La terapia de radionúclidos dirigida al antígeno prostático específico de membrana (PSMA) ha revolucionado el manejo del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm), ofreciendo nuevas oportunidades terapéuticas más allá de los tratamientos convencionales. Entre las estrategias emergentes, destaca el uso de lutecio-177 PSMA-617, cuyo impacto en la supervivencia global y la reducción sostenida del antígeno prostático específico (PSA) ha sido ampliamente respaldado por múltiples ensayos clínicos.
Al mismo tiempo, el desarrollo de nuevos radionúclidos como el actinio-225 ha abierto el camino hacia terapias más potentes capaces de superar resistencias previas, en especial en pacientes previamente expuestos a emisores beta. La integración de herramientas de imagen como PSMA PET y la identificación de biomarcadores predictivos han permitido optimizar la selección de pacientes, haciendo posible una medicina más personalizada. Asimismo, estudios comparativos con agentes como cabazitaxel han fortalecido la evidencia de eficacia y seguridad de esta estrategia.
Este artículo revisa de manera crítica los avances clínicos en TRD-PSMA, las combinaciones terapéuticas más prometedoras, los desarrollos en emisores alfa y las implicaciones de la dosimetría personalizada en la práctica clínica actual, subrayando la relevancia creciente de esta modalidad terapéutica en diferentes estadios de la enfermedad.
Prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeted radionuclide therapy has reshaped the treatment landscape for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), offering new therapeutic possibilities beyond conventional approaches. Among the most promising strategies is lutetium-177 PSMA-617, which has shown significant benefits in overall survival and durable PSA responses, as demonstrated in several clinical trials.
At the same time, the development of novel radionuclides such as actinium-225 has opened the door to more potent treatments capable of overcoming prior resistance, particularly in patients previously exposed to beta emitters. The use of PSMA PET imaging and the identification of predictive biomarkers have helped refine patient selection, contributing to a more personalized approach. Comparative studies with agents like cabazitaxel have further supported the safety and effectiveness of this strategy.
This article provides a critical overview of clinical advances in PSMA-targeted radionuclide therapy, examines emerging combination treatments, reviews the development of alpha-emitting agents, and highlights the role of personalized dosimetry in clinical practice, underlining the growing importance of this therapeutic modality across different stages of prostate cancer.
El cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) representa un desafío significativo en oncología debido a su progresión a pesar de la terapia de privación androgénica (TPA)1,2. Epidemiológicamente, el cáncer de próstata sigue siendo uno de los cánceres más prevalentes entre los hombres a nivel mundial, y los estudios indican que es la segunda causa principal de muertes relacionadas con cáncer en hombres3. La progresión a CPRCm ocurre en un subconjunto de pacientes que inicialmente responden a la TPA pero eventualmente desarrollan resistencia, lo que lleva a una enfermedad metastásica1,4. Demográficamente, el CPRCm afecta predominantemente a poblaciones masculinas mayores, con una edad mediana al diagnóstico generalmente superior a los 65 años2. Además, existen disparidades notables en la incidencia y los resultados según la etnicidad, y los hombres afroamericanos presentan una mayor incidencia de cáncer de próstata y un mayor riesgo de progresión a CPRCm en comparación con otros grupos raciales5. Entender las tendencias epidemiológicas y los factores demográficos asociados con el CPRCm es crucial para desarrollar estrategias de detección específicas e intervenciones terapéuticas dirigidas a mejorar los resultados de los pacientes.
Este artículo revisa las aplicaciones y los avances recientes en la terapia con radionúclidos dirigida hacia el PSMA (TRD-PSMA) para la gestión del cáncer de próstata. Nos centraremos en el uso de 177Lu-PSMA-617 como el estándar de referencia y exploraremos otros vehículos de entrega, radionúclidos alternativos y diversos biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento.
Fundamentos biológicos del PSMA y su relevancia clínicaTras décadas de investigación en cáncer de próstata, el antígeno prostático específico de membrana (PSMA) ha emergido como un blanco terapéutico clave por su alta expresión en células tumorales avanzadas. Comprender su biología es esencial para interpretar la lógica detrás de las terapias dirigidas que lo utilizan como diana.
El antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA, por sus siglas en inglés) es una glicoproteína transmembrana tipo II, de 100kDa compuesto por 750 aminoácidos, localizado en el brazo corto del cromosoma 11. También llamada glutamato carboxipeptidasa (GCPII), el PSMA es capaz de regular la absorción intestinal de folatos y como catalizador de hidrólisis de N-acetyl-L-apartil-L-glutamato (NAAG) en N-acetyl-L-aspartato y L-glutamado, que es un importante neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central6. De manera fisiológica el PSMA está presente en glándulas salivales, lagrimales, duodeno proximal, corteza renal, cerebro, hígado y bazo7.
Sin embargo, se sobreexpresa anormalmente en células de cáncer prostático dependiendo de la estadificación, grado de diferenciación, deprivación androgénica, y enfermedad avanzada. A pesar de su nombre, el PSMA se puede sobreexpresar en otras neoplasias sólidas (incluyendo mama, cerebro, tiroides y riñón), así como en el endotelio de la neovasculatura tumoral7. Esta distribución ha abierto posibilidades de exploración terapéutica más allá del cáncer prostático.
Lutecio-177 es un emisor β de mediana energía y emisor gamma bajo, con una vida media física de decaimiento de 6,6 días. Destaca su capacidad en el ámbito médico por tener una penetración máxima de 3mm de diámetro, para causar radiación citotóxica y por su capacidad de obtención de imágenes por gammagrafía, permitida por rayos gamma de baja energía, y la posterior dosimetría con el mismo compuesto terapéutico8.
