Estado del arte y perspectivas futuras de nuevos radionúclidos en Medicina Nuclear. Parte I

Resumen

En esta formación continuada se analizan los recientes avances en Medicina Nuclear centrados en el desarrollo de nuevos radiofármacos que mejoran tanto el diagnóstico como el tratamiento de enfermedades complejas. Destaca la teragnosis, que combina diagnóstico y tratamiento mediante pares de radiofármacos dirigidos a una misma diana molecular, lo que permite personalizar los tratamientos.

En esta primera parte se revisan específicamente los pares teragnósticos cobre-64/cobre-67, plomo-212/plomo-203 y escandio-44/escandio-47, resaltando sus características físicas, métodos de obtención y potenciales aplicaciones clínicas.

A pesar de los desafíos en su producción, su versatilidad y efectividad están impulsando su aplicación clínica en oncología y otras enfermedades. El texto también aborda el desarrollo de nuevos radiofármacos y su impacto en la medicina de precisión, señalando las futuras direcciones y oportunidades de investigación en este campo.

Abstract

This continuing education analyzes recent advances in Nuclear Medicine focused on the development of new radiopharmaceuticals that improve both the diagnosis and treatment of complex diseases. The focus is on teragnosis, which combines diagnosis and treatment by means of pairs of radiopharmaceuticals directed to the same molecular target, which allows the personalization of treatments.

This first part specifically reviews the teragnostic pairs copper-64/copper-67, lead-212/lead-203 and scandium-44/scandium-47, highlighting their physical characteristics, methods of production and potential clinical applications.

Despite the challenges in their production, their versatility and effectiveness are driving their clinical application in oncology and other diseases. The text also addresses the development of new radiopharmaceuticals and their impact on precision medicine, pointing out future directions and opportunities for research in this field.

Introducción

En los últimos años, la Medicina Nuclear ha experimentado avances significativos gracias al desarrollo de nuevos radiofármacos que no solo están mejorando los resultados de las terapias dirigidas, sino que también están abriendo nuevas vías de investigación en enfermedades que, hasta ahora, eran difíciles de tratar.

La teragnosis (de etimología griega «therapeia» o tratamiento y «gnosis» o conocimiento/diagnóstico) se basa en el uso de parejas de radiofármacos que, con capacidad para unirse a la misma diana, pero empleando diferentes radionúclidos, permiten realizar secuencialmente imágenes diagnósticas (PET o SPECT) y terapia. Al cambiar únicamente el radionúclido, se logra personalizar los tratamientos y monitorizar simultáneamente la selectividad por la(s) diana(s) terapéutica(s), elevando la medicina de precisión a un nuevo nivel¹.

Con el objetivo de mantenerse a la vanguardia de estos avances, se presenta esta serie de artículos de formación continuada. A través de ellos, se exploran las características de los nuevos radionúclidos que están siendo integrados en la práctica clínica, los radiofármacos en desarrollo, sus beneficios en comparación con los métodos tradicionales, los desafíos técnicos que plantean y el futuro prometedor que representan para nuestros pacientes.

En este primer artículo abordaremos los pares teragnósticos que consideramos de mayor relevancia y aplicación clínica: cobre-64/cobre-67, plomo-212/plomo-203 y escandio-44/escandio-47.

En la tabla 1 se resumen sus principales características físicas, energías, métodos de obtención y radiofármacos desarrollados con mayor relevancia clínica.

Tabla 1.

Radionúclidos y sus principales características físicas, energías, métodos de obtención y radiofármacos con mayor relevancia clínica

Radionúclido	Decay	Producción	Radiofármacos	Aplicación	Ref.
Cobre-64	T1/2 = 12,7 hβ^+ = 17,5%EC = 43,5%β^− = 39,0%	Ciclotrón^64Ni(p,n)^64Cu^64Ni(d,2n)^64CuReactor^64Zn(n,p)^64Cu^63Cu(n,γ)^64Cu	[^64Cu]CuCl2	Patologías malignas urológicasTumores cerebralesCáncer de pulmón no microcítico	^10–12^14
			[^64Cu]Cu-DOTA-TATE	Tumores neuroendocrinos	^18,19
			[^64Cu]Cu-PSMA	Tumores prostáticos	^3,21
			[^64Cu]Cu−NOTA−MX001	Lesiones PDL1 positivas	^23
			[^64Cu]Cu-PCB-TE2A-PEG4-trastuzumab[^64Cu]CuMeCOSar-trastuzumab	Lesiones HER2 positivas	^24^25
Cobre-67	T1/2 = 2,58 dβ^− = 100%	Acelerador^68Zn(p,2p)^67Cu^68Zn(γ,p)^67CuCiclotrón^70Zn(p,α)^67Cu	[^67Cu]CuSarTATE	Neuroblastoma pediátrico	^3
			[^67Cu]Cu−NOTA-Pertuzumab	Lesiones HER2 positivas	^6
Plomo-212	T1/2 = 10,6 hβ^− = 100%; decae a emisoresα^212Bi y ^212Po	Generador^228Th/^212PbCiclotrón^232Th	[^212Pb]-NG001	Tumores prostáticos	ClinicalTrial.govNCT05725070
			[^212Pb]TCMC-trastuzumab[^212Pb]TCMC-37A7	Lesiones HER2 positivas	^37,38^36
			[^212Pb]DOTA-ReCCMSH	Melanoma	^39
			[^212Pb]DOTA-GGNle-CycMSHhex	Melanoma, pulmón	^40
			[^212Pb]VMT01	Melanoma metastásico	^41
			[^212Pb]DOTAMTATE	Tumores neuroendocrinos positivos para SSTR2	^42,4
			[^212Pb]RM2	Tumores con sobreexpresión de GRPR	^44
			[^212Pb]376.96	Tumores con sobreexpresión de la proteína B7-H3 (páncreas, ovario y próstata)	^45
Plomo-203	T1/2 = 51,9 hEC a ^203Tl; emisión γ: 81%	Ciclotrón^203Tl	[^203Pb]Pb-TCMC-PSMA	Cáncer de próstata	^30,31
			[^203Pb]Pb-TCMC-CA012		^32
			[^203Pb]DOTA-GGNle-CycMSHhex	Melanoma, pulmón	^40
			[^203Pb]VMT01	Melanoma, pulmón	^41
			[^203Pb]RM2	Tumores con sobreexpresión de GRPR	^44
Escandio-44	T1/2 = 4,04 hβ^+ = 94,2%EC = 5,8%	Ciclotrón^44Ca(d,2n)^44ScGenerador^44Ti/^44Sc^natCa(p,n)^44Sc	[^44Sc]Sc-DOTATOC	Tumores neuroendocrinos metastásicos	^52–54
			[^44Sc]Sc-DOTA-c(RGD)2[^44Sc]Sc-NODAGA-c(RGD)2	Sobreexpresión de receptores de integrinas (glioblastoma, tumor pancreático)	^57,58
			[^44Sc]Sc-DOTA-BN[2-14]NH2	Sobreexpresión de receptores de gastrina GRPR (tumores prostáticos)	^51,60
			[^44Sc]Sc-PSMA-617[^44Sc]Sc-picaga-DUPA	Tumores prostáticos	^61
					^62,63
			[^44Sc]Sc-DO3AM-NI	Hipoxia	^65
			[^44Sc]Sc-DOTA-Ahx-A7R[^44Sc]Sc-DR7A-DLys(DOTA-Sc)[^44Sc]Sc-DOTA-Ahx-K4R	Sobreexpresión de neuropilina	^67
Escandio-47	T1/2 = 3,35 dβ^− = 100%	^46Ca(n,γ)^47Ca →^47Sc^47Ti(n,p)^47Sc	[^47Sc]Sc-DOTATOC	Tumores neuroendocrinos metastásicos	^52–54

