con peor SLEi en ambos grupos. Ki67 fue un predictor de recaída en =50 años (p=0,016), pero no en<50 años (p=0,454).
Discusión y conclusiónLa etapa clínica fue un factor pronóstico clave, independiente de la
edad. A pesar de su peor pronóstico y mayor índice de Ki67, este no fue pronóstico en<50 años, pero sí lo fue en =50 años, lo que subraya la necesidad de identificar biomarcadores específicos en este subgrupo.
Breast cancer (BC) incidence in young women has increased. However, a few studies have examined prognostic factors specific to this population.
MethodsWe conducted a retrospective study of stage I–III HR+/HER2– BC patients diagnosed between 2012 and 2021. We compared clinicopathological features and invasive disease-free survival (IDFS) between women aged<50 and =50 years.
ResultsAmong 2,826 patients, 819 (29%) were under 50. Younger patients had higher Ki67 and lower IDFS compared to older women. Stage III disease was associated with worse IDFS in both age groups. Ki67 significantly predicted recurrence in patients =50 years (p=0.016), but not in those<50 (p=0.454).
Discussion and ConclusionClinical stage was a strong prognostic factor regardless of age. Women<50 with HR+/HER2– BC had poorer outcomes and higher tumor proliferation. These findings highlight the need for age-specific prognostic biomarkers in young women with luminal breast cancer.
El cáncer de mama (CM) es la neoplasia más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres a nivel global1–3. De acuerdo con estimaciones internacionales recientes, en 2022 se registraron aproximadamente 2,3 millones de casos nuevos y 670 000 muertes por CM en mujeres en el mundo, y en cerca de la mitad de los países analizados la incidencia ha aumentado 1–5% anual4. En Chile, el CM constituye un problema relevante de salud pública; en el sistema de salud público durante 2023 se confirmaron 7 503 casos en mujeres beneficiarias, y alrededor del 77% correspondió a mayores de 50 años5. El subtipo receptor hormonal positivo/HER2 negativo (RH+/HER2–) corresponde al fenotipo más frecuente en CM en etapa temprana y se define por expresión de receptores hormonales (RE y/o RP) con ausencia de sobreexpresión/amplificación de HER2; su manejo se centra en endocrino-terapia, con eventual intensificación con quimioterapia según el riesgo de recurrencia1. Si bien la mayoría de los casos afecta a mujeres de mediana edad (entre 45 y 65 años), aproximadamente uno de cada tres diagnósticos ocurre en mujeres premenopáusicas y una fracción clínicamente relevante corresponde a mujeres menores de 50 años6. En este contexto, estudios recientes han evidenciado un aumento sostenido en la incidencia de CM en este subgrupo de mujeres jóvenes6. Aunque no existe aún una explicación definitiva para este fenómeno, diversos estudios han descrito que el CM en mujeres premenopáusicas se caracteriza por presentar un mayor grado histológico (GH)7–9, una mayor proporción de tumores triple negativos, es decir, negativos para receptores de estrógeno (RE-), progesterona (RP-) y HER2, mayor frecuencia de compromiso ganglionar y mayor mortalidad en comparación con el CM que se presenta en mujeres mayores10.
Los factores pronósticos en oncología son biomarcadores o características clínicas que guían el tratamiento del cáncer. Por una parte, los factores pronósticos son aquellos que estiman la evolución natural de la enfermedad (sobrevida y/o riesgo de recaída) independientemente del tratamiento. Por otro lado, los factores predictivos nos entregan la probabilidad de respuesta a una terapia específica11,12.
Los factores pronósticos clínico-patológicos desempeñan un rol dual en el manejo del CM, permitiendo no sólo personalizar las estrategias terapéuticas, sino también anticipar los desenlaces clínicos. En años recientes han surgido plataformas genómicas multigénicas como Oncotype DX, MammaPrint, Prosigna, EndoPredict y Breast Cancer Index, que permiten estimar el riesgo de recurrencia y orientar decisiones terapéuticas en pacientes con CM receptores hormonales (RH)+/HER2- en etapas tempranas13. Estas herramientas evalúan perfiles específicos de expresión génica y entregan información pronóstica, además de estimar el potencial beneficio del uso de quimioterapia. No obstante, su utilidad clínica y nivel de evidencia en mujeres de menos de 50 años, o premenopáusicas, es limitado14. Además, su alto costo y la falta de cobertura por parte de los sistemas de salud dificultan el acceso a estas tecnologías en Latinoamérica.
