Genética en epilepsia: puesta al día

Resumen

La epilepsia es un trastorno neurológico frecuente con una alta carga de discapacidad y mortalidad, donde la genética desempeña un rol central en su etiología y manejo. En pediatría, se estima que hasta el 80% de los casos tienen origen genético, desde variantes comunes que modulan riesgo en epilepsias generalizadas hasta variantes raras altamente penetrantes que causan encefalopatías epilépticas y del desarrollo (DEE en inglés). La secuenciación masiva y el análisis bioinformático han permitido identificar más de 900 genes implicados, facilitando diagnósticos etiológicos, consejería genética y acceso a terapias de precisión. Herramientas como paneles, exoma, genoma y estrategias híbridas (BGE) ofrecen diferentes rendimientos y costos, mientras que técnicas emergentes (long-read, RNA-seq, BGE) amplían la resolución diagnóstica. El reconocimiento de mecanismos funcionales (ganancia o pérdida de función) permite orientar terapias específicas y evitar fármacos agravantes, mejorando pronóstico y calidad de vida. Esta revisión aborda la arquitectura genética de la epilepsia, sus implicancias clínicas y los desafíos de implementar medicina genómica en contextos latinoamericanos.

Abstract

Epilepsy is a common neurological disorder with high disability and mortality, in which genetics plays a central role in etiology and management. In pediatric patients, up to 80% of cases are estimated to have a genetic origin, ranging from common variants conferring risk in generalized epilepsies to rare, highly penetrant variants causing developmental and epileptic encephalopathies (DEE). Advances in next-generation sequencing and bioinformatics have identified over 900 genes, enabling etiological diagnoses, genetic counseling, and access to precision therapies. Genetic testing strategies—including panels, whole-exome sequencing, whole-genome sequencing, and blended genome–exome approaches—differ in yield and cost, while emerging methods (long-read sequencing, RNA-seq, BGE) enhance diagnostic resolution. Understanding functional mechanisms (gain or loss of function) informs therapeutic decisions and prevents the use of aggravating drugs, improving prognosis and quality of life. This review discusses the layered genetic architecture of epilepsy, its clinical implications, and the challenges of implementing genomic medicine in Latin American settings.

Introducción

La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos crónicos más comunes en el mundo, afecta aproximadamente a 50 millones de personas¹. En Chile, se estima que hay cerca de 300 000 personas con epilepsia, con una incidencia de 114/100 000 y una prevalencia de 17/1 000². Se estima que el 70-80% de los casos de epilepsia en pediatría tendrían una causa genética, mientras que el 20-30% restante se debe a causas adquiridas^3,4. Cuando nos referimos a etiología “genética”, la epilepsia es expresión o consecuencia directa de una variante genética patogénica, conocida o presunta, y donde las crisis son uno de los principales síntomas de esta condición³. Las epilepsias con etiología genética son muy diversas y su conocimiento aún está en desarrollo. Las encefalopatías epilépticas y del desarrollo (Developmental and Epileptic Encephalopathies - DEE) son formas graves de epilepsia caracterizadas por crisis epilépticas refractarias al tratamiento y retraso o regresión en el desarrollo⁵. Incluyen múltiples formas de epilepsias refractarias a tratamiento y habitualmente se asocian a otras comorbilidades como trastorno del espectro autista y discapacidad intelectual. Cabe destacar que, en este caso, como en otras epilepsias asociadas a variantes genéticas patogénicas, la mayoría de los genes presentan gran heterogeneidad fenotípica y, a la vez, la mayoría de los síndromes epilépticos presentan heterogeneidad genética⁶.

La identificación de una etiología genética es clave no solo para comprender la historia natural y guiar el tratamiento, sino también para acortar la “odisea diagnóstica” y abrir acceso a terapias de precisión y redes de apoyo. El diagnóstico genético, entendido como la identificación de una mutación responsable de la enfermedad (variante patogénica), resulta en muchos casos fundamental, ya que además de identificar la causa de la enfermedad, posee múltiples beneficios, entre los que destacan: i) orientar de manera temprana sobre la historia natural; ii) guiar el tratamiento^7,8; iii) terminar con la angustiosa “odisea diagnóstica” que viven pacientes y familias⁹; iv) acceder a redes de apoyo de miembros afectados alrededor del mundo y; v) potencialmente, participar en ensayos clínicos. El diagnóstico genético contribuye además a la agregación y estudio sistemático de grupos de pacientes, que individualmente son difíciles de caracterizar.

En esta revisión abordaremos las epilepsias asociadas a alteraciones cromosómicas, genética de las malformaciones cerebrales, enfrentamiento clínico de las DEE de inicio antes de los primeros seis meses de vida que constituyen los fenotipos clínicos más graves en epilepsia genética, exámenes genéticos disponibles y medicina de precisión.

Epilepsias genéticas

En su dimensión genética, la epilepsia integra múltiples niveles de variación causal: variantes puntuales o de nucleótido simple (Single Nucleotide Variants, SNV), inserciones y deleciones pequeñas, variantes de número de copias (Copy Number Variants, CNV), eventos de novo y mosaicismo somático, cada uno con pesos diferenciales en diversas formas de epilepsia. En términos operativos, “variación común de pequeño efecto” otorga riesgo en epilepsias comunes, en particular para las epilepsias genéticas generalizadas (Genetic Generalized Epilepsy, GGE), mientras que “variación rara de alto efecto” suele ser patogénica (causal) en DEE^10–13.