Pares teragnósticos

Cobre-64 y cobre-67

Características físicas y procesos de obtención de los radionúclidos de cobre con aplicación clínica

Los radiofármacos basados en cobre no son nuevos, ya que se han estado investigando durante casi 30 años. Sin embargo, su creciente popularidad actual se debe a la versatilidad y las destacadas características fisicoquímicas de los radioisótopos de cobre, así como las ventajas logísticas que ofrecen en la obtención de radiofármacos.

Cobre-64

El cobre-64 tiene un esquema de desintegración muy particular ya que combina emisiones β⁺ y β⁻ con captura electrónica. Se considera que es un radionúclido ideal para teragnosis, ya que genera imágenes PET de buena resolución espacial (β⁺ de baja energía y ausencia de otras emisiones gamma) y, a altas actividades, tiene potencial terapéutico. En particular, las partículas β⁺ y β⁻ proporcionan dosis a nivel celular, mientras que la captura electrónica produce electrones Auger, los cuales, a pesar de su corto alcance, pueden ser altamente citotóxicos si el radionúclido penetra en la célula (fig. 1).

Figura 1.

Diagrama de rango de irradiación celular del ADN según el tipo de emisión del radionúclido. AE: electrones Auger. Imagen adaptada de Bolcaen et al.⁶.

Su periodo de semidesintegración de 12,7 h es adecuado tanto para fármacos de cinética rápida (moléculas pequeñas y péptidos) como para moléculas vehiculares de cinética más lenta (por ejemplo, anticuerpos). Además, este periodo hace factible su transporte desde un ciclotrón de producción a instalaciones satélite.

La producción del cobre-64 en ciclotrones de uso médico es sencilla y está bien establecida, generalmente a través de la reacción nuclear ⁶⁴Ni(p,n)⁶⁴Cu, mediante el bombardeo de un blanco de niquel-64 con protones de 11-15 MeV. Precisamente que ésta sea la energía necesaria de bombardeo permite que pueda producirse en ciclotrones de uso médico, como los disponibles en los centros sanitarios en España. Sin embargo, la obtención del precursor radionucleídico presenta ciertos desafíos. En primer lugar, la abundancia natural del níquel-64 es baja (0,9%), lo que conlleva una disponibilidad limitada y un coste elevado. En segundo lugar, aunque existe la posibilidad de irradiar el níquel-64 en un blanco líquido, esta técnica aún no está completamente desarrollada, por lo que la irradiación de blancos sólidos sigue siendo la más común, lo que aumenta el coste en términos económicos, de personal y de tiempo, ya que implica la extracción del cobre-64 y la recuperación del níquel-64 para su reutilización^2,3.

Desde un punto de vista dosimétrico, los radiofármacos marcados con cobre-64 se encuentran dentro del rango de otros radionúclidos empleados en diagnóstico, aportando entre 0,01-0,06 mSv/MBq administrado⁴. La irradiación de órganos críticos, tales como los riñones, la vejiga, los pulmones o la médula ósea, varía en función de diversos factores, tales como la cinética de la molécula vehicular⁵.

Cobre-67

El cobre-67 emite partículas β⁻ con energías comparables a las de otros radionúclidos terapéuticos de uso común, como lutecio-177 y iodo-131. Además de emitir partículas β⁻ en el 100% de las desintegraciones, el cobre-67 también emite un fotón γ de 185 keV en el 49% de las desintegraciones, lo que lo hace adecuado para obtener imágenes SPECT. Tiene un periodo de semidesintegración de 2,6 días. Aunque por periodo de semidesintegración y energía de las emisiones es un radionúclido muy interesante, su uso está bastante limitado por su baja disponibilidad.

La producción de cobre-67 requiere protones de energía intermedia, que no puede alcanzarse en los ciclotrones de uso médico. La principal ruta de producción es la reacción ⁶⁸Zn(p,2p)⁶⁷Cu, la cual requiere protones con energías superiores a 100 MeV y blancos de zinc enriquecido en zinc-68. También se ha investigado la reacción ⁷⁰Zn(p,α)⁶⁷Cu, que es factible con energías inferiores a 30 MeV pero que tiene muy baja eficiencia⁷.