Como alternativa, factores pronósticos tradicionales, tales como la detección mediante mamografía1,15,16, la etapa clínica17, el GH18, los niveles de Ki6719,20 y la clasificación por subtipos clínico-patológicos21, continúan utilizándose ampliamente para guiar el tratamiento y predecir el pronóstico. En particular, el GH, determinado mediante el sistema de gradación de Nottingham, constituye un parámetro ampliamente aceptado para estimar riesgo y pronóstico22–24. De igual forma, Ki67, un marcador de proliferación celular, es empleado tanto para estratificación pronóstica como para predecir o monitorizar la respuesta al tratamiento, además de contribuir a la definición de subtipos clínicos de CM25. Sin embargo, su aplicación en la práctica clínica presenta limitaciones relevantes, debido a su alta variabilidad, inconsistencias metodológicas y escasa validación estandarizada26.
Pese al aumento sostenido en la incidencia del CM en mujeres jóvenes y su peor pronóstico asociado, son escasos los estudios que han explorado factores pronósticos específicos en esta población27,28. Algunos han identificado el compromiso ganglionar, el estatus hormonal y los subtipos moleculares como elementos pronósticos relevantes. En particular, un estudio reciente de Eric y cols. demostró que la presencia de compromiso ganglionar axilar constituye un factor pronóstico independiente en pacientes premenopáusicas con CM en etapa temprana29.
El presente estudio tiene por objetivo determinar el valor pronóstico de factores clínico-patológicos como la etapa, el GH y los niveles de Ki67 en función de la edad, en una cohorte de pacientes con CM temprano RH+/HER2–. La identificación de factores pronósticos específicos en mujeres jóvenes podría mejorar la estratificación de riesgo y contribuir a reducir la mortalidad en este grupo. Asimismo, evaluar el rol pronóstico de Ki67 en esta población permitiría esclarecer su utilidad clínica en el contexto de pacientes jóvenes, premenopáusicas.
Pacientes y métodosDiseño del estudioSe realizó un estudio longitudinal retrospectivo basado en revisión de fichas clínicas. Se recopilaron datos de pacientes con diagnóstico de CM localizado en etapas I, II y III, tratadas en dos centros oncológicos de Santiago de Chile, entre los años 2012 y 2021. Se utilizó un muestreo no probabilístico de tipo consecutivo, incluyendo a todas las mujeres elegibles identificadas en las bases de datos institucionales durante el período de estudio que cumplían los criterios preestablecidos. Con el objetivo de reflejar la heterogeneidad del “mundo real” en la evaluación rutinaria del índice Ki67 y del GH, se incluyeron pacientes provenientes tanto de un hospital público como de una clínica universitaria. Las pacientes elegibles fueron mujeres sometidas a cirugía por CM. Se excluyeron aquellas con enfermedad metastásica (etapa IV), pacientes que no fueron sometidas a cirugía y casos de sexo masculino.
Consideraciones éticasLos comités de investigación y ética de la Pontificia Universidad Católica de Chile y del hospital Dr. Sotero del Rio entregaron dispensas de consentimiento en vista de la naturaleza observacional y retrospectiva del estudio que se limitó a recolectar fichas médicas. Asimismo, el estudio no requirió consentimientos informados puesto que no se realizaron experimentos en sujetos humanos.
Variables del estudioSe recolectaron las siguientes variables: edad al diagnóstico, año de diagnóstico, motivo de consulta (síntomas vs. pesquisa mamográfica), etapa clínica según la 8ª edición del sistema de estadificación AJCC, estatus de RH, estatus de HER2 evaluado por inmunohistoquímica o hibridación in situ según criterio del patólogo, GH determinado por el sistema de gradación de Nottingham30, y niveles de Ki67. Toda esta información fue obtenida de los informes de anatomía patológica emitidos por los centros participantes. En los casos con múltiples mediciones de Ki67, se consideró el valor más alto. La sobrevida libre de enfermedad invasiva (SLEi) se definió como el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta el primer evento de recurrencia invasiva de CM 31.