Estudios de casos y controles de asociación de genoma completo (Genome Wide Association Studies, GWAS) y que comparan cientos de miles de variantes genéticas comunes en la población, han identificado 26 loci y 29 genes asociados a epilepsia¹⁴ en poblaciones europeas. Dichas asociaciones no son causales y más bien apoyan un trasfondo de riesgo poligénico (suma de muchas variantes comunes de pequeño efecto) que contribuye a la presentación de epilepsias. Este riesgo poligénico también podría modular la expresividad clínica (penetrancia, severidad, edad de inicio) observada en familias con mutaciones monogénicas¹⁵. Sin embargo, persisten limitaciones por la escasez de datos de variación común en poblaciones latinoamericanas, lo que reduce la replicación y la generalización de estos hallazgos¹⁶. Las DEE, en cambio, concentran variantes raras con gran efecto y penetrancia. Recursos recientes como Genes4Epilepsy han sistematizado más de 900 genes, en su mayoría asociados a DEE^6,17, que convergen en mecanismos comunes como canalopatías, sinaptopatías, disfunción mTOR y alteraciones epigenéticas. Dependiendo de la variante genética causal y el domino biológico donde el gen ejerce un rol, dos efectos funcionales pueden ser distinguidos: ganancia de función (Gain of Function, GoF) y pérdida de función (Loss of Function, LoF). Las variantes patogénicas suelen clasificarse según su efecto funcional: aquellas que aumentan la actividad de la proteína (GoF) o las que la reducen (LoF). Esta distinción es clínicamente relevante, pues orienta terapias específicas y evita el uso de fármacos que pueden agravar el fenotipo¹⁸. La genética es central en el manejo clínico porque establece causalidad, acorta la odisea diagnóstica⁹ y permite elegir tratamientos más adecuados, evitando fármacos agravantes¹⁸ y abriendo la puerta a terapias de precisión.

Epilepsia y anomalías cromosómicas

Más de 400 anomalías cromosómicas, tanto numéricas (como monosomías y trisomías) como estructurales (deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones o cromosomas en anillo), se han asociado a diversos síndromes epilépticos, algunos de los cuales presentan patrones clínicos y electroencefalográficos característicos^19,20. En la práctica, las anomalías cromosómicas se detectan con cariotipo o microarreglos (CGH o SNP). Entre los síndromes mejor descritos se incluyen la monosomía 1p36, el síndrome de Wolf-Hirschhorn (deleción 4p), el cromosoma 20 en anillo (que puede cursar con estatus epiléptico no convulsivo recurrente y episodios prolongados de alteración fluctuante del estado mental, en pacientes con desarrollo normal y neuroimagen estructural normal, pero con hallazgos en el electroencefalograma (EEG) característicos, con descargas interictales de predominio frontal o bifrontal), el síndrome de Miller-Dieker (deleción 17p), el síndrome 18q- y el síndrome de Down (trisomía 21). Existen otras anomalías por desequilibrio cromosómico que, si bien se asocian frecuentemente a epilepsia, no presentan patrones específicos de crisis, como el síndrome 14q-, el síndrome de Klinefelter (47, XXY) y el síndrome del cromosoma X frágil^21–23.

Epilepsias asociadas a malformaciones del desarrollo cortical de etiología genética

Las malformaciones del desarrollo cortical (MDC), corresponden a un grupo heterogéneo de anomalías cerebrales congénitas que afectan específicamente el desarrollo de la corteza cerebral^24,25. La mayoría tienen origen genético y se asocian a epilepsia, discapacidad intelectual y otros trastornos del neurodesarrollo^26,27. Clínicamente se clasifican según la etapa del neurodesarrollo en la que se originan: proliferación, migración u organización cortical.

Ejemplos representativos incluyen:

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  Proliferación: microcefalia ligada a genes del ciclo celular (MCPH1, ASPM) o megalencefalia asociada a mTOR (PIK3CA, AKT3).

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  Migración: lisencefalia por mutaciones en LIS1/DCX o heterotopías nodulares vinculadas a la proteína filamina A (FLNA).

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  Organización: displasia cortical focal asociada a variantes en MTOR/TSC1-TSC2.

En suma, las MDC representan un modelo paradigmático de epilepsia genética, donde la integración de neuroimagen y genética permite precisar diagnóstico, pronóstico y consejería familiar²⁴.

Las guías de ILAE recomiendan realizar estudio genético en pacientes con malformaciones del desarrollo cortical, integrándolo al diagnóstico junto con neuroimagen e histopatología, ya que permite mejorar la definición etiológica, orientar el manejo clínico y el asesoramiento genético, especialmente en casos con antecedentes familiares, fenotipos atípicos o candidatos a cirugía²⁸.

Epilepsias monogénicas

Las epilepsias monogénicas (EM) son causadas por variantes patogénicas de un solo gen, cuya fisiopatología se relaciona con mecanismos específicos que promueven la epileptogénesis a través de alteraciones en la migración neuronal, la excitabilidad y la función sináptica (tabla 1).

Tabla 1.

Mecanismos patogénicos de las epilepsias monogénicas

Categoría	Genes representativos
Canalopatías, receptores y transportadores	SCN1A, SCN2A, SCN8A, KCNQ2, GABRA1, GABRB2, GABRB3, SLC6A1, GRIN2A, GRIN2B, KCNT1
Proteínas sinápticas (sinaptopatías)	STXBP1, SYNGAP1, CNTNAP2, STX1B
Proteínas asociadas a vesículas sinápticas	DMN, TBC1D24
Moléculas de adhesión celular	PCDH19, CNTN2, SPTAN1
Moduladores enzimáticos	TBC1D24, DOCK7
Proteínas asociadas a regulación de señales celulares	MTOR, DEPDC5, NPLR3, NPLR2, TSC1, TSC2, GNA01
Proteínas asociadas a regulación epigenética	MECP2, ARX, PURA, CHD2, SETD1B, CDKL5, FOXG1
Proteínas asociadas a metabolismo celular, biosíntesis y degradación	ALDH7A1, CAD, CLN6, PNPO, PLPBP, SLC2A1

Estas epilepsias han sido identificadas en más del 50% de los pacientes con DEE, y hoy se conocen más de 900 genes implicados en epilepsia genética^6,29,30. Pueden manifestarse desde el período neonatal en adelante y configurar síndromes epilépticos autolimitados o encefalopatías epilépticas graves. Existe amplia heterogeneidad genética y fenotípica: un mismo síndrome puede deberse a distintos genes y un mismo gen puede originar varios síndromes (tabla 2).