Recientemente, algunas empresas en Estados Unidos han conseguido producir cantidades de gigabecquerelios de cobre-67 mediante una reacción inducida por fotones ⁶⁸Zn(γ,p)⁶⁷Cu, y ya está disponible comercialmente⁸.

Par teragnóstico cobre-64/cobre-67

La literatura recoge el cobre-64 y cobre-67 como par teragnóstico. Sin embargo, como se ha descrito previamente, ambos radioisótopos pueden emplearse tanto para diagnóstico como para terapia (fig. 2). Entonces, ¿por qué se postulan como pareja teragnóstica y no se emplean de forma separada?

Figura 2.

Esquemas de decay del cobre-64 y el cobre-67, y esquema principal del uso del par teragnóstico ⁶⁴Cu/⁶⁷Cu para preimagen, dosimetría y radioterapia consecuente. Adaptado de Krasnovskaya et al.³.

Esta asociación se debe a varios factores clave:

• •

  El periodo de semidesintegración del cobre-64 es menor que el del cobre-67, lo que implica menor tiempo de irradiación de la diana. Este aspecto es especialmente crítico cuando la molécula vehicular de radiofármaco tiene una cinética lenta, ya que puede reducir su eficacia.

• •

  Durante su desintegración, el cobre-64 emite β⁻ en el 38% de las desintegraciones, mientras que el cobre-67 lo hace en el 100% de las desintegraciones. Aunque el cobre-64 emite electrones Auger, favoreciendo el efecto citotóxico, la efectividad de ese proceso es dependiente de la internalización del radiofármaco ya que tienen un alcance inferior a 500 μm.

• •

  Las emisiones γ del cobre-67 permiten monitorizar la biodistribución del radiofármaco, pero la calidad de la imagen es inferior a la obtenida con la imagen PET del cobre-64.

La principal ventaja que presenta este par teragnóstico, respecto a otros como el galio-68/lutecio-177 o el galio-68/actinio-225, es que son el mismo elemento químico. Esto no es un detalle menor, ya que permite el uso del mismo quelante para ambos radioisótopos, es decir, se puede emplear la misma molécula tanto para diagnosticar como para tratar, simplificando los procesos de desarrollo y fabricación⁵.

Radiofármacos con cobre-64 y cobre-67 y aplicaciones

[⁶⁴Cu]CuCl₂

El cloruro de cobre-64 ([⁶⁴Cu]CuCl₂) podría ser un radiofármaco útil para el diagnóstico en oncología, ya que el cobre es un elemento necesario en la angiogénesis y proliferación celular, procesos que están incrementados en las células tumorales⁹. El cobre es incorporado a la célula a través del transportador de alta afinidad hCtr1, que se sobreexpresa en el tejido tumoral de diferentes neoplasias, convirtiéndolo en una diana adecuada tanto para diagnóstico como para terapia¹⁰.

Entre las patologías en las que [⁶⁴Cu]CuCl₂ puede emplearse para el diagnóstico mediante imagen molecular, destacan:

• •

  Patologías malignas urológicas, tales como el cáncer de próstata, de vejiga o de pene. En 2018, Piccardo et al.¹¹ atribuyeron la posibilidad de detectar metástasis de cáncer de próstata en pacientes con recidiva bioquímica mediante PET/TC con [⁶⁴Cu]CuCl₂. En un estudio prospectivo con 50 pacientes con recidiva bioquímica tras cirugía o radioterapia externa, se compararon los hallazgos de la PET/TC con [⁶⁴Cu]CuCl₂ con los obtenidos mediante la PET/TC con [¹⁸F]-Fluorometilcolina y la resonancia magnética multiparamétrica (mpMRI). La PET/TC con [⁶⁴Cu]CuCl₂ mostró una mayor tasa global de detección (84%) frente a PET/TC con [¹⁸F]Fluorometilcolina (56%) y mpMRI (74%).

  En 2021, Mascia et al. realizaron un ensayo clínico fase 2 en 23 pacientes con cáncer de próstata, pene y vejiga. Los resultados mostraron valores de SUVmax en el tumor primario significativamente mayores respecto a los tejidos sanos, sin observarse efectos adversos relacionados con el radiofármaco¹².

• •

  Tumores cerebrales: se ha descrito recientemente el uso de [⁶⁴Cu]CuCl₂ en pacientes pediátricos con gliomas difusos de alto grado (n = 10), siendo de especial interés que la captación del radiofármaco en el tumor fue concordante con los hallazgos de la MRI e incluso mayor ante la presencia de signos radiológicos de necrosis. Asimismo, los valores de SUVmax y de Ratio Tumor Fondo (TBR) se incrementaron de forma progresiva en las imágenes a las 24 y 72 h, lo cual podría apoyar la hipótesis de su papel como agente terapéutico en estudios futuros¹³.

• •

  Cáncer de pulmón no microcítico: aunque la evidencia sigue siendo limitada, comparando con la 2-[¹⁸F]FDG PET/TC en pacientes antes de iniciar la quimioterapia con platino, la PET/TC con [⁶⁴Cu]CuCl₂ mostró una buena capacidad para detectar lesiones primarias y metástasis ganglionares, aunque con tasas de detección inferiores a la PET/TC con 2-[¹⁸F]FDG. No obstante, dado que la captación de [⁶⁴Cu]CuCl₂ se basa en la expresión del transportador Ctr1, su uso podría ayudar a identificar pacientes que responderían mejor a quimioterapias basadas en platino. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar estos resultados¹⁴.