Análisis estadísticoLos datos fueron analizados mediante estadística descriptiva. Las variables continuas se presentan como medianas y rangos, mientras que las categóricas se expresan como frecuencias absolutas y porcentajes. Las variables continuas con distribución normal se describieron como media±desviación estándar (DE) y se compararon mediante t de Student o ANOVA, según correspondiera. Las variables con distribución no normal se describieron como mediana y rango (mínimo–máximo) y se compararon mediante pruebas no paramétricas (Mann–Whitney o Kruskal–Wallis).
Las variables categóricas se describieron como frecuencias absolutas y porcentajes, y se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado.
Las curvas de sobrevida se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier (KM), y se compararon mediante pruebas log-rank o de Wilcoxon. El análisis multivariado se efectuó utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox para determinar el efecto independiente de las variables seleccionadas, ajustando entre ellas dentro del modelo. Se aplicaron estrategias de selección progresiva, regresiva y de mejor subconjunto para construir los modelos, y su ajuste fue evaluado mediante el índice C (C-index) y la prueba de razón de verosimilitud (log-likelihood ratio test). Todos los análisis se realizaron utilizando el software Stata versión 16. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p<0,05.
ResultadosDespués de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, la cohorte final estuvo conformada por un total de 3 969 mujeres con CM en etapas I-III. De ellas, 2826 presentaban CM RH+/HER2- en etapa temprana y constituyeron la población de análisis para los objetivos específicos del presente estudio. Las pacientes<50 años presentaron niveles más elevados de Ki67, fueron diagnosticadas con mayor frecuencia a partir de síntomas, mostraron mayor prevalencia de obesidad, recibieron quimioterapia en mayor proporción y fueron diagnosticadas en etapas más avanzadas (etapa III vs. I/II) (Tabla 1). La disponibilidad de variables no fue completa para todos los casos; por ejemplo, Ki67 estuvo disponible en 1 933 casos y el grado histológico en 1 743. Por lo tanto, los análisis que incluyeron estas variables se realizaron sobre el subgrupo con información disponible.
Características de las pacientes por edad
| Variable; unidades | < 50 años (n=820) | ≥ 50 años (n=2006) | Valor p* |
|---|---|---|---|
| Mediana de edad; años (min-max) | 44,60 (19-49,99) | 63,19 (50,0-96,54) | N/A |
| Media de Ki67; % (DE, n) | 26,71 (21,82; n=540) | 21,50 (18,54; n=1393) | <0,001 |
| Motivo de consulta; n (%) | |||
| Síntomas | 423 (70,1) | 747 (58,9) | <0,001 |
| Mamografía | 180 (29,9) | 521 (41,1) | |
| Obesidad | |||
| Si | 298 (73,8) | 339 (57,2) | <0,001 |
| No | 106 (26,2) | 254 (42,8) | |
| Quimioterapia; n (%) | |||
| Si | 473 (62,7) | 610 (34,0) | <0,001 |
| No | 281 (37,3) | 1189 (66,0) | |
| Terapia hormonal; n (%) | |||
| Si | 604 (94,5) | 1458 (94,4) | 0,887 |
| No | 35 (5,5) | 87 (5,6) | |
| Radioterapia; n (%) | |||
| Si | 577 (88,8) | 1389 (90,5) | 0,221 |
| No | 73 (11,2) | 146 (9,5) | |
| Etapa; n (%) | |||
| I/II | 641 (78,3) | 1658 (82,5) | <0,001 |
| III | 178 (21,7) | 351 (17,5) | |
| Grado histológico; n (%) | |||
| 1 | 93 (17,3) | 242 (20,0) | 0,072 |
| 2 | 275 (51,1) | 626 (52,0) | |
| 3 | 170 (31,6) | 337 (28,0) |
Abreviaciones: N/A: no aplica; DE: desviación estándar; min-max: mínimo-máximo.
Los valores p corresponden a la comparación entre los grupos etarios (<50 versus ≥50 años). Las variables continuas fueron comparadas mediante la prueba t de Student o Mann–Whitney según su distribución; para las variables categóricas se usó la prueba de chi cuadrado. Los porcentajes se calcularon sobre el número de pacientes con información disponible para cada variable.
Analizamos las características clínicas en función de los niveles de Ki67. La Tabla 2 muestra que niveles elevados de Ki67 se observaron con mayor frecuencia en pacientes con diagnóstico sintomático, presencia de obesidad y en aquellas que recibieron quimioterapia. En contraste, niveles bajos de Ki67 se asociaron con el uso de terapia hormonal. Etapas clínicas avanzadas y GH más altos también se relacionaron con valores más elevados de Ki67.