Terapia con radionúclidos dirigida (TRD) usando emisores beta 177Lu-PSMA177Lu-PSMA-617El 177Lu-PSMA-617 (también conocido como lutecio-177 vipivotide tetraxetan; Pluvicto™) recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en marzo de 2022 para su uso en pacientes con CPRCm en progresión, luego de tratamientos con inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos (ISRA) y quimioterapia con taxanos. Este tratamiento representa el tipo de TRD-PSMA más frecuentemente empleado en el ámbito clínico9. El compuesto radionúclido se caracteriza por estar constituido por el emisor beta (Lu-177), el cual se conecta al ligando de pequeñas moléculas, PSMA-61710. Gracias al tamaño reducido de este ligando, el compuesto se elimina del plasma en menos de una hora y se excreta casi por completo del organismo en un plazo de 48h, lo que contribuye a limitar la exposición sistémica a la radiación11.
Ensayos clínicos iniciales y eficacia de 177Lu-PSMA-617En 2018, Hofman et al. realizaron el primer estudio prospectivo sobre 177Lu-PSMA-617 (LuPSMA). Se inscribieron inicialmente 30 pacientes con CPRCm, y la dosificación se ajustó según la función renal, peso y carga tumoral de cada paciente. Los individuos recibieron una dosis media de 7,5GBq, diseñada para administrarse en 4 ciclos de tratamiento cada 6 semanas.
El nivel promedio del antígeno prostático específico (PSA) al inicio fue de 189,8ng/ml; el 80% de los pacientes había recibido previamente docetaxel, el 83% había recibido ISRA y el 13% presentaba metástasis antes del estudio. Un 57% de los pacientes mostró una reducción del PSA mayor del 50% (PSA50), mientras que la supervivencia libre de progresión bioquímica (SLPb) y la supervivencia global (SG) fueron de 7,6 y 13,5 meses, respectivamente.
En cuanto a las toxicidades hematológicas, el 47% de los pacientes experimentó neutropenia de algún grado (7% grado 3), el 46% mostró anemia (23% grado 3) y el 67% trombocitopenia (27% grado ≥3). Entre las toxicidades no hematológicas más comunes se reportaron xerostomía (87%), náuseas (50%), fatiga (53%) y dolor (37%). La efectividad observada llevó a la inclusión de 20 pacientes adicionales, alcanzando finalmente un PSA50 del 64%, con una SLPb de 6,9 meses y una SG de 13,3 meses12.
Comparación de 177Lu-PSMA-617 vs. cabazitaxelEl estudio TheraP, que fue el primer ensayo aleatorizado de 177Lu-PSMA-617, comparó este tratamiento con cabazitaxel en 200 pacientes con CPRCm que habían recibido previamente ISRA y docetaxel. Los criterios de inclusión mediante imágenes fueron más restrictivos y los pacientes recibieron una dosis más elevada de 177Lu-PSMA-617 (8,5GBq al inicio, reduciendo 0,5GBq en cada ciclo, cada 6 semanas, hasta un total de 6 ciclos).
Se encontró que 177Lu-PSMA-617 era superior a cabazitaxel en cuanto al objetivo primario de PSA50 (66% frente a 37%), aunque la supervivencia libre de progresión (SLP) fue comparable, con una duración de 5,1 meses. Un análisis que se extendió a 36 meses reveló una SG similar (19,1 meses para 177Lu-PSMA-617 en comparación con 19,6 meses para cabazitaxel). Es relevante destacar que 20 pacientes que habían sido asignados a recibir cabazitaxel recibieron posteriormente 177Lu-PSMA-617.
Si bien las toxicidades hematológicas parecieron ser similares cuando se administró una dosis más alta de 177Lu-PSMA-617 respecto al estudio prospectivo anterior, las toxicidades no hematológicas fueron reportadas con mayor frecuencia: fatiga (75%, 5% grado ≥3), dolor (72%, 11% grado ≥3), xerostomía (60%), náuseas (41%), diarrea (19%), anemia (27%, 8% grado ≥3), neutropenia (11%, 4% grado ≥3) y trombocitopenia (29%, 11% grado ≥3)13.
Evidencia pivotal y estrategias de optimización de dosis con 177Lu-PSMA-617En el ensayo pivotal de fase III VISION, que resultó en la aprobación de la FDA, se comparó el tratamiento con 177Lu-PSMA-617 más el estándar de cuidado (EC) en 831 pacientes (aleatorización 2:1) que presentaban CPRCm tras quimioterapia y ISRA. Cabe destacar que el EC no incluía tratamientos de radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia. El estudio tenía como objetivos primarios la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr) y la SG.
Se administró 177Lu-PSMA-617 a una dosis de 7,4GBq cada 6 semanas durante 4 a 6 ciclos. El 44,9% de los pacientes aleatorizados para recibir 177Lu-PSMA-617 con EC había recibido previamente dos tratamientos de quimioterapia con taxanos, y aquellos pacientes en quienes se consideró que deberían recibir quimioterapia con taxanos como siguiente terapia no fueron elegibles para el ensayo. Aunque los requisitos de imagen PSMA PET estaban presentes, estos fueron más flexibles. Debido a la dificultad práctica para realizar un estudio doble ciego, el grupo de control enfrentó altas tasas de abandono.
En un análisis por intención de tratar, VISION cumplió ambos objetivos primarios, mostrando una mediana de SLPr de 8,7 meses en comparación con 3,4 meses y una SG de 15,3 meses frente a 11,3 meses. La tasa de PSA50 alcanzó el 46% en comparación con el 7,1% en el grupo de control. La frecuencia de los eventos adversos fue generalmente comparable a los ensayos mencionados anteriormente14.