• •

  Enfermedad de Wilson: en la enfermedad de Wilson (EW) las mutaciones en el transportador de cobre ATP7B generan una excreción biliar deficiente de cobre y bajos niveles de ceruloplasmina en circulación. Ante las limitaciones de terapias desarrolladas previamente, la terapia génica basada en vectores adenoasociados (AAV) ha mostrado ser una solución prometedora para corregir de forma no quirúrgica el metabolismo del cobre en ratones con EW. El VTX-801, un AAV que lleva una versión miniaturizada del gen ATP7B, ha logrado reducir las concentraciones de cobre en el hígado y la orina y restaurar la excreción fecal de cobre^15,16. Ensayos preclínicos con [⁶⁴Cu]CuCl₂ han permitido medir y monitorizar el metabolismo del cobre en tiempo real y podría ser una herramienta valiosa para evaluar los efectos del VTX-801 en pacientes con EW de manera no invasiva y sensible¹⁷.

Radiofármacos dirigidos a los receptores de somatostatina (SSTR)

El [⁶⁴Cu][Cu(DOTATATE)] es un agente de imagen PET aprobado por la FDA en 2020, indicado para localizar tumores neuroendocrinos positivos para SSTR. La mayoría de tumores neuroendocrinos sobreexpresan receptores de somatostatina (SSTR), cuya densidad refleja el grado de diferenciación y proliferación del tumor, lo que es útil para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estos pacientes. Entre los análogos de somatostatina más empleados en la rutina clínica en pacientes con tumores neuroendocrinos, se encuentran el octeotrato y el Tyr₃-octreotato (TOC); péptidos que destacan por su capacidad para unirse a los SSTR con radionúclidos diagnósticos como galio-68 y terapéuticos como lutecio-177^3,18,19. Ambos radiofármacos están basados en tirosina-octreotato, conjugados con DOTA (tetraxetano) como quelante de metal. En un estudio comparativo entre el [⁶⁴Cu][Cu(DOTATATE)] y el [⁶⁸Ga][Ga(DOTATOC)], la sensibilidad de ambos radiofármacos fue similar en el análisis basado en pacientes, no obstante, [⁶⁴Cu][Cu(DOTATATE)] tuvo la capacidad de localizar más lesiones verdaderamente positivas respecto a [⁶⁸Ga][Ga(DOTATOC)] (33 vs. 7, respectivamente). Una de las posibles explicaciones para este mejor rendimiento es el menor rango de emisión comparado con el galio-68. Aún está pendiente demostrar si la detección de más lesiones se traduce en un mejor manejo terapéutico para el paciente²⁰. Respecto a la terapia con cobre-67, uno de los primeros ensayos en marcha está evaluando la eficacia y seguridad del [⁶⁷Cu][Cu(SarTATE)] (análogo del Tyr3-octreotato) en pacientes pediátricos con neuroblastoma (NCT04023331)³.

Radiofármacos dirigidos al receptor de PSMA

El antígeno específico de la membrana prostática (PSMA) es una glicoproteína clave en tejidos tumorales de cáncer de próstata, mostrando una sobreexpresión significativa en comparación con los tejidos normales²¹.

En España están disponibles [⁶⁸Ga][Ga(PSMA-11)], [¹⁸F]FDCPyL y [¹⁸F]F-PSMA-1007. La suma de intereses de los radiofármacos contra el PSMA y del cobre-64 han provocado una mayor inversión para desarrollar radiofármacos, ofreciendo potenciales ventajas en cuanto a sensibilidad al compararlos con [⁶⁸Ga][Ga(PSMA-11)], y una calidad de imagen y rango de detección similar respecto a radiofármacos fluorados²².

En cuanto a radiofármacos con cobre-67, en la actualidad se está llevando a cabo un ensayo clínico fase I/IIa de escalado de dosis y expansión de cohortes, con el objetivo de evaluar la seguridad y eficacia antitumoral del [⁶⁷Cu][Cu(SAR-bisPSMA)] (NCT04868604). Los pacientes tratados con este radiofármaco son pacientes con carcinoma de próstata metastásico resistente a la castración en progresión y exposición previa a uno o más inhibidores de la vía de los receptores androgénicos, y que muestren positividad en la PET con [⁶⁴Cu][Cu(SAR-bisPSMA)]. Los objetivos primarios y secundarios clave incluyen la evaluación de la seguridad y dosimetría de los dos radiofármacos, la determinación de la dosis máxima tolerada o dosis máxima factible y la eficacia antitumoral de [⁶⁷Cu][Cu(SAR-bisPSMA)].

Radiofármacos dirigidos a anticuerpos anti-PD-1 y PD-L1

El radiomarcado de anticuerpos contra PD-1 o PD-L1 es de especial interés para evaluar su expresión in vivo, dada su capacidad para mejorar la respuesta inmune frente a las células tumorales. Xu et al. demostraron en un modelo preclínico una buena correlación entre el anticuerpo anti-PD-L1 (MX001) marcado con cobre [⁶⁴Cu][Cu(NOTAMX001)] y la expresión de PD-L1 medida mediante inmunohistoquímica en varios tipos de cáncer, siendo un agente potencial no solo diagnóstico, sino también terapéutico²³.

Radiofármacos dirigidos al receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2)

El HER-2 se sobreexpresa en el 15-20% de los tumores de mama, y su positividad se ha asociado con una mayor agresividad de la enfermedad⁶.

Entre las primeras líneas terapéuticas contra el cáncer de mama se encuentran el trastuzumab y pertuzumab, dos medicamentos ampliamente utilizados que se dirigen contra el HER-2. Lee et al. demostraron una excelente estabilidad in vivo y una alta afinidad por las células tumorales HER-2 positivas utilizando el conjugado [⁶⁴Cu][Cu(PCB-TE2A-PEG4-trastuzumab)], mediante un enfoque innovador de conjugación basado en la reacción click chemistry. Además, [⁶⁴Cu][Cu(PCB-TE2A-PEG4-trastuzumab)] mostró una excelente estabilidad in vivo y una elevada afinidad por las células tumorales HER-2, logrando una adecuada relación señal-fondo²⁴.