Características de las pacientes versus niveles de Ki67
| Variable, (n) | % Ki67 media (DE)* | Valor p |
|---|---|---|
| Motivo de consulta | ||
| Síntomas (794) | 28,24 (22,05) | 0,0001 |
| Mamografía (438) | 17,99 (15,43) | |
| Obesidad | ||
| Si (250) | 30,97 (22,82) | 0,023 |
| No (413) | 26,96 (20,27) | |
| Quimioterapia | ||
| Si (706) | 32,17 (22,66) | 0,0001 |
| No (1045) | 16,39 (14,29) | |
| Terapia hormonal | ||
| Si (1397) | 21,83 (18,69) | 0,03 |
| No (85) | 26,43 (23,8) | |
| Radioterapia | ||
| Si (1322) | 21,83 (18,98) | 0,38 |
| No (150) | 23,26 (19,12) | |
| Etapa | ||
| I (746) | 19,93 (15,83) | 0,0001 |
| II (826) | 25,35 (20,28) | |
| III (361) | 29,89 (21,75) | |
| Grado histológico | ||
| 1 (189) | 13,46 (12,29) | 0,0001 |
| 2 (581) | 20,66 (16,01) | |
| 3 (349) | 34,72 (23,83) |
Se evaluaron luego las variables clínicas asociadas a GH. La tabla 3 muestra que las pacientes con GH3 eran más jóvenes que aquellas con GH1 o GH2. Asimismo, el GH3 se asoció significativamente con motivo de consulta sintomático, uso de quimioterapia y etapas clínicas más avanzadas.
La mediana de seguimiento fue de 46 meses. La figura 1a muestra que las pacientes <50 años presentaron tasas más bajas de SLEi, en comparación con las pacientes =50 años. Asimismo, niveles elevados de Ki67, definidos mediante puntos de corte de 30% y 10%, se asociaron con peor SLEi (Figuras 1b y 1c).
El impacto de variables clínicas según el grupo etario (<50 vs. =50 años) se analizó mediante curvas de Kaplan-Meier. Las figura 2a–2d muestran que el diagnóstico sintomático, la etapa III, el GH3 y un Ki67 =30% se asociaron con menor SLEi en ambos grupos de edad. Sin embargo, si bien un Ki67 =10% también se asoció con peor pronóstico en ambos grupos, esta diferencia no alcanzó significancia estadística en pacientes <50 años (p=0,063; figura 2e).
En los análisis uni y multivariados, la etapa III fue el único factor significativamente asociado a menor sobrevida (HR: 3,05; IC 95%: 1,00–9,32; p=0,049). El resto de las variables no alcanzaron significancia estadística tras los ajustes realizados en el modelo multivariado (Tabla 4).
Finalmente, se comparó el impacto de la etapa clínica, el motivo de consulta, el GH y el Ki67 entre los grupos <50 años y =50 años mediante análisis multivariado (Figura 3a). La etapa III se asoció significativamente con peor SLEi en ambos grupos. En contraste, ni el motivo de consulta ni el GH mostraron asociación estadísticamente significativa. De forma destacada, como se observa en la figura 3b, los niveles de Ki67 se asociaron significativamente con mayor riesgo de recaída en pacientes =50 años (HR: 1,02; IC 95%: 1,00–1,03; p=0,016), pero no en pacientes<50 años (HR: 1,01; IC 95%: 0,99–1,02; p=0,454).
Discusión
El presente estudio buscó explorar el valor pronóstico de variables clínico-patológicas clásicas, como la etapificación clínica, GH y Ki67, en dos grupos etarios de pacientes con CM RH+/HER2, atendidas en dos centros oncológicos en Chile. De acuerdo con estudios previos y guías internacionales actuales26,32, se confirmó que la etapa clínica representa un factor pronóstico relevante para SLEi. Asimismo, las pacientes diagnosticadas luego de la aparición de síntomas y aquellas con GH elevado presentaron una peor sobrevida.