Los esfuerzos por optimizar aún más la eficacia de 177Lu-PSMA-617 continúan. En la radioterapia convencional, la relación dosis-respuesta es bien conocida, algo que también se ha visto en análisis retrospectivos de TRD con PSMA. Esto se refleja en las tasas más elevadas de PSA50 informadas en el ensayo TheraP, donde se administró una dosis mayor de 177Lu-PSMA-617, en comparación con los resultados del estudio VISION.
Tagawa et al. exploraron la utilidad de administraciones fraccionadas de dosis para lograr una acumulación de tratamiento en un período más corto, lo cual podría en teoría prevenir la recurrencia de células radiorresistentes.
Este ensayo de fase I/II incluyó a 50 pacientes con CPRCm (PSA mediana de 173,8ng/mL; 70% CALGB de alto riesgo; 58% con quimioterapia previa; 22% con metástasis hepáticas). En lugar de un régimen de dosis cada 6 semanas, los pacientes de la cohorte superior recibieron 11GBq cada 2 semanas, logrando un PSA50 del 54%. La SLPb y la SG fueron de 5,6 y 15,2 meses, respectivamente, con un perfil de seguridad que se consideró comparable15.
Combinación de 177Lu-PSMA-617 con otros agentesEl estudio clínico de fase I/II, LuPIN, publicado en 2021, combinó 177Lu-PSMA-617 con idronoxil (NOX66) para tratar el CPRCm. Este estudio incluyó a 56 hombres, de los cuales 32 participantes (57%) fueron reclutados a pesar de una tasa de fracaso del 21% en el cribado según los criterios de imagen de tomografía por emisión de positrones (PET). Casi todos los participantes (97%) recibieron dos o más dosis, y el 47% completó los 6 ciclos.
Los efectos adversos más frecuentes incluyeron xerostomía, fatiga y anemia. De manera destacada, el 91% de los participantes mostró alguna respuesta en el PSA, con una reducción mediana del 74%, y el 62,5% experimentó una disminución del PSA superior al 50%. Este estudio concluyó que la combinación de NOX66 con LuPSMA-617 es un enfoque terapéutico seguro y factible para hombres que se someten a tratamientos de tercera línea y posteriores para CPRCm16.
En el ensayo PRINCE, se observó que la combinación de 177Lu-PSMA-617 y pembrolizumab presentó una actividad prometedora en pacientes con CPRCm que tenían alta expresión de PSMA.
Entre 37 pacientes que recibieron una mediana de 5 ciclos de 177Lu-PSMA-617 y 12 dosis de pembrolizumab, la tasa de respuesta de reducción del PSA del 50% fue del 76%, y el 70% de los pacientes con enfermedad medible según los criterios de RECIST mostró una respuesta parcial. La mediana de la SLPr se estableció en 11,2 meses, y la SG fue de 17,8 meses.
Los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron principalmente de grados 1-2, con resultados reportados por los pacientes que se mantuvieron estables. Estos hallazgos sugieren que la terapia combinada tiene un gran potencial para pacientes con CPRCm, contribuyendo a una mayor eficacia sin un aumento notable de la toxicidad17.
El ensayo ENZA-P fue un estudio de fase II que comparó la eficacia de 177Lu-PSMA-617 en combinación con enzalutamida frente a la monoterapia con enzalutamida sola en 162 hombres con CPRCm que no habían recibido tratamiento previo con docetaxel o ISRA. La combinación resultó en una mejora en la supervivencia libre de progresión (13 meses frente a 7,8 meses) y una tasa de respuesta PSA50 del 93% en comparación con el 68%18.
Además, 177Lu-PSMA-617 está siendo evaluado en estudios de combinación con quimioterapia (LuCAB, NCT05340374), inmunoterapia y con inhibidores de PARP (LuPARP, NCT03874884)19,20.
Evaluación de 177Lu-PSMA-617 en etapas tempranas del cáncer de próstataAdemás de los ensayos activos en el contexto del CPRCm, existen dos grandes estudios de fase III que investigan 177Lu-PSMA-617 en etapas más tempranas del cáncer de próstata. Teóricamente, hay un beneficio potencial más duradero en las etapas iniciales de la enfermedad, donde hay menos enfermedad desdiferenciada.
El estudio PSMAfore es un ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado 1:1 de fase III; incluyó 585 pacientes con CPRCm sin exposición previa a taxanos, que recibieron un ISRA de segunda generación y progresaron. Estos pacientes fueron asignados para recibir 177Lu-PSMA-617 (de acuerdo al esquema de dosificación estándar) o a otro ISRA, con el objetivo primario de SLPr, medida desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad conforme a los criterios modificados del Grupo de Trabajo 3 de Cáncer de Próstata (PCWG3) y los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 o hasta el momento del fallecimiento.
El objetivo primario de SLPr se cumplió en los análisis tanto primarios como interinos, mostrando una mediana de SLPr de 11,6 meses en el grupo tratado con 177Lu-PSMA-617, en contraste con 5,6 meses en el grupo que cambió a ISRA (HR 0,49, IC 95% 0,39-0,61). La tasa de respuesta completa radiográfica fue del 21% en los pacientes tratados con 177Lu-PSMA-617 y del 4% en aquellos que recibieron un ISRA alternativo. Es notable que estos resultados se alcanzaron sin preocupaciones de seguridad inesperadas, alineándose con el perfil de seguridad bien establecido de 177Lu-PSMA-61721.
Otra innovación en el uso de 177Lu-PSMA-617 se está analizando en el ensayo PSMAddition. Este estudio incluirá más de 1100 pacientes con cáncer de próstata metastásico recién diagnosticado (sensible a hormonas). Estos serán asignados a 177Lu-PSMA-617 más estándar de cuidado (ISRA+TPA) o solo estándar de cuidado. El objetivo primario de SLPr. El uso temprano de 177Lu-PSMA-617, que anteriormente se reservaba para el tratamiento de CPRCm, muestra un gran potencial debido a su tolerabilidad y su capacidad para potenciar la eficacia cuando se combina con ISRA y TPA22.