Recientemente, se ha evaluado la eficacia de la radioinmunoterapia con [⁶⁷Cu][Cu(NOTA-Pertuzumab), que implica la conjugación de p-SCN-Bn-NOTA con pertuzumab y su posterior radiomarcado en modelos murinos con tumores HER-2 positivos. Se observó una inhibición dosis-dependiente del crecimiento tumoral, incluso con dosis bajas, y se logró visualizar la actividad en las células tumorales mediante SPECT hasta 5 días después de la administración⁶.

Keinänen et al. reportaron una estrategia de pre-targeting in vivo utilizando el par teragnóstico (cobre-64/cobre-67) para realizar imágenes PET y llevar a cabo radioinmunoterapia, de forma secuencial, en carcinoma colorrectal humano SW1222²⁵.

Puntos clave

• •

  Los radiofármacos marcados con cobre-64 y cobre-67 son muy prometedores para el diagnóstico y tratamiento de varios tipos de cáncer.

• •

  El cobre-64 es un radionúclido ideal para teragnosis por su combinación de emisiones β⁺ y β⁻.

• •

  La principal ventaja que presenta este par teragnóstico, respecto a otros como el galio-68/lutecio-177 o el galio-68/actinio-225, es que los dos radionúclidos son el mismo elemento químico.

Plomo-212 y plomo-203

Características físicas y procesos de obtención de los radionúclidos del plomo con aplicación clínica

Los isotopos de plomo plomo-212 y plomo-203 constituyen un par teragnóstico de gran interés.

El plomo-203 se genera en los ciclotrones con haces de protones de energías inferiores a 30 MeV a partir de un blanco de talio-203. Su periodo de semidesintegración es de 51,9 h y se desintegra a través de captura electrónica al talio-203, seguida de la emisión de un fotón gamma de 279 keV (81%). Gracias a este fotón γ, y a que decae a un núcleo estable, permite visualizar la distribución del radionúclido usando las gammacámaras convencionales, y debido a la ausencia de productos radiactivos, se reduce la dosis de radiación simplificando la dosimetría. Por tanto, este radionúclido tiene un papel diagnóstico.

El plomo-212 se produce vía generador torio-228/plomo-212. El generador se obtiene a partir de reacciones de espalación producidas en un ciclotrón por protones de 500 MeV sobre un blanco de torio-232. Su periodo de semidesintegración es de 10,6 h, el 100% de las desintegraciones es vía β⁻ que decaen a los emisores α bismuto-212 y polonio-212. Debido a estas emisiones α, el componente terapéutico del par teragnóstico lo proporciona el plomo-212.

Cuando se emplean las estimaciones con base en plomo-203 para la dosimetría del plomo-212, potencialmente aparece una ambigüedad debido a la naturaleza de la cadena de desintegración del plomo-212 que hay que estudiar con detalle. La desintegración del plomo-212 a bismuto-212 puede generar la separación del radionúclido bismuto-212 de la molécula donde se encontraba ligado su progenitor. La diferente biodistribución de este radionúclido libre, especialmente en el caso de emisores de partículas α, añade incertidumbre a la dosimetría. A partir de simulaciones modelando el transporte de partículas (PHITS), se ha estimado que las partículas α contribuyen a más del 90% de la deposición de dosis en las células de 10 μm de diámetro y en micrometástasis de 1 cm de diámetro, mientras que los electrones provenientes de desintegraciones β contribuyen de forma más significativa cuando el tamaño tumoral es superior. El periodo de semidesintegración de plomo-212 es muy corto (0,3 μs), evitando una relocalización notable respecto del progenitor. Pero, en el caso de bismuto-212 (1 h), la redistribución es posible si se separa de la molécula donde se encontraba el padre.

Independientemente de la producción del plomo-203 (vía ciclotrón) o del plomo-212 (vía generador), los isótopos del plomo se deben purificar y aislar para su uso con radiofármacos (fig. 3). Li et al. han publicado una revisión de los procedimientos de purificación de estos radioisótopos, previo a los procesos de marcaje radioquímico para la obtención de los correspondientes radiofármacos²⁶.

Figura 3.

Producción y purificación del plomo-203 (izquierda) y cadena de desintegración del torio-228 como generador de plomo-212 (derecha). Adaptado de Ingham et al.²⁷.

Radiofármacos marcados con plomo-212 y plomo-203 y aplicaciones

El uso de los radioisótopos de plomo para producir radiofármacos presenta como desafío el cambio de elemento químico que se produce en ellos durante el decaimiento. La naturaleza química de un radioisótopo determina sus características quimicofísicas, entre las que se encuentra la constante de estabilidad cuando forma un complejo con un quelante. En consecuencia, uno de los problemas principales del uso de estos radionúclidos es la radiotoxicidad medular provocada por la liberación prematura del metal por el agente quelante.

Concretamente, el bismuto-212 presenta una afinidad menor por los quelantes comúnmente empleados para otros radiometales de uso clínico rutinario, lo que supone que se libere hasta un 30% de este radioisótopo del quelante y haya una radiación interna al paciente sin beneficio terapéutico. Además, presenta acumulación fisiológica en el riñón, por lo que la dosimetría de este órgano es el principal limitante de las dosis que se pueden administrar de radiofármacos marcados con plomo-212²⁸.

Las investigaciones en este ámbito se han enfocado en la búsqueda de un quelante bifuncional cinéticamente estable para ambos radionúclidos. En el año 2000, Chappell et al. describieron un nuevo quelante bifuncional: [4-NCS-Bz-TCMC], al que nos referiremos en adelante como TCMC²⁹. Este quelante forma con el plomo un complejo ([Pb(TCMC)]) cinéticamente más estable que el que forma con el quelante DOTA, y además, permite rangos de pH más amplio.