En línea con reportes previos, los análisis estratificados por edad confirmaron una peor sobrevida en pacientes jóvenes (<50 años)10. Sin embargo, cuando la edad fue evaluada como variable continua, no se observó una asociación estadísticamente significativa con la sobrevida tras ajustar por otras covariables en modelos multivariados. De manera interesante, la etapa clínica al diagnóstico fue la única variable que se mantuvo estadísticamente significativa en ambos grupos etarios. En contraste, el motivo de consulta y el GH no alcanzaron significancia estadística, mientras que Ki67 se asoció con la SLEi en pacientes mayores, y mostró una tendencia hacia peor pronóstico en pacientes más jóvenes, pero sin alcanzar significación estadística (p=0,063). No podemos descartar que un mayor tamaño muestral permita evidenciar un efecto significativo de Ki67 en mujeres jóvenes. No obstante, análisis exploratorios con puntos de corte alternativos (edad<40 años y Ki67 =30%) tampoco mostraron asociación entre Ki67 y SLEi (HR: 0,97 [IC 95%: 0,49–1,94], p=0,946), lo que apoya la hipótesis de una menor robustez pronóstica de Ki67 en este grupo etario.
Además, estudios previos basados en plataformas genómicas, como Oncotype DX o MammaPrint, han reportado resultados inconsistentes respecto al beneficio potencial de la quimioterapia en pacientes menores de 50 años32,33. Por este motivo, en el presente estudio se utilizó el punto de corte de 50 años, frecuentemente asumido como sustituto del estatus menopáusico.
Diversos estudios han documentado consistentemente que las pacientes jóvenes con CM RH+ en etapa temprana presentan peores resultados clínicos, incluso bajo esquemas de tratamiento intensificados34. Esta diferencia podría atribuirse a una combinación de factores, incluyendo diagnóstico en etapas más avanzadas, predominancia de subtipos luminal B y mayor riesgo de recurrencia en comparación con pacientes mayores. Estudios previos han mostrado que incluso pacientes jóvenes con CM tipo luminal A presentan peores desenlaces clínicos que sus contrapartes mayores con el mismo subtipo35. No obstante, existen pocos estudios que hayan caracterizado factores pronósticos específicos en pacientes jóvenes.
Por ejemplo, un análisis conjunto de cuatro ensayos clínicos aleatorizados de EORTC realizado por Van der Hage y colaboradores incluyó más de 9 900 pacientes y demostró que el tamaño tumoral, el estatus ganglionar y el subtipo molecular eran factores pronósticos independientes para sobrevida global (SG) en pacientes menores de 40 años. Además, observaron que entre pacientes sin compromiso ganglionar, aquellas con subtipo basal presentaban una SG a 10 años significativamente inferior respecto de aquellas con subtipo luminal A, sugiriendo que el subtipo molecular es un factor pronóstico crítico en mujeres jóvenes28.
En nuestra cohorte, las pacientes jóvenes presentaron niveles significativamente más altos de Ki67 (Tabla 1). Dado que este estudio se enfocó exclusivamente en CM RH+/HER2-, es razonable suponer que la menor sobrevida observada en pacientes jóvenes podría atribuirse a una mayor proporción de casos con subtipo luminal B. De hecho, un estudio reciente concluyó que el compromiso ganglionar positivo constituye un factor pronóstico de recurrencia loco-regional y de enfermedad contralateral en mujeres con CM =35 años. Además, observaron que la presencia de más de tres ganglios comprometidos se asoció con mayor riesgo de metástasis a distancia27. En nuestro estudio, el estatus ganglionar no fue analizado por separado, ya que forma parte del sistema de etapificación clínica.
Pese a que numerosos estudios han investigado biomarcadores pronósticos en CM, pocos han abordado análisis estratificados por edad en poblaciones de países de ingresos bajos y medios. Según nuestro conocimiento, este es el primer estudio de su tipo en Chile y uno de los pocos en América Latina que analiza variables pronósticas en pacientes premenopáusicas con CM RH+/HER2-, aportando evidencia desde una población subrepresentada en la literatura internacional. Asimismo, nuestros hallazgos contribuyen al debate actual sobre la utilidad clínica de Ki67 en la era de las plataformas genómicas. Si bien estas plataformas han demostrado mejor capacidad pronóstica y predictiva de beneficio por quimioterapia, su disponibilidad en países latinoamericanos es limitada36. Por otro lado, algunos estudios han planteado que su desempeño pronóstico puede ser menos robusto en mujeres jóvenes37. En consecuencia, los hallazgos de este estudio respaldan el uso de la etapa clínica como herramienta principal para estratificación de riesgo en pacientes jóvenes, especialmente en contextos donde no se dispone de test genómicos. En ese marco, Ki67 debería considerarse como un biomarcador complementario, junto a otras variables clínicas y patológicas como el GH, la etapa y las características del paciente, particularmente en mujeres premenopáusicas.