Tabla 2.

Ejemplos de heterogeneidad genotípica y fenotípica en epilepsias monogénicas

Tipo de heterogeneidad	Ejemplo	Detalle
Genotípica (un mismo síndrome causado por diferentes genes)	Epilepsia neonatal/infantil temprana	Puede ser causada por variantes en KCNQ2, KCNQ3 o SCN2A.
	Esclerosis tuberosa	Producida por variantes en TSC1 o TSC2.
	Síndrome de epilepsia mioclónica progresiva	Asociado a distintos genes, como EPM2A, NHLRC1, KCTD7.
Fenotípica (un mismo gen asociado a múltiples síndromes)	SCN2A	Puede causar epilepsia neonatal benigna, encefalopatía epiléptica infantil, autismo y discapacidad intelectual sin epilepsia.
	STXBP1	Asociado a epilepsia mioclónica temprana, encefalopatía epiléptica infantil y trastornos motores severos.
	DEPDC5	Relacionado con epilepsias focales familiares, epilepsias focales esporádicas y riesgo aumentado de SUDEP.

Abreviaturas: SUDEP: Sudden Unexpected Death in Epilepsy (muerte súbita inesperada en epilepsia).

Las formas más severas corresponden a las asociadas a DEE, caracterizadas por epilepsia refractaria y comorbilidades neurológicas y sistémicas. El diagnóstico y tratamiento oportunos son esenciales; un ejemplo es evitar bloqueadores de sodio en SCN1A (síndrome de Dravet). El diagnóstico clínico y genético precoz permite acortar la odisea diagnóstica, seleccionar fármacos adecuados (p. ej., bloqueadores de sodio en KCNQ2, SCN2A, SCN8A), orientar el manejo de comorbilidades de acuerdo con trayectorias fenotípicas conocidas (p. ej., CDKL5), ofrecer consejo genético, facilitar el acceso a redes de apoyo y abrir la posibilidad de participar en terapias innovadoras. Las EM también muestran variación fenotípica dependiente del efecto funcional de la variante (ganancia o pérdida de función), lo que puede determinar la respuesta terapéutica (tabla 3).

Tabla 3.

Importancia de la funcionalidad de la variante en el manejo terapéutico en canalopatías de sodio

Gen	Contexto clínico	Mecanismo funcional	Respuesta terapéutica
SCN1A	Crisis de inicio neonatal (DEE precoz), crisis afebriles y movimientos anormales	GoF	Respuesta positiva a bloqueadores de sodio
	Crisis febriles prolongadas	LoF	Respuesta negativa a bloqueadores de sodio
SCN2A	<3 meses, DEE de inicio precoz	GoF	Respuesta positiva a bloqueadores de sodio
	>3 meses, epilepsia o TEA	LoF	Respuesta negativa a bloqueadores de sodio
SCN8A	Epilepsias autolimitadas o DEE de inicio precoz	GoF	Respuesta positiva a altas dosis de bloqueadores de sodio.Respuesta negativa a levetiracetam31
	Epilepsia del lactante con/sin discapacidad cognitiva y autismo; epilepsias autolimitadas generalizadas	LoF	Buena respuesta a ácido valproico, lamotrigina, etosuximida

Abreviaturas: DEE: Encefalopatías epilépticas y del desarrollo; GoF: Gain of function; LoF: Loss of function; TEA: Trastorno del espectro autista.

El tratamiento eficaz de la encefalopatía, cuando es posible, abre ventanas de oportunidad para el neurodesarrollo y la neuroplasticidad, mejorando el pronóstico en algunos casos, como en el manejo preventivo de la esclerosis tuberosa. Algunas variantes, como en SCN1A o DEPDC5, confieren mayor riesgo de SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy), lo que hace necesario implementar medidas preventivas específicas. En esta revisión actualizada nos referiremos a las encefalopatías epilépticas y del desarrollo de inicio temprano (<3 meses) y a las etiologías monogénicas más frecuentes.

Encefalopatías epilépticas infantil temprana en periodo de recién nacido

Las encefalopatías epilépticas de inicio temprano se presentan en los primeros meses de vida, a menudo desde el período neonatal, con crisis frecuentes y refractarias, retraso global del desarrollo y mal pronóstico. Entre los síndromes más representativos se incluyen la epilepsia neonatal/infantil temprana, el Síndrome de Ohtahara y la epilepsia mioclónica temprana (tabla 4). El síndrome de Ohtahara se caracteriza por crisis tónicas precoces con patrón de estallido supresión en EEG; la epilepsia mioclónica temprana comparte este patrón, pero con peor pronóstico; y la epilepsia neonatal/infantil temprana, vinculada a KCNQ2, KCNQ3 y SCN2A, cursa con crisis focales o tónicas desde los primeros días de vida^32,33. Además, otros genes como STXBP1, ARX, CDKL5 o SLC25A22 están implicados, reflejando la alta heterogeneidad genética y fenotípica de este grupo.