El TCMC presenta ventajas adicionales sobre el DOTA para agente quelante del plomo-212, tales como una reacción de conjugación más eficiente con anticuerpos, con una preservación de la inmunorreactividad, así como unas reacciones de radiomarcado más eficientes y con mayores rendimientos radioquímicos.

Otro quelante empleado para coordinar los radionúclidos de plomo es el DOTAM; este quelante derivado del DOTA permite generar un complejo termodinámicamente más estable.

Aunque en los últimos años se han realizado importantes avances en el desarrollo de nuevos agentes que mantienen quelado el plomo-212 y el bismuto-212 a la molécula vehicular, el TCMC sigue siendo uno de los agentes más utilizados para el plomo-212 y el plomo-203²⁶.

Radiofármacos dirigidos al receptor de PSMA

La mayoría de los esfuerzos que se realizan en investigación para obtener una molécula de PSMA radiomarcada con plomo-212 se centran en intentar desarrollar una molécula con la misma afinidad, selectividad y eficacia que el [¹⁷⁷Lu]PSMA-617, intentando introducir un quelante que genere un compuesto final más estable (TCMC en vez del DOTA). En este sentido, Banerjee et al. propusieron varias moléculas peptidomiméticas de inhibidores de PSMA con base Glu-Urea-Lys (estructura similar al PSMA-617); todas ellas para radiomarcar con plomo-203, empleando como quelante TCMC o el DOTA (como control). De todas las moléculas se realizaron estudios de biodistribución in vivo, tras la inyección intravenosa de los compuestos, en un modelo de ratón (n = 4) de carcinoma de próstata. Los resultados obtenidos indicaron que el uso de quelante TCMC mejoraba, además de la estabilidad de la unión quelante-radionúclido, la acumulación de los compuestos radiomarcados en la diana y, con ello, el índice terapéutico. Además, la acumulación fue significativamente menor en riñón (principal órgano limitante de la dosis que se puede administrar, por ser la vía de excreción principal) en comparación con aquellos compuestos que empleaba DOTA como quelante. La dosimetría que recibe el riñón se considera un parámetro crítico en los radiofármacos con PSMA por su elevada excreción renal, como es el caso del lutecio-177 y el actinio-225, en el que la captación renal es visible en las primeras 4 h postinyección, pero que, en el caso de radiofármacos con vidas medias más cortas como el plomo-212 o el astato-211, pueden representar una potencial causa de toxicidad debido a las mayores dosis de radiación en el riñón durante estas primeras horas^30,31.

En esta misma línea, Dos Santo et al. realizaron estudios de dosimetría en 2 pacientes con cáncer de próstata metastásico con [²⁰³Pb][Pb(CA012)], un ligando PSMA conjugado con TCMC que compartía el mismo sitio de unión que PSMA-617. En este primer estudio en humanos se eligió una actividad de 250-300 MBq de [²⁰³Pb][Pb(CA012)] utilizando una gammagrafía planar a las 0,4, 4, 18, 28 y 42 h postinyección, alcanzando una dosis efectiva de 2,5 mSv por 100 MBq. El trabajo preliminar de dosimetría sugirió que la actividad de inyección puede aumentarse de manera segura a 750 MBq para estudios futuros, con una dosis efectiva de 18 mSv. La dosimetría se realizó para plomo-212 utilizando los datos extrapolados de la cinética y biodistribución de plomo-203 mediante el uso de imágenes planares³².

Existen numerosos estudios que, con resultados prometedores, proponen diferentes moléculas similares al PSMA-617 con el quelante TCMC para marcar con radioisótopos de plomo, incluso algunas en la fase de ensayo clínico^31,33. Recientemente se ha completado un ensayo fase 0/1 en EE.UU. (NCT05725070), cuyo objetivo es evaluar principalmente la biodistribución del compuesto y la calidad de la imagen, así como la seguridad y la tolerabilidad de la molécula NG001 radiomarcada con plomo-212 a pacientes con carcinoma de próstata metastásico y resistente a la castración que hayan consumido todas las líneas terapéuticas disponibles. Los resultados aún están pendientes de publicación.

Radiofármacos dirigidos a HER-2

Se han publicado varios artículos sobre la conjugación del plomo-212 con trastuzumab mediante la quelación con TCMC para dirigir la radiación de partículas α al microambiente tumoral, implicado en mecanismos de resistencia y evasión inmune en tumores HER-2 positivos (fig. 4). La sobreexpresión de HER-2 en el 20-30% del cáncer de próstata suscitó interés en dirigir el tratamiento contra HER-2 en este tipo de tumor³⁴. Tan et al. comprobaron que 20 μCi de [²¹²Pb][Pb(TCMC-trastuzumab)] inyectado por vía intravenosa suprimió el crecimiento tumoral y prolongó la mediana de supervivencia en un 50% en un modelo de xenoinjerto de cáncer de próstata humano ortotópico en comparación con el brazo control³⁵. Asimismo, Boudousq et al., compararon el [²¹²Pb][Pb(TCMC-trastuzumab)] internalizado y el [²¹²Pb][Pb(TCMC-37A7)] no internalizado dirigido al antígeno carcinoembrionario (CEA) en tumores de carcinoma escamoso HER+/CEA+A-431 en ratones, demostrando que la internalización y la dosimetría a nivel celular eran cruciales para evaluar con precisión el resultado de la radioterapia α³⁶. Westrøm et al. llevaron a cabo un estudio inicial con 3 pacientes con cáncer de ovario con enfermedad metastásica, a las que se les administró una sola inyección intraperitoneal de 7,4 MBq para evaluar la distribución, farmacocinética y seguridad. La inyección de hasta 274 MBq de [²¹²Pb][Pb(TCMC-trastuzumab)] fue bien tolerada y los estudios con un mayor escalado de dosis parecían factibles para una mejor respuesta tumoral³⁷.

Figura 4.