Este estudio presenta diversas fortalezas, incluyendo una cohorte amplia y representativa, y la inclusión de datos del “mundo real” provenientes de dos centros con diferente dependencia institucional. No obstante, también existen limitaciones. En primer lugar, el diseño retrospectivo conlleva riesgos de sesgo de selección y variabilidad en la medición de Ki67 entre centros, posiblemente atribuible a la falta de estandarización. En segundo lugar, el tiempo de seguimiento (mediana de 46 meses) y la definición de SLEi a 5 años podrían haber omitido eventos tardíos, particularmente frecuentes en CM RH+/HER2-38. En tercer lugar, los registros incompletos limitaron ciertos análisis multivariados. Por ejemplo, si bien la obesidad mostró diferencias significativas iniciales entre los grupos, fue excluida de los modelos por no asociarse con SLEi, probablemente debido a datos faltantes en el índice de masa corporal (IMC). Finalmente, ambos centros se encuentran en una misma ciudad, lo que podría limitar la generalización de los resultados a nivel nacional, especialmente considerando las desigualdades sociales y geográficas en el acceso a diagnóstico y tratamiento oncológico.
ConclusionesLas mujeres jóvenes premenopáusicas (<50 años) diagnosticadas con CM RH+/HER2- presentan niveles más elevados de Ki67 y una SLEi más desfavorable en comparación con pacientes de =50 años. Entre todos los factores clínico-patológicos evaluados, la etapa clínica al momento del diagnóstico fue el único predictor pronóstico significativo en ambos grupos etarios. En pacientes mayores, Ki67 se asoció significativamente con peor pronóstico, mientras que en pacientes jóvenes solo se observó una tendencia, sin significancia estadística. Nuestros resultados sugieren que Ki67 no debería utilizarse como único marcador pronóstico en mujeres premenopáusicas, sino interpretarse en conjunto con otras variables clínicas y patológicas, considerando las limitaciones del estudio.
Nuestros hallazgos también evidencian la necesidad de reducir las inequidades en el acceso a herramientas de estratificación de riesgo, particularmente en países de ingresos bajos y medios donde el acceso a plataformas genómicas aún es limitado. Esta brecha refuerza la importancia de optimizar el uso de biomarcadores ampliamente disponibles para orientar decisiones terapéuticas individualizadas.
Futuros estudios deberían enfocarse en validar estos biomarcadores y en integrarlos dentro de algoritmos clínicos prácticos que permitan mejorar la personalización del tratamiento y los desenlaces oncológicos, incluida la sobrevida, en poblaciones tradicionalmente subrepresentadas a nivel global.
Financiamientolos autores declaran no haber recibido fondos a través de proyectos ni ningún otro tipo de apoyo financiero o económico durante la preparación de este manuscrito
Contribución de los autoresTodos los autores contribuyeron en la concepción y diseño del estudio. La preparación del material, la recolección de datos y los análisis fueron realizados por CC, FA, CS y BW. El primer borrador del manuscrito fue preparado por CC, CS y BW. Todos los autores revisaron y comentaron versiones previas del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del presente manuscrito.
Disponibilidad de datosLos datos analizados en este manuscrito no están disponibles al público ya que contienen información que podría usarse para identificar a sus participantes (fechas de diagnóstico y tratamientos) y por lo tanto no pueden ser entregados sin un convenio y la aprobación de cada individuo, sin embargo pueden están disponibles para solicitudes razonables
Aprobación éticaLos comités de investigación y ética de la Pontificia Universidad Católica de Chile y del hospital Dr. Sotero del Rio entregaron dispensas de consentimiento en vista de la naturaleza observacional y retrospectiva del estudio que se limitó a recolectar fichas médicas. Asimismo, el estudio no requirió consentimientos informados puesto que no se realizaron experimentos en sujetos humanos
Conflictos de interésLos autores declaramos no tener conflictos de interés relevantes