El ensayo LuTectomy fue un estudio de fase I/I que evaluó la seguridad y la tolerabilidad de administrar uno o dos ciclos de 177Lu-PSMA-617 antes de la prostatectomía radical en hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo. Los resultados indicaron que la administración de hasta dos ciclos de 177Lu-PSMA-617 como tratamiento prequirúrgico podría ser ventajosa para los pacientes con esta enfermedad y que se están preparando para una prostatectomía radical.
Este enfoque podría mejorar los resultados del tratamiento al enfocarse en el PSMA, optimizando la gestión de los casos más agresivos antes de la cirugía. Este estudio subraya la relevancia de la terapia con radioligandos en el contexto preoperatorio y sus implicaciones significativas para futuras estrategias de tratamiento en estudios de poblaciones similares23.
En síntesis, diversos ensayos clínicos han demostrado la eficacia del 177Lu-PSMA-617 en paciente con CPRCm, tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes. Además, estudios recientes están evaluando esta terapia en estadios más tempranos de la enfermedad, con el objetivo de ampliar su aplicación clínica. La tabla 1 resume los principales ensayos clínicos realizados con 177Lu-PSMA-617 y sus desenlaces en términos de efectividad terapéutica y sobrevida.
Ensayos clínicos clave con 177Lu-PSMA-617
| Ensayo | Fase | N.o pacientes | Diseño | PSA50 (%) | SLP (meses) | SG (meses) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 177Lu-PSMA-617 en monoterapia para paciente con CPRCm | ||||||
| LuPSMA | II | 50 | 177Lu-PSMA-617 | 64 | 6,9 | 13,3 |
| TheraP | II | 200 | 177Lu-PSMA-617 vs. Cabazitaxel | 66,0 | 5,1 | 19,1 |
| VISION | III | 831 | 177Lu-PSMA-617+EC vs. EC | 46,0 | 8,7 (SLPr) | 15,3 |
| 177Lu Fraccionado | I/II | 50 | 177Lu-PSMA-617 fraccionado | 54,0 | 5,6 | 15,2 |
| 177Lu-PSMA-617 en combinación para paciente con CPRCm | ||||||
| LuPIN | I/II | 56 | 177Lu-PSMA-617+NOX66 | 62,5 | - | - |
| PRINCE | I | 37 | 177Lu-PSMA-617+Pembrolizumab | 76 | 11,2 (SLPr) | 17,8 |
| ENZA-P | II | 162 | 177Lu-PSMA-617+Enzalutamida vs. Enzalutamida | 93 | 13 | 13,2 |
| 177Lu-PSMA-617 en estadios tempranos (hormonosensible) | ||||||
| PSMAfore | III | 468 | 177Lu-PSMA-617 vs. cambio de ARPI | 57,6 | 11,6 (SLPr) | 23,7 |
| PSMAddition | III | En desarrollo | 177Lu-PSMA-617+EC vs. EC | - | - | - |
| 177Lu-PSMA-617 antes de prostatectomía | ||||||
| LuTectomy | I/II | 20 | 177Lu-PSMA-6171-2 ciclos preprostatectomía | 45 | - | - |
El análisis de las características de PSMA PET en ensayos prospectivos ha demostrado que los pacientes con tumores que presentan un alto SUVmean y un bajo volumen tumoral total responden de manera favorable a la terapia.
Los estudios retrospectivos también han identificado, además de los predictores estándar de pronóstico en CPRCm (como el nivel de hemoglobina, ECOG, etc.), que las metástasis hepáticas actúan como predictores negativos24.
El recuento de células tumorales circulantes (CTC) ha sido identificado como un potencial biomarcador para prever la respuesta a la terapia con 177Lu-PSMA-617. Estudios preliminares sugieren que un recuento elevado de CTC antes del tratamiento podría asociarse con resultados clínicos desfavorables, lo que apunta a su utilidad como herramienta para evaluar la eficacia terapéutica potencial y ajustar las estrategias de tratamiento en el contexto de CPRCm25.
Nuevos ligandos dirigidos al PSMA177Lu-PSMA-I&TEl PSMA-I&T es muy similar a PSMA-617 en términos estructurales, ya que ambos comparten un sitio de unión al PSMA idéntico. La diferencia fundamental entre ellos radica en el tipo de conjugado que se utiliza para unir el ligando de pequeñas moléculas a los radionúclidos. Debido a esta similitud, tanto PSMA-I&T como PSMA-617 presentan una biodistribución y farmacocinética comparables26.
En una de las cohortes retrospectivas más amplias, se incluyeron 100 pacientes con CPRCm, de los cuales el 84% había recibido quimioterapia previamente, con una PSA mediana de 165ng/mL y un 35% con metástasis viscerales. Estos pacientes recibieron una dosis promedio de 177Lu-PSMA-I&T de 7,4GBq en intervalos de 6 a 8 semanas. En este estudio, se registró un PSA50 del 38%, una SLPb de 4,1 meses y una SG de 12,9 meses27.
Actualmente, 177Lu-PSMA-I&T está siendo evaluado en el ensayo SPLASH de fase III. Tras una fase de evaluación de seguridad y dosimetría, se aleatorizarán 390 pacientes que tienen CPRCm sin haber estado expuestos previamente a taxanos y que han mostrado progresión tras un ISRA, recibiendo 177Lu-PSMA-I&T (comercializado como 177Lu-PSMA-PNT2002) o un ISRA alternativo, como enzalutamida o abiraterona; el objetivo primario será la SLPr. El régimen posológico propuesto es de 6,8GBq cada 8 semanas. Para reducir las tasas de abandono, los pacientes que sean asignados al grupo de ISRA tendrán la opción de acceder al nuevo tratamiento en caso de progresión radiográfica.