Representación esquemática de la radioinmunoconjugación para la obtención de 212Pb-TCMC-trastuzumab dirigido al receptor HER2. Adaptado de Yong et al.³⁸

Radiofármacos dirigidos al receptor de melanocortina tipo 1 (MC1R)

Una vía alternativa para la introducción de la terapia dirigida a MC1R es el uso de análogos radiomarcados del péptido nativo del MC1R, es decir, hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH). La teragnosis mediante análogos de α-MSH marcados con plomo-203/plomo-212 ha sido reportada por primera vez utilizando análogos de α-MSH a través de la reacción de ciclación del renio conjugado con DOTA (DOTA-ReCCMSH). En este estudio, el 40% de los tumores de melanoma murino B16F0 se erradicaron completamente tras la administración de 7,4 MBq de [²¹²Pb][Pb(DOTA-ReCCMSH)] recibiendo una dosis de 112,4 Gy en el tumor, 72,2 Gy en el riñón y 91 Gy a la sangre. El xenoinjerto B16F0 fue visualizado mediante SPECT/CT a las 2 h postinyección, siendo el perfil farmacocinético del [²⁰³Pb][Pb(DOTA-ReCCMSH)] equiparable al de [²¹²Pb][Pb(DOTA-ReCCMSH)]³⁹. En la misma línea, Yang et al. demostraron que [²⁰³Pb][Pb(DOTA-GGNle-CycMSHhex)] (un análogo de α-MSH) se unía de forma específica tanto a las células tumorales de melanoma como a las lesiones metastásicas en el pulmón, y dadas estas propiedades, se abre la posibilidad de estudiarlo como nuevo agente terapéutico en este tipo de tumor mediante terapia α con [²¹²Pb][Pb(DOTA-GGNle-CycMSHhex)]⁴⁰.

Para esta indicación actualmente hay activo un ensayo clínico de fase temprana (NCT05655312) de escalada de dosis del compuesto [²¹²Pb][Pb(VMT01)] en 52 pacientes con melanoma metastásico y no resecable⁴¹. El ensayo contempla un subestudio dosimétrico por imagen del compuesto, pero radiomarcado con plomo-203, con los objetivos de estimar la dosimetría del paciente, y correlacionar la eficacia y posibles toxicidades con la acumulación del radiofármaco en la lesión tumoral.

Radiofármacos dirigidos al receptor de somatostatina tipo 2 (SSTR2)

Stallons et al. evaluaron [²¹²Pb][Pb(DOTAMTATE)] en un modelo de xenoinjerto AR42J positivo para SSTR2, comprobando que una dosis única de 1,5 MBq [²¹²Pb][Pb(DOTAMTATE)] causaba toxicidad aguda y muerte dentro de una semana, mientras que 3 ciclos de 0,5 MBq [²¹²Pb][Pb(DOTAMTATE)] eran bien tolerados. Estos estudios demostraron que la administración de 3 ciclos de [²¹²Pb][Pb(DOTAMTATE)] a intervalos de 2 semanas con una actividad de 3,7 KBq/ciclo extendía la supervivencia media de 3 semanas en los controles a 12 semanas en los ratones tratados⁴². Este compuesto completó en 2018 el ensayo clínico fase 1, tanto en evaluación de seguridad como en escalada de dosis, en pacientes con tumores neuroendocrinos positivos para SSTR2 (NCT03466216). Los resultados preliminares en 20 sujetos han sido publicados recientemente y son muy prometedores⁴³. Actualmente se encuentran en ensayo clínico fase 2 (NCT05153772) para evaluar la efectividad del tratamiento. Este ensayo activo es un estudio abierto y multicéntrico, dirigido a pacientes adultos con un tumor neuroendocrino confirmado (por imagen e histología) con y sin historia previa de terapia con radioligandos. Aunque este estudio sea el más avanzado, actualmente hay otros 5 ensayos clínicos de fase temprana activos o previstos para abrir próximamente y evaluar diferentes péptidos radiomarcados con plomo-212 (NCT05636618, NCT06148636, NCT06479811, NCT06427798, NCT05153772).

Radiofármacos dirigidos a los receptores de péptido liberador de gastrina (GRPR)

Okoye et al. evaluaron el uso del péptido bombesina RM2, radiomarcado con plomo-203, en ratones con xenoinjertos de cáncer de próstata con sobreexpresión de GRPR. El estudio mostró una rápida acumulación y retención prolongada del compuesto en los tumores, lo que permitió obtener imágenes SPECT/CT con excelente contraste. Sin embargo, se observaron discrepancias en los valores de captación máxima entre los compuestos marcados con plomo-212 y plomo-203, atribuidas a diferencias en la actividad molar⁴⁴. Actualmente, se están llevando a cabo estudios para determinar la eficacia terapéutica y la dosis máxima tolerada del compuesto marcado con plomo-212.

Radiofármacos dirigidos a la proteína B7-H3 (CD276)

Se han evaluado anticuerpos dirigidos hacia la proteína B7-H3 marcados con plomo-212 contra B7-H3 en estudios preclínicos. Esta proteína coestimuladora se encuentra sobreexpresada en distintos tipos de tumores como el cáncer de páncreas, de ovario y de próstata. Kasten et al. utilizaron el anticuerpo 376.96 radiomarcado con plomo-212 en xenoinjertos de cáncer de ovario humano y encontraron una acumulación significativa del anticuerpo en los tumores a las 24 h postinyección. Sin embargo, no se observó una diferencia notable en la acumulación comparado con un anticuerpo no específico, debido a la alta acumulación de este último en los tumores⁴⁵. A pesar de que las células A2870cp20 tienen más sitios de unión que las ES-2, no se mejoró la supervivencia media con [²¹²Pb][Pb(376.96)], lo que subraya la necesidad de comprender mejor las diferencias entre los estudios in vitro e in vivo.

Puntos clave

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  Uno de los mayores desafíos en el uso del plomo-212 es la radiotoxicidad medular provocada por la liberación prematura del metal del agente quelante.