Tabla 4.

Síndromes epilépticos de inicio temprano asociados a encefalopatías epilépticas y del desarrollo

Entidad clínica	Características principales	Genes asociados/etiología
Encefalopatías epilépticas del recién nacido (Síndrome de Ohtahara y encefalopatía mioclónica temprana)	• Enfermedades graves asociadas a encefalopatía.• Electroencefalograma con patrón de estallido–supresión.• Refractariedad a medicamentos anticonvulsivos habituales (MAC).• Pronóstico grave: hasta 50% mortalidad a los 2 años (según etiología).	Etiologías estructurales, metabólicas y genéticas.
Síndrome de Ohtahara	• Predominio de crisis tónicas.• Frecuentemente asociación con etiologías estructurales.	STXBP1, KCNQ2, SCN2A (Más del 50% de los casos).
Encefalopatía mioclónica temprana	• Predominio de crisis mioclónicas.• Etiología principalmente metabólica.•Más del 30% de las etiologías son genéticas.	PIGA, SETBP1, SIK1, SLC25A22.

Encefalopatía epiléptica y del desarrollo por KCNQ2. La encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada a KCNQ2 se presenta en el período neonatal con crisis focales tónicas de inicio precoz. El espectro clínico va desde formas benignas autolimitadas hasta encefalopatías graves con discapacidad intelectual y motora. El efecto funcional de la variante (pérdida o ganancia de función) influye tanto en el fenotipo como en la respuesta terapéutica a bloqueadores de sodio (tabla 5). La mayoría de las variantes son de novo y afectan regiones críticas del canal de potasio. El tratamiento puede incluir bloqueadores de sodio, aunque la refractariedad es común en las formas graves; se han reportado respuestas favorables a retigabina, actualmente en desuso por sus efectos adversos^6,34.

Tabla 5.

Mecanismo funcional, fenotipos clínicos asociados, respuesta terapéutica y claves de sospecha

Mecanismo funcional	Fenotipos clínicos asociados	Respuesta terapéutica	Claves clínicas de sospecha
LoF (Loss of Function)(Pérdida de función)	• Convulsiones neonatales familiares benignas (BFNE).• Síndrome de Ohtahara.• Epilepsia focal migratoria de la infancia• Espasmos infantiles.	>50% responden a bloqueadores de canales de sodio.	• Crisis epilépticas refractarias en los primeros días de vida.• Crisis tónicas, a menudo asimétricas, con síntomas oculares y autonómicos.• Crisis secuenciales: fase tónica seguida de mioclónica o clónica.• Resonancia normal.
GoF (Gain of Function) (Ganancia de función)	• Encefalopatías con fenotipos clínicos variables.	No responden a bloqueadores de canales de sodio.	• La mayoría sin crisis en el periodo neonatal.• Patrones respiratorios irregulares.• Mioclonías no epilépticas o eventos de sobresalto.• Evolución eventual hacia espasmos infantiles.

tabla 6.

Tabla 6.

Fenotipos asociados a variante SCN1A por GoF

Neonatal	DEE de inicio neonatal asociado a trastornos del movimiento y artrogriposis (NDEEMA).
Infantil precoz (<3 meses)	DEE con trastornos del movimiento asociada a crisis tónicas breves no precipitadas por fiebre.
Infantil tardío (>3 meses)	DEE.

Abreviaturas: DEE: Encefalopatías epilépticas y del desarrollo; GoF: Gain of function.

Encefalopatía epilépticas y del desarrollo asociada a SCN2A. La DEE asociada a SCN2A abarca un amplio espectro clínico. Las formas más graves debutan en el período neonatal o en los primeros meses de vida, con crisis focales o tónicas, refractariedad y retraso global del desarrollo. Cuando el inicio ocurre después de los tres meses, predominan epilepsias focales o generalizadas más leves y, en algunos casos, autismo o discapacidad intelectual sin crisis. El efecto funcional de la variante determina en gran medida el fenotipo: las variantes de ganancia de función se asocian a epilepsia neonatal grave, mientras que las de pérdida de función se relacionan con epilepsias de inicio más tardío, trastorno del espectro autista (TEA) o discapacidad intelectual. Desde el punto de vista terapéutico, los casos con GoF suelen responder a bloqueadores de sodio, mientras que los LoF no muestran beneficio y requieren esquemas alternativos^35,36.

Encefalopatías epiléptica y del desarrollo por CDKL5. El gen CDKL5, localizado en Xp22 y con herencia ligada al X, codifica una proteína nuclear cuya pérdida de función causa el desorden por deficiencia de CDKL5 (CDD), caracterizado por alteraciones en la morfogénesis cerebral y conexiones dendríticas aberrantes. Este trastorno explica entre 10-20% de las pacientes femeninas con DEE antes de los 6 meses y hasta 30% de los casos con espasmos precoces (<4 meses)³⁷. El inicio típico ocurre hacia las 6 semanas, con crisis polimorfas y secuencias características de crisis focales seguidas de espasmos, clonías y mioclonías distales. El fenotipo clínico incluye retraso severo del desarrollo, microcefalia adquirida, hipotonía central, síntomas gastrointestinales, escoliosis, alteraciones autonómicas y trastornos del sueño. Muchos pacientes presentan un cuadro Rett-like, con pobre contacto visual, estereotipias manuales y apraxia manual³⁸. La trayectoria natural muestra remisión parcial de crisis (∼50%), sedestación en 75% de los casos, marcha independiente en 25-30%, lenguaje verbal mínimo en 10% y alta discapacidad persistente³⁹. La epilepsia es típicamente refractaria. Ganaxolona, neuroesteroide aprobado por la FDA, ha mostrado eficacia en el control de crisis motoras; la fenfluramina y la dieta cetogénica ofrecen beneficios parciales. Los estudios de terapia génica en modelos preclínicos son prometedores⁴⁰. Se recomienda evitar politerapia prolongada debido a su baja efectividad y riesgos asociados. Dado que el fenotipo y la trayectoria natural son relativamente homogéneos, el manejo integral de comorbilidades resulta esencial en la atención de estos pacientes.