Los resultados de la fase de seguridad presentados con 27 pacientes indican que el 42% logró un PSA50, una mediana de SLP de 11,5 meses y la tasa de SLPr a los 9 meses fue del 75,4%. Los efectos adversos más comunes reportados incluyeron xerostomía (25,9%), náuseas (18,5%) y fatiga (18,5%), con 3 casos (11,1%) de anemia de grado ≥328.
Además, 177Lu-PSMA-I&T está siendo evaluado en el ensayo ECLIPSE de fase III (NCT05204927). Similar al SPLASH, este estudio incluye pacientes que no han recibido quimioterapia anteriormente y que han experimentado progresión tras un ISRA inicial, comparando 177Lu-PSMA-I&T con un ISRA alternativo, como abiraterona o enzalutamida29.
177Lu-J591A diferencia de los ligandos de pequeñas moléculas como PSMA-617 y PSMA-I&T, el 177Lu-J591 es un anticuerpo monoclonal desinmunizado, con un peso de 151kDa, desarrollado en el laboratorio del Dr. Neil Bander en Weill Cornell en 199711. Las investigaciones iniciales sobre farmacocinética y dosimetría con 177Lu-J591 mostraron que tiene una adecuada orientación hacia el tumor y una vida media de 44h30. Una vez que el anticuerpo se une al PSMA, el complejo es internalizado a través de endocitosis31. En marzo de 2001, 177Lu-J591 se utilizó en un ensayo clínico de fase I, con el fin de evaluar toxicidad. Este estudio demostró señales tempranas de seguridad y eficacia; notablemente, no se observaron respuestas de anticuerpos humanos contra J591. Dado que J591 es un anticuerpo, es considerablemente más grande que los ligandos de pequeñas moléculas, lo que contribuye a diferencias en farmacocinética y perfiles de toxicidad. El tamaño mayor del anticuerpo limita su capacidad para atravesar las uniones estrechas cercanas al PSMA en órganos como los riñones, intestinos y glándulas salivales, resultando en mayor toxicidad hematológica y menor toxicidad no hematológica, como la xerostomía32.
177Lu-J591 fue posteriormente evaluado en un ensayo clínico de fase II de dosis única en pacientes con CPRCm. En este estudio, se inscribieron 47 pacientes (PSA mediana de 74,4ng/mL; 55,3% con quimioterapia previa) sin requisitos de imagen. Un total de 15 pacientes recibieron 65mCi/m2, mientras que 32 recibieron 70mCi/m2.
La tasa de PSA50 fue del 10,6%, y la SG se registró en 17,6 meses; la eficacia fue superior en los pacientes que recibieron la dosis más alta, lo que llevó a una expansión en las cohortes a 70mCi/m2.
Los efectos adversos hematológicos incluyeron anemia de cualquier grado en el 51,1% (10,6% grado 3), neutropenia en el 76,6% (61,7% grado ≥3) y trombocitopenia en el 76,6% (68,1% de grado ≥3). La disminución del recuento sanguíneo, es decir, el nadir, generalmente ocurría 4 semanas después del tratamiento; los pacientes con trombocitopenia de grado 4 mostraron una mejora parcial después de una media de 7 días, recuperándose completamente en una media de 25 días. Entre los eventos adversos no hematológicos se reportaron anorexia (23,4%), náuseas (10,6%), elevación de AST (grado 1-2, 19,2%) y fatiga (36,2%)33.
Posteriormente, los investigadores evaluaron un régimen de fraccionamiento de dosis para administrar una mayor dosis acumulativa sin incrementar la toxicidad. En un estudio de fase I/II, 49 pacientes fueron reclutados para un ensayo de escalado de dosis; 33 de ellos recibieron dosis más elevadas (en total 80 y 90mCi/m2).
Las características iniciales de los participantes incluyeron una PSA mediana de 44,9ng/mL, 12,2% con metástasis hepáticas, 26,5% con metástasis pulmonares, 57,1% con alto riesgo según CALGB, 36,7% con tratamientos previos con docetaxel y 18,4% con ISRA anteriores. Nuevamente, no hubo preselección basada en criterios de imagen. La tasa de PSA50 fue del 16,3% (25% en la fase II); la mediana de SG fue de 23,6 meses (27,8 meses en fase II), y la SLP alcanzó 16,7 semanas.
La toxicidad hematológica observada fue comparable, con un 61,2% de trombocitopenia de grado ≥3 y un 46,9% de neutropenia de grado ≥3. Se llevó a cabo un seguimiento de los pacientes hasta que el recuento normalizara, con la trombocitopenia recuperándose en una media de 26 días34.
177Lu-J591 también ha sido objeto de estudios piloto que evalúan su eficacia en combinación con la quimioterapia con docetaxel, como parte de un régimen «hiperfraccionado» cada 2 semanas, así como en tumores sólidos no prostáticos que expresan PSMA en la neovasculatura. En la actualidad, 177Lu-J591 es parte de un ensayo de fase III (PROSTACT) que aleatoriza a 387 pacientes con CPRCm que han recibido tratamientos previos con ISRA y quimioterapia, asignándoles a 177Lu-J591 (con licencia como 177Lu-rosopatamab; 45mCi/m2 para dos dosis con un intervalo de 2 semanas) más el estándar de cuidado (EC) frente a EC solo. La SLPr constituye el objetivo primario (NCT04876651)35.
Otros ligandos y radionúclidos alternativosEl SAR-bis-PSMA y el PSMA-1095 son otros ligandos dirigidos al PSMA para la terapia con radionúclidos. SAR-bis-PSMA es un agente tanto terapéutico como diagnóstico que se dirige al PSMA y cuenta con dos sitios de unión a esta proteína. Ha sido desarrollado para fines de imagen (utilizando 64Cu) y terapia (con 67Cu). Actualmente, el estudio SECuRE es un ensayo de fase I/II de 67Cu-SAR-bis-PSMA, ha comenzado a reclutar pacientes con CPRCm que cumplen con los criterios de selección basados en exploraciones PET realizadas con 64Cu-SAR-bis-PSMA (NCT04868604)36.
Por otro lado, PSMA-1095 es una pequeña molécula de unión a PSMA, anteriormente conocida como MIP-1095. Un ensayo de fase II, donde 9 pacientes con CPRCm recibieron en su mayoría 131I-PSMA-1095, mostró eficacia con una tasa de PSA50 del 66%37. Actualmente, se está llevando a cabo el estudio ARROW, que es un estudio de fase II de inscripción activa que utiliza 131I-PSMA-1095 en combinación con enzalutamida (NCT03939689)38.
En resumen, los estudios que investigan nuevos ligandos dirigidos al PSMA y radionúclidos alternativos buscan mejorar la eficacia terapéutica y desarrollar esquemas de tratamiento más personalizados para el cáncer de próstata avanzado. La tabla 2 presenta una síntesis de los principales ensayos clínicos en curso previamente mencionados que evalúan estas alternativas terapéuticas.
Terapia de radionúclidos dirigida (TRD) con emisores alfa225Ac-PSMALas partículas alfa tienen una energía de transferencia mayor que las beta, con un alcance de emisión inferior a 0,01mm. La mayor potencia de los emisores alfa permite causar rupturas letales de doble hebra en el ADN con un número inferior de detonaciones, lo que sugiere la posibilidad de usar la TRD alfa para abordar el cáncer de próstata resistente a la radiación. La tabla 3 demuestra las principales diferencias entre los emisores beta y alfa utilizados en la TRD.
Comparativa entre emisores beta y alfa
| Característica | Emisores beta (177Lu) | Emisores alfa (225Ac) |
|---|---|---|
| Alcance en tejido | 0,5-2mm | <0,1mm |
| Energía lineal transferida (ELT) | Baja | Alta |
| Mecanismo de daño celular | Fragmentación indirecta del ADN | Rotura doble del ADN directa |
| Toxicidad hematológica | Moderada | Leve |
| Xerostomía | Menor (excepto PSMA-I&T) | Alta (especialmente PSMA-617) |
| Indicaciones actuales | Aprobado para CPRCm postaxanos | En estudio |
En un estudio de escalado de dosis de fase I/II donde se utilizó actinio-225 conjugado con el anticuerpo J591, 32 pacientes con CPRCm que habían sido tratados previamente con inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos (ISRA) y quimioterapia recibieron una dosis única de 225Ac-J591 en un rango de 13,3 a 93,3kBq/kg (50% tratados a la dosis más elevada). La población de pacientes fue notable, ya que el 43,7% había recibido previamente TRD-PSMA con Lutecio-177.
En una población no seleccionada (sin criterios de imagen), el PSA50 fue del 37,5%, y la SG mediana se estimó en 10,9 meses. Los eventos adversos incluidos fueron elevación de AST en el 37,5%, fatiga en el 31,2%, dolor agudo en el 15,6%, náuseas en el 43,7% y xerostomía en el 25%. Además, el 15,6% presentó trombocitopenia de grado ≥3 y el 9,4% neutropenia de grado≥339.
Con la evidencia de una eficacia general y buena tolerabilidad en el contexto de una dosis única, 225Ac-J591 se encuentra en evaluación actualmente con regímenes de dosis múltiples y fraccionadas, en un ensayo de fase I/II con dos cohortes de escalado de dosis paralelas (NCT04506567). La inscripción se inició en 2020.
Los resultados preliminares indicaron que 225Ac-J591, administrado en dosis fraccionadas en los días 1 y 15, fue bien tolerado (sin eventos hematológicos de grado 3 o mayores ni eventos no hematológicos de grado 2 o superiores) hasta una dosis acumulativa de 120kBq/kg. Se observó eficacia, con una disminución del PSA en el 50% de los pacientes y conversión de células tumorales circulantes en el 38%40.
Adicionalmente el 225Ac-J591 se ha estudiado en combinación con otros agentes. Un nuevo estudio en curso está investigando la combinación de terapia con ISRA, pembrolizumab y 225Ac-J591 en pacientes con CPRCm que no han recibido quimioterapia (NCT04946370). Este régimen de 3 medicamentos se justifica por su potencial para sinergizar con ISRA, aumentando la expresión de PSMA, lo que lleva a una TRD alfa potente que induce muerte celular y libera neoantígenos, lo que activa el sistema inmunológico.
Tras la fase I de este estudio, se demostró una eficacia significativa con disminuciones del PSA en todos los pacientes, donde más del 50% mostró reducciones sustanciales. Es notable que el 33% de los pacientes, especialmente aquellos que recibieron la dosis más alta, permanecieron libres de progresión durante más de 6 meses. A pesar de los resultados alentadores, se observó un síndrome de liberación de citoquinas manejable en el 58% de los pacientes41.
También se ha evaluado la combinación de 225Ac-J591 y el radioligando beta 177Lu-PSMA I&T (NCT04886986). En un estudio de escalado de dosis de fase I (NCT04886986), se han mostrado respuestas prometedoras en pacientes con CPRCm. De manera destacada, el 50% de los pacientes logró un PSA50, subrayando el potencial de esta terapia para lograr reducciones significativas en el PSA. Asimismo, se registraron cambios favorables en los recuentos de células tumorales circulantes, resaltando el impacto del tratamiento a nivel celular. Los eventos adversos fueron manejables, y la mayoría de los efectos secundarios fueron leves a moderados. Este enfoque innovador establece una base para el próximo ensayo de fase II, que tiene como objetivo evaluar formalmente su eficacia42.