Encefalopatía epiléptica y del desarrollo sindrome de Dravet. El síndrome de Dravet (SD) es la encefalopatía epiléptica más frecuente del lactante y se asocia en el 90% de los casos a variantes patogénicas en SCN1A, mayoritariamente de pérdida de función del canal Nav1.1 (subunidad alfa del canal de sodio voltaje-dependiente). El cuadro clásico inicia antes del año con estado epiléptico febril o crisis febriles y afebriles prolongadas, habitualmente hemiclónicas (35%) o tónico-clónicas (52%)⁴¹, y con la progresión aparecen crisis mioclónicas, focales y ausencias atípicas. La epilepsia es refractaria y suele acompañarse de regresión psicomotora tras crisis prolongadas. El EEG es normal en los primeros dos años y luego multifocal. El 10% de los casos se atribuye a otros genes como CHD2, HCN1, GABRA1, GABRB3, GABRG2, KCNA2, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, STXBP1 o PCDH19⁴².

El diagnóstico precoz es fundamental, pues los bloqueadores de sodio deben evitarse al empeorar el fenotipo. El predictor clínico más importante es la primera crisis afebril antes de los 24 meses (VPP 96%), y los predictores genéticos más relevantes son variantes truncantes o que afectan el splicing⁴³. El uso prolongado de fármacos agravantes antes de los 5 años se asocia a un peor pronóstico cognitivo. La historia natural incluye desarrollo normal hasta el año, seguido de retraso motor y de lenguaje, ataxia progresiva, signos piramidales, parkinsonismo y discapacidad intelectual universal. El riesgo de SUDEP es alto, con mortalidad cercana al 17% hacia los 20 años⁴⁴.

Las terapias con MAC de primera lìnea históricamente recomendadas, tanto en consensos europeos como americanos, son ácido valproico y clobazam⁴⁵, sin embargo, actualmente ese paradigma se ha ido ampliando con terapias que han demostrado eficacia en el control de crisis como estiripentol, fenfluramina y cannabidiol^46,47.

La fenfluramina ha demostrado beneficios conductuales y cognitivos⁴⁸. Se investigan nuevos compuestos con mecanismo serotoninérgico (bexicaserin, clemizole)⁴⁰. Finalmente, mientras que las variantes SCN1A de pérdida de función definen el SD clásico, las variantes de ganancia de función se asocian a fenotipos distintos de DEE y pueden responder a bloqueadores de sodio.

Epilepsia por PCDH19

La epilepsia asociada a variantes en PCDH19, gen localizado en Xq22.1-3, afecta principalmente a mujeres y se caracteriza por epilepsia focal refractaria de inicio en la lactancia. Presenta un patrón de herencia único por interferencia celular ligada al X: las madres portadoras pueden ser clínicas o subclínicas y transmiten la variante al 50% de sus hijas, mientras que los padres portadores asintomáticos la transmiten al 100% de sus hijas. Los varones hemicigotos no presentan epilepsia, aunque se han descrito rasgos conductuales específicos. Alrededor del 70% de los casos son de novo⁴⁹.

El inicio ocurre entre los 6 y 36 meses, a menudo tras fiebre o infecciones, con crisis focales o generalizadas, frecuentes, en clusters o prolongadas. Algunas presentan una secuencia característica en mioclonia seguida de fascie de miedo con mirada fija, discreta hipertonia, temblores, sutiles clonias seguidas de post ictal⁵⁰. El desarrollo psicomotor puede ser normal, retrasado desde el nacimiento o deteriorarse tras el inicio de las crisis. Hasta 75% de las pacientes desarrolla discapacidad intelectual y 60% rasgos autistas, junto con trastornos conductuales, trastorno de déficit atencional, ansiedad y trastornos obsesivos compulsivos (TOC), además de alteraciones del sueño, tono, lenguaje, integración sensorial, retraso dental y disfunción autonómica^51,52.

En cuanto al manejo de las crisis epilépticas, buenos resultados se han obtenido con la utilización de pulsos de corticoides en periodos de inicio de cluster de crisis como terapia sintomática aguda junto con evitar en lo posible gatillantes (fiebre y cuadros infecciosos).

La mayoría de la series clínicas muestran eficacia variable frente a MAC con frecuente utilización de politerapia farmacológica (levetiracetam, ácido valproico, carbamazepina, lamotrigina, topiramato), mejores resultados se han observado con el uso de levetiracetam, clobazam y bromuro de potasio, estos dos últimos han mostrado reducción de hasta un 50% de las crisis en algunas series^53,54. Terapias en investigación como ganaxolona y perampanel han mostrado resultados promisorios⁵⁵. Se sugiere evitar la politerapia crónica y ajustar el tratamiento según los periodos libres de crisis. La evolución natural muestra disminución progresiva de la refractariedad con la edad, con cese de crisis entre los 2 y 35 años, más frecuente después de los 20. Hasta un 20% de los adultos desarrolla psicosis o esquizofrenia⁵⁶.

Encefalopatía epiléptica y del desarrollo por Glut1

El síndrome de deficiencia de Glut1, causado por variantes en SLC2A1, afecta el transportador de glucosa tipo 1 de la barrera hematoencefálica y reduce la disponibilidad de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Se hereda en forma autosómica dominante; cerca del 90% de los casos son mutaciones de novo y alrededor del 10% son variantes heredadas, a veces por mosaicismo parental.