225Ac-PSMA-617El primer informe sobre 225Ac-PSMA-617 que se reportó en 2016, involucrando a 2 pacientes con CPRCm tratados previamente, incluyendo enfermedad progresiva tras 177Lu-PSMA-617, mostró una respuesta completa radiográfica a este ligando alfa en ambos casos43. Sin embargo, los intentos posteriores de expandir el uso clínico de 225Ac-PSMA-617 se complicaron por el desarrollo de xerostomía significativa en los pacientes, aunque continuó demostrando evidencia clara de actividad antitumoral, con un 82% de los pacientes con cáncer de próstata en etapas tempranas presentando disminuciones en el PSA superiores al 90%44.
Más recientemente, en una cohorte retrospectiva de 73 pacientes con CPRCm (PSA mediana de 57,2ng/mL; 37% con quimioterapia previa; 14% con 177Lu-PSMA-617) que fueron tratados con un total de 210 ciclos de 225Ac-PSMA-617, el PSA50 fue del 70%; en el 82% de los pacientes se produjo algún descenso del PSA. Las medianas estimadas de SLP y SG fueron de 15,2 meses y 18 meses, respectivamente. Sin embargo, la interpretación de estos datos de eficacia está limitada por el hecho de que prácticamente todos los pacientes no habían sido previamente tratados con ISRA.
Notablemente, en el análisis multivariado, la terapia previa con 177Lu-PSMA-617 fue un predictor negativo de SLP (5,1 meses frente a 16,5 meses), sin embargo, la SG no se correlacionó. Los eventos adversos reportados incluyeron xerostomía en el 85%, fatiga en el 51%, náuseas en el 21%, daño renal en el 32% (7% de grado ≥3), trombocitopenia en el 9% (1% de grado 3) y anemia en el 37% (7% de grado 3). Para mitigar la toxicidad, los pacientes se trataron con un enfoque de escalado de dosis, comenzando con 8MBq45.
En el único estudio prospectivo hasta la fecha, 28 pacientes recibieron 225Ac-PSMA-617 a 100kBq/kg cada 8 semanas. Las características de los pacientes incluyeron un 93% con quimioterapia previa, 54% con 177Lu-PSMA-617 previo, 7% con metástasis cerebrales, 10,7% con metástasis hepáticas, un PSA mediano de 222,2ng/mL y un 72% con ECOG 3-4.
El PSA50 fue del 39%, con una PFS mediana de 12 meses y OS de 17 meses. Aunque los pacientes con TRD-PSMA previa tuvieron tasas más bajas de respuesta de PSA, la PFS y OS fueron comparables.
La toxicidad generalmente fue leve y pareció ser menor que en estudios anteriores: se informaron 50% de fatiga, 29% xerostomía, 14% daño renal (sin grado ≥3), y 14% trombocitopenia (sin grado ≥3). Dos pacientes (incluyendo uno tratado previamente con TRD-PSMA) mostraron respuestas completas duraderas que continuaban al momento de la publicación46. En general, en el contexto de una población con antecedentes de tratamiento intenso y un estatus funcional marginal, estos resultados son prometedores.
225Ac-PSMA-I&TUn estudio retrospectivo de 14 pacientes que recibieron 225Ac-PSMA-I&T mostró una tasa de respuesta del 50%, con PSA50 alcanzado en 6 pacientes (43%). La mayoría de estos pacientes estaban previamente tratados con ISRA 79%, docetaxel (79%) y 177Lu-PSMA RLT (79%), y una minoría había recibido previamente 224Ra-dicloro (14%).
Se documentó anemia de grado 3 en 3 pacientes (21%) y leucopenia de grado 3 en un paciente (7%). La xerostomía de grado 1-2 ocurrió en 8 pacientes (57%) y ningún paciente tuvo xerostomía de grado >247.
El ensayo clínico TATCIST es un estudio de fase II que se encuentra en inscripción activa (NCT05219500), en el que pacientes con CPRCm tratados previamente con ISRA, quimioterapia o 177Lu-PSMA recibirán 225Ac-PSMA-I&T (renombrado FPI-2265). Los pacientes recibirán 4 dosis de 100kBq/kg (±10%) en intervalos de 8 semanas hasta 4 ciclos y se evaluarán por eficacia y seguridad48.
Los datos preliminares de eficacia sugieren que FPI-2265 tiene actividad en participantes con CPRCm progresivo, incluidos aquellos que habían recibido tratamiento previo con 177Lu-PSMA-617. Se alcanzó el PSA50 en el 50% de los participantes en general, incluido el 54% en la población no tratada con 177Lu-PSMA-617 y el 43% en la población tratada con 177Lu-PSMA-617.
La seguridad y tolerabilidad fueron coherentes con otros estudios publicados de 225Ac-PSMA. La mayoría de los efectos adversos fueron de grado 1 o 2; la xerostomía fue el más común, y la mayoría de los casos fueron de grado 1. Ningún participante interrumpió el tratamiento debido a este efecto adverso en particular. La toxicidad hematológica se observó en la proporción esperada; la mayor extensión de la afectación de la médula ósea parece correlacionarse con una mayor tasa de mielotoxicidad48.
En resumen, tanto la TRD con emisores beta como con emisores alfa han demostrado un papel creciente en el manejo del CPRCm. Mientras que los emisores beta, como el lutecio-177, ofrecen un perfil de toxicidad manejable y eficacia comprobada en estudios fase III, lo que llevó a su aprobación por la FDA en 2022, los emisores alfa, como el actinio-225, representan una estrategia emergente con alta potencia y potencial para superar resistencias previas, especialmente en pacientes pretratados. En la tabla 4 se presenta un resumen comparativo de los principales ensayos clínicos mencionados a lo largo de este manuscrito, evaluando compuestos de radionúclidos beta y alfa, asociados a los diferentes ligandos dirigidos al PSMA, permitiendo una visión global de su desarrollo y resultados clínicos.
Resumen de TRD-PSMA con emisores beta y alfa
| Radionúclido | Estudio / Ensayo | Hallazgos clave |
|---|---|---|
| 177Lu-PSMA-617 | LuPSMA, VISION, TheraP, PRINCE, LuPIN, PSMAfore, PSMAddition | Mejora de la supervivencia global (SG) y reducción significativa del PSA; aprobado por la FDA |
| 177Lu-PSMA-I&T | SPLASH, ECLIPSE | PSA50 ∼38-42%; perfil de seguridad comparable; se está evaluando frente a inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos |
| 177Lu-J591 | Ensayos fase I/II, PROSTACT | Eficacia moderada pero seguro; mayor toxicidad hematológica; en fase III actualmente |
| 225Ac-J591 | Fase I/II (NCT04506567) | Buena tolerancia con dosis fraccionadas; 50% PSA50; se estudia en combinación con inmunoterapia/emisores beta |
| 225Ac-PSMA-617 | Cohorte retrospectiva y prospectiva de un solo brazo | Alta tasa de respuesta PSA (∼70%); xerostomía común; útil incluso tras fallos con 177Lu |
| 225Ac-PSMA-I&T | TATCIST (fase II) | PSA50 en ∼50%; activo en pacientes tratados previamente con 177Lu; toxicidad manejable |
Aunque el presente artículo se ha centrado en los aspectos clínicos de la terapia dirigida al PSMA, es imprescindible reconocer el papel crucial que desempeñan la radiofísica médica y la dosimetría en la planificación y evaluación de este tipo de terapias.
La dosimetría permite estimar de forma precisa la cantidad de radiación absorbida por los tejidos tumorales y órganos críticos, como médula ósea, riñones, glándulas salivales y parótidas. Esta información es esencial para ajustar las dosis administradas, minimizando toxicidades y maximizando el efecto terapéutico, especialmente en tratamientos repetidos o en combinación con otras terapias.
En los ensayos clínicos analizados, si bien no todos reportaron datos dosimétricos detallados, algunos como VISION y LuTectomy incorporaron gammagrafía postratamiento y estudios exploratorios de dosimetría con el mismo radionúclido terapéutico. Estas imágenes permiten realizar una evaluación retrospectiva de la distribución y acumulación del fármaco radiactivo, lo cual puede contribuir a la predicción de respuesta y a la planificación de dosis futuras.
La radiofísica también resulta clave en la evaluación de nuevas moléculas, ya que permite comparar perfiles de distribución, tiempos de residencia y tasas de eliminación entre distintos ligandos o radionúclidos, como los emisores beta frente a alfa. Además, permite investigar modelos de fraccionamiento de dosis, actualmente en estudio como forma de mejorar la tolerancia y eficacia de los tratamientos en pacientes con alta carga tumoral o radiosensibilidad variable.
En el futuro, la integración de dosimetría personalizada en la práctica clínica podría optimizar significativamente la selección de pacientes, la estratificación de riesgo y la toma de decisiones terapéuticas en el contexto de la TRD-PSMA.
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La terapia con radionúclidos dirigida al PSMA, especialmente 177Lu-PSMA-617, ha demostrado mejorar significativamente la supervivencia global y la calidad de vida en pacientes con CPRCm.
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El ensayo VISION confirmó la eficacia de 177Lu-PSMA-617, lo que condujo a su aprobación por la FDA como estándar terapéutico en pacientes previamente tratados con quimioterapia e inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos.
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Los radionúclidos emisores alfa como 225Ac-PSMA-617 y 225Ac-J591 ofrecen una alternativa potente, con capacidad de superar resistencia a radiación y con respuestas incluso en pacientes tratados previamente con 177Lu.
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La combinación de 177Lu-PSMA-617 con otros agentes como inhibidores de PARP, pembrolizumab o enzalutamida muestra sinergias prometedoras en estudios de fase inicial.
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Biomarcadores como el SUV en PSMA PET, el volumen tumoral y el recuento de células tumorales circulantes están emergiendo como herramientas críticas para seleccionar pacientes que más se beneficien de estas terapias.
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La toxicidad hematológica es más común con anticuerpos como J591, mientras que los ligandos pequeños como PSMA-617 suelen causar efectos como xerostomía.
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La administración temprana de TRD-PSMA en etapas menos avanzadas del cáncer de próstata podría potenciar su eficacia, como lo sugieren los ensayos PSMAfore y PSMAddition.
La terapia de radionúclidos dirigida (TRD) al antígeno de membrana prostático específico (PSMA) ha transformado el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm).
El uso de 177Lu-PSMA-617 ha demostrado prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de los pacientes, logrando tasas significativas de reducción del antígeno prostático específico (PSA).
Los ensayos clínicos recientes, como el VISION y el TheraP, han establecido la superioridad de 177Lu-PSMA-617 frente a otros tratamientos, resaltando su eficacia en pacientes que han fracasado con terapias previas.
Además, la exploración de alternativas como 225Ac y nuevos vehículos de entrega, como PSMA-I&T y 177Lu-J591, abre la puerta a estrategias combinadas que podrían mejorar aún más los resultados clínicos.
La identificación de biomarcadores predictivos es esencial para optimizar la selección de pacientes y maximizar la eficacia de la TRD-PSMA.
En resumen, la TRD-PSMA representa un enfoque prometedor en el manejo del cáncer de próstata, y se esperan importantes avances en su aplicación y efectividad en los próximos años.
FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesNinguno.