En lactantes y preescolares (1-6 meses) predominan crisis epilépticas farmacorresistentes, movimientos paroxísticos de ojos y cabeza, microcefalia adquirida y retraso del desarrollo. Posteriormente, los pacientes desarrollan trastornos complejos del movimiento, episodios extrapiramidales (coreoatetosis, distonía, ataxia), hemiplejia alternante, migrañas, vómitos cíclicos y alteraciones del sueño o conducta, junto con autismo y discapacidad intelectual de grado variable⁵⁷. En la infancia y adolescencia los síntomas suelen fluctuar con el ayuno, la actividad física, infecciones o estrés. Las crisis tienden a disminuir en la adolescencia, mientras que los trastornos motores persisten⁵⁸. En diagnósticos realizados en la niñez tardía o en la adultez predominan los trastornos paroxísticos del movimiento, alteraciones del habla, TDAH y discapacidad intelectual, con examen neurológico intercrisis normal. Las crisis epilépticas típicas incluyen tónico-clónicas bilateral, ausencias típicas y atípicas de inicio temprano (<4 años), crisis mioclónico-astáticas y predominio matinal o preprandial. El diagnóstico se realiza con medición de la concentración de glucosa en el LCR, la cual debe ser menor a 50 mg/dl, en concomitancia con glicemia (debe tomarse tras un ayuno de cuatro horas y justo antes de realizar la punción lumbar), relación de glucosa LCR/sangre menor a 0,45, y niveles de ácido láctico en LCR normales o disminuidos y se confirma con el resultado del estudio genético⁵⁹. La dieta cetogénica constituye la terapia de precisión, con libertad de crisis en hasta 78% de los pacientes y mejores resultados cuando se inicia precozmente, favoreciendo el desarrollo neurológico y el control sostenido de las crisis^60,61.

Tipos de exámenes genéticos

En la práctica clínica, los exámenes genéticos en epilepsia se organizan en una ruta dirigida que parte del fenotipo y del síndrome electro clínico (ILAE) y culmina en la identificación (o descarte) de una etiología molecular accionable; por ello, una caracterización clínica y electroencefalográfica rigurosa es el primer paso^62–64. Existen múltiples exámenes genéticos y en términos técnicos, las alternativas genómicas se distribuyen principalmente en:

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  Paneles: el panel NGS ofrece buena cobertura de genes “consolidados”, menor tasa de hallazgos incidentales y costos moderados; su principal desventaja es el sesgo de selección (no examina genes fuera de la lista) y la obsolescencia rápida del contenido: comparaciones sistemáticas muestran alta heterogeneidad entre paneles clínicos (rango 150-500 genes) y una intersección de apenas 15,5% (111 genes) entre cuatro proveedores, con discrepancias en curación diagnóstica (PanelApp/ClinGen), lo que puede explicar discordancias de diagnóstico entre laboratorios^17,65. En epilepsia y trastornos del neurodesarrollo se observa una tasa diagnóstica del 15-22%^65,66. Técnicas actuales de NGS acopladas a algoritmos de identificación de CNV permiten también detectar deleciones/duplicaciones exónicas en los genes estudiados (panel o exoma), sin requerir sistemáticamente de amplificación de sondas dependiente de ligación múltiple (MLPA) adicional, que se reserva más bien como técnica de confirmación o para genes/kits específicos⁶⁷.

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  Exoma: el exoma examina la porción codificante que contiene todos los genes (∼18 000) del genoma humano y constituye el 1% del ADN total. Se estima que el 85% de las causas monogénicas se encuentran dentro del exoma. El exoma amplía el espectro de descubrimiento, captura variantes raras causales en DEE y permite reanálisis conforme emergen nuevos genes; limita en variantes no codificantes, repetidos, reordenamientos complejos y mosaicismo de baja fracción alélica. Hoy en día constituye el examen con mayor costo eficiencia. En epilepsia y trastornos del neurodesarrollo se observa una tasa diagnóstica del 36-45%^65,66.

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  Genoma: el genoma realiza una lectura total de todo el ADN germinal contenido en nuestras células. Tal como en el exoma, la metodología estándar hoy en día se basa en secuenciación de lectura corta. El genoma mejora la detección de CNV y variantes estructurales (incluida señal no codificante y regiones GC-extremas), con mayor costo y complejidad interpretativa; en DEE con sospecha de mecanismo estructural, el rendimiento adicional puede justificar su uso inicial o como segundo escalón⁶. Dada la cantidad de ADN leído, su costo es considerablemente más alto y el incremento en eficiencia en el diagnóstico de enfermedades raras puede llegar a aumentar en un 8% comparado con el exoma⁶⁸.

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  Exámenes genéticos complementarios: en casos no resueltos, pruebas complementarias pueden cerrar diagnósticos: (a) metilomas (perfiles de metilación) distinguen síndromes con perfiles epigenómicas y orientan la búsqueda en genes emergentes; (b) microarreglos enfocados en CNV permiten la detección de deleciones/duplicaciones submicroscópicas; (c) RNA-seq ayuda a priorizar variantes de splicing o efectos reguladores que aumenten o disminuyan la expresión de un gen sin que posea una variante deletérea⁶; (d) secuenciación por lectura larga o long read sequencing permite resolver repeticiones completas y puntos de ruptura complejos, resolviendo los límites de CNVs, inversiones, inserciones de elementos móviles, expansiones de repeticiones y loci de snRNA en un único ensayo. Dichas complejidades resultan difíciles de distinguir en aproximaciones estándar de short-read (exoma o genoma). Se ha demostrado que su implementación aumenta la resolución diagnóstica en al menos 16% más que el exoma, sin embargo, su altísimo costo limita su implementación clínica⁶⁹. Finalmente también está el BGE o Blended Genome–Exome, que combina exoma profundo con genoma superficial, útil en investigación y en poblaciones mestizas donde interesa integrar variación común y rara⁷⁰.

¿Cómo elegir?

La elección depende de edad de inicio, comorbilidades, sospecha sindrómica, urgencia terapéutica y disponibilidad local, privilegiando tríos (probandos + padres) cuando se sospechan variantes de novo o penetrancia reducida en familias. La selección de la prueba no es solo técnica sino contextual: en Chile y la región, la prevalencia e incidencia elevadas, junto con acceso limitado a test genéticos, baja o nula cobertura previsional y la falta de interpretación especializada, demandan estrategias escalonadas costo-efectivas, acuerdos con laboratorios y estructuras de reanálisis y consejería genética⁷¹. Finalmente, cabe destacar que el diagnóstico molecular es ya un criterio de elegibilidad para terapias en desarrollo (p. ej., oligonucleótidos antisentido (ASO) en síndromes monogénicos, y terapias génicas con vectores para epilepsia focal refractaria), por lo que la precisión del diagnóstico (incluida la detección de mosaicismo) condiciona la medicina de precisión y el acceso a ensayos^72,73. En suma, paneles (rápidos, curados y accesible), exoma (amplio y reevaluable y eficiente), genoma (estructural, regulatorio y costoso), BGE (integración rara + común), y pruebas complementarias componen un arsenal cuyo valor clínico depende de la adecuación al fenotipo, del formato familiar (tríos), de la capacidad interpretativa y del contexto local; elegir bien no solo aumenta el diagnóstico, sino que convierte al informe genético en una herramienta terapéutica y de planificación longitudinal.

Interpretación de variantes y bioinformática

El resultado de un examen genético debe ser interpretado. Dependiendo del método decenas a cientos de miles de variantes genéticas pueden ser detectadas. Sin embargo, distinguir la variante causal dentro de la gran carga de variación genética normal es un desafío. Para ello, se utilizan criterios estandarizados (ACMG/AMP), que clasifican las variantes en benignas, probablemente benignas, de significado incierto (VUS), probablemente patogénicas o patogénicas⁷⁴. El análisis bioinformático resulta clave, pues permite filtrar decenas de miles de variantes considerando calidad técnica, frecuencia poblacional, efecto funcional y herencia familiar, hasta reducirlas a un conjunto más manejable que debe ser evaluado en conjunto por bioinformáticos y clínicos. Aun así, cerca de la mitad de las variantes identificadas se catalogan como VUS, lo que limita su aplicabilidad inmediata^75,76. Por ello, la interpretación de variantes se ha consolidado como un campo central de investigación y práctica clínica, donde convergen genética, bioinformática y juicio clínico.

Medicina de precisión

Aproximadamente el 30% de los pacientes con epilepsia son farmacorresistentes a MAC, lo que implica baja calidad de vida, mayor riesgo de comorbilidades y SUDEP. Los MAC son sintomáticos y no actúan en mecanismos fisiopatológicos específicos. La etiología genética abre la posibilidad de medicina de precisión, con impacto potencial en al menos un cuarto de los pacientes. Estudios en lactantes han identificado hasta 40% de variantes causales, con implicación terapéutica inmediata en más de la mitad⁷⁷.

Un diagnóstico clínico y genético precoz permite orientar terapias más efectivas y evitar fármacos contraindicados, además de implementar medidas frente a gatillantes específicos⁷⁸. La medicina de precisión incluye desde el uso dirigido de MAC (cannabidiol, fenfluramina, estiripentol en Dravet), hasta terapias de vía (everolimus en TSC), terapias de RNA (ASO) y reemplazo o edición génica (tabla 7). Los ensayos actuales abarcan genes como SCN1A, SCN2A, SCN8A, SYNGAP1, MECP2, CDKL5 y UBE3A (síndrome de Angelman)^79,80. A pesar de resultados promisorios^8,81–83, persisten limitaciones: alcanzar suficiente transducción neuronal, controlar la expresión sin toxicidad, la necesidad de administraciones repetidas en ASO, así como los altos costos y problemas de equidad en el acceso. En última instancia, la medicina de precisión implica no solo modificar una proteína, sino cambiar la trayectoria de la enfermedad en su conjunto, considerando genética, riesgo poligénico, epigenética y el momento óptimo de la intervención.

Tabla 7.

Terapias génicas en desarrollo para epilepsias genéticas

Modalidad	Mecanismo	Ejemplo(s)	Estado actual	Genes en investigación
Oligonucleótidos antisentido (ASO)	Pequeños fragmentos de material genético sintético que se unen al ARN mensajero para corregir el splicing, degradar transcritos mutantes o aumentar la expresión de la copia funcional. Pueden suprimir variantes GoF o compensar LoF.	Zorevunersen (STK-001): aumenta niveles de SCN1A en Dravet.Elsunersen: modula expresión en SCN2A GoF.	Ensayos clínicos fase I/II y II. Zorevunersen mostró reducción de crisis de 17-37% y mejoría cognitiva (MONARCH). Elsunersen redujo ∼43% de crisis (EMBRAVE).	SCN1A, SCN2A, SCN8A, SYNGAP1
Vectores virales (AAV)	Uso de virus adenoasociados a los que se reemplaza su genoma por un promotor + copia funcional del gen de interés. Al infectar neuronas específicas, permiten expresar la proteína faltante o corregida.	ETX101: vector viral que activa transcripción de SCN1A en interneuronas gabaérgicas (Dravet).	Ensayo clínico fase I/II en Dravet. Estudios preclínicos en modelos animales muestran restauración de Nav1.1 y reducción de crisis.	SCN1A, MECP2, CDKL5, SYNGAP1
Edición génica (CRISPR/dCas9)	Herramienta de “tijeras genéticas” que permite modificar directamente el ADN o activar genes silenciados. La enzima Cas9 corta o se usa en versión inactiva (dCas9) para reclutar activadores que aumentan la transcripción. Produce cambios permanentes en la célula.	dCas9-SCN1A: activación dirigida de SCN1A en neuronas inhibitorias usando AAV como vector.	Estudios preclínicos en modelos animales con haploinsuficiencia de SCN1A. Resultados muestran restauración de la excitabilidad y mejoría de supervivencia.	SCN1A, UBE3A (síndrome de Angelman), SYNGAP1

Futuro de la epilepsia genética

Diagnóstico

Mirando hacia los próximos 5-10 años, la genética de la epilepsia en Chile y el mundo se moverá desde el “descifrado” causal hacia la aplicación sistemática de medicina de precisión, combinando variación rara de gran efecto (predominantemente causal en DEE) con variación común de pequeño efecto (que confiera riesgo y modula expresividad y pronóstico), e integrándolas en flujos clínicos, registros de historia natural y plataformas terapéuticas avanzadas. Los exámenes genéticos para diagnóstico avanzarán hacia metodologías de long-read de menor costo y mayor eficiencia diagnóstica. La optimización de métodos bioinformáticos y la integración de la inteligencia artificial hará de la interpretación de variantes un procedimiento dinámico y sostenidamente aumentará la resolución diagnóstica. La agregación sostenida de datos clínicos y genéticos no sólo permitirá caracterizar de manera profunda la historia natural de la mayoría de las epilepsias monogénicas, sino que también permitirá la construcción de modelos predictivos de medicina de precisión en combinación con otros biomarcadores (imágenes, metabólicos, ambientales).

Terapias

En términos terapéuticos, el portafolio se diversifica: los oligonucleótidos antisentido (ASO) ya están en evaluación clínica para síndromes monogénicos; el enfoque TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output) —que aumenta la expresión de SCN1A— mostró en modelos preclínicos y clínicos efectividad en reducción de crisis, ASO de “knock-down” se investigan en SCN8A GoF y existen reportes en KCNT1^72,73. Más allá de oligonucleótidos, las terapias génicas con vectores (AAV, entre otros) avanzan con dos rutas de entrega: intratecal para franquear la barrera hematoencefálica y sistémica con cápsides optimizadas (p. ej., AAV9; nuevas cápsides “cross-species” con >100X de transducción cerebral en i.v.), aunque persisten desafíos en eficiencia, biodistribución y seguridad⁷³. El horizonte clínico deberá resolver cuestiones de dosis, temporalidad (ventanas del neurodesarrollo), tamaño génico (límite de empaquetamiento), mosaicismo, alcance cerebral (en DEE se requiere distribución amplia) y retratamiento (ASO/siRNA), además de marcos regulatorios y de manufactura escalables; la propia biología del desarrollo impone que no todo lo afectado será reversible postnatalmente⁶.

Situación en Chile

Para Chile, el futuro inmediato ofrece oportunidades concretas y desafíos estructurales. Oportunidades: (i) alta carga sanitaria que justifica priorización y evaluación económica de diagnóstico genético temprano; (ii) posibilidad de construir cohortes locales y registros de historia natural (p. ej., Dravet, DEE frecuentes), apoyados por infraestructura ya establecida de exomas BGE y redes colaborativas; (iii) normalización de paneles con recursos como Genes4Epilepsy para minimizar heterogeneidad y obsolescencia. Desafíos: (a) prevalencia e incidencia superiores al promedio mundial (17,7‰; 113/100 000-año), ∼334 000 casos activos y >21 000 nuevos/año, con acceso restringido a test e interpretación; (b) subrepresentación de América Latina en GWAS (0,54% de origen amerindio admixto en 2016), lo que limita la portabilidad de puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) y puede ampliar brechas si no se generan sumarios y PRS propios; (c) necesidad de financiamiento sostenido para secuenciación trío, confirmación ortogonal, pruebas complementarias y re-análisis bioinformático periódico; (d) formación en consejería genética y farmacogenómica, y guías nacionales para informe clínico; (e) gobernanza de datos y equidad en acceso entre FONASA/ISAPRE y regiones. Sólo una minoría accede hoy a diagnóstico genético; esto subraya la urgencia de estrategias públicas y alianzas con laboratorios para cobertura y re-análisis^71,84. En paralelo, marcos regionales destacan oportunidades e inequidades en neurogenética y salud digital que Chile puede capitalizar con un consorcio nacional de epilepsia de precisión, biobancos y estándares interoperables^71,85. En síntesis, el futuro pasa por escalar diagnóstico y estratificación (raro + común), construir evidencia local y preparar el sistema para modalidades génicas que, bien gobernadas, pueden traducirse en beneficios clínicos tangibles personas con epilepsia.

Declaración de consentimiento

Este artículo no incluye fotografías ni información clínica de pacientes y corresponde únicamente a una revisión de la literatura publicada. Los autores declaran haber cumplido con los protocolos institucionales vigentes.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Declaración de fuente de financiamiento

Los autores declaran no haber recibido apoyo financiero de ninguna agencia pública o privada para la realización de este artículo.

Referencia no citada

³¹.