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  Al obtener radiofármacos con plomo-212 y plomo-203, se ha comprobado que el quelante TCMC es más eficiente que el DOTA, porque aumenta la estabilidad cinética del complejo.

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  La desintegración de plomo-212 a bismuto-212 puede generar una liberación del radionúclido y alterar la biodistribución del mismo, afectando la precisión del tratamiento.

Escandio-43, escandio-44 y escandio-47

Características físicas y procesos de obtención de los radionúclidos de escandio con aplicación clínica

Existen más de 20 radioisótopos de escandio con vidas medias que van desde pocos minutos hasta varias semanas. Entre ellos, el escandio-43, el escandio-44 y el escandio-47 son los que están generando más interés para aplicaciones en Medicina Nuclear ya que presentan características de emisión favorables. El escandio-43 y el escandio-44 son emisores de positrones (puede emplearse para diagnóstico) mientras que el escandio-47 es un emisor de partículas β⁻ y fotones γ de baja energía (puede emplearse para terapia) (fig. 5)⁴⁶.

Figura 5.

Visión general de los radiofármacos peptídicos marcados con escandio-44 y escandio-47 para su uso en diagnóstico y terapia, y diagramas de decay de ambos radionúclidos. GRPR: receptor del péptido liberador de gastrina; PSMA: antígeno de membrana específico de próstata. Adaptado de Trencsényi y Képes⁵¹.

En comparación con el galio-68, los radioisótopos de escandio escandio-43 y escandio-44 tienen periodos de vida media más largos, menor energía del positrón y mayor intensidad de emisión de positrones.

El escandio-44 tiene la particularidad de emitir un fotón gamma en coincidencia (en realidad con unos pocos picosegundos de retardo) con el positrón. Aunque se ha estudiado la posibilidad de realizar imagen PET utilizando los 3 fotones para mejorar la resolución espacial, actualmente el tercer fotón se considera más un inconveniente que una ventaja⁴⁷. Sobre todo, porque al ser un fotón de alta energía (1157 keV) complica los procedimientos desde el punto de vista de protección radiológica. Por ese motivo el escandio-43 está ganando interés como un radionúclido de mejores propiedades. Sin embargo, es difícil de producir y el coste es muy elevado, especialmente a elevada pureza. Si bien es cierto que se ha probado el uso de mezclas escandio-43/escandio-44 y parece que no sería problema desde el punto de vista de la calidad de imagen PET⁴⁸.

La producción de los radioisótopos de escandio usando aceleradores, ciclotrones o reactores se está investigando exhaustivamente. En una revisión reciente, se incluyen las reacciones nucleares reportadas hasta el momento en la literatura, con resultados variables en términos de rendimiento y pureza⁴⁶.

Una alternativa que también está en investigación es la producción en generador por desintegración de un radionúclido padre. El escandio-44 es un producto de desintegración del titanio-44, mientras que el escandio-47 es un producto de desintegración del calcio-47^49,50. Esta solución con ambos isótopos, uno de diagnóstico y uno de terapia, obtenidos a partir de generadores, sería ideal en la práctica clínica, pero parece todavía inviable, ya que los generadores desarrollados hasta el momento no permiten obtener suficiente actividad para aplicaciones clínicas.

Radiofármacos marcados con escandio-44 y escandio-47 y aplicaciones

Radiofármacos dirigidos a los receptores de somatostatina tipo 2 (SSTR2)

Se emplean péptidos análogos de la somatostatina como el [⁴⁴Sc][Sc(DOTATOC)]. De forma análoga al galio-68, el escandio-44 puede formar complejos termodinámicamente estables con el quelante DOTA, con la ventaja de su mayor periodo de semidesintegración (68 min vs. 2,97 h) que permite la distribución remota del radiofármaco y la realización de estudios más prolongados en el tiempo^52,53.

El marcaje de [⁴⁴Sc][Sc(DOTATOC)] se lleva a cabo mediante incubación del escandio-44 con el péptido DOTATOC durante 25 min a una temperatura de 95 °C en baño de aceite, y posterior purificación del radiofármaco mediante cromatografía de fase reversa, obteniéndose rendimientos de marcaje superiores al 98%. El tiempo de incubación puede reducirse a 3 min mediante el empleo de microondas⁵⁴. El radiofármaco presenta una estabilidad superior al 98% en suero fisiológico 0,9% y solución de tampón fosfato.

En 2017, Singh et al. publicaron la primera experiencia en humanos (2 pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos) con el radiofármaco [⁴⁴Sc][Sc(DOTATOC)] obtenido en un ciclotrón⁵⁵. Se obtuvieron múltiples imágenes de cuerpo completo PET/CT entre los 10 min y las 24 h tras la administración del radiofármaco, y se compararon con las previamente obtenidas con [⁶⁸Ga][Ga(DOTATOC)]. El [⁴⁴Sc][Sc(DOTATOC)] demostró una excelente captación del radiopéptido en las lesiones de ambos pacientes, alcanzando la mejor calidad de imagen a las 4 h de la administración, así como un mayor número de lesiones hepáticas. Además, no se identificó ninguna captación visualmente significativa de [⁴⁴Sc][Sc(DOTATOC)] en la pituitaria, glándulas salivales ni en el intestino. Tampoco se observaron efectos adversos clínicos y los perfiles hematológicos, renales y hepáticos permanecieron inalterados, por lo que fue considerado altamente sensible y seguro para uso humano. Los autores concluyeron que este conjugado escandio-44/escandio-47 es ideal por su potencial teragnóstico.

Radiofármacos dirigidos a los receptores de integrinas

Los radiofármacos [⁴⁴Sc][Sc(DOTA-c(RGD)₂)] y [⁴⁴Sc][Sc(NODAGA-c(RGD)₂)] se basan en el péptido RGD (arginina-glicina-aspartato), que es un tripéptido que actúa como un inhibidor de los receptores de integrinas, que es una proteína que juega un papel importante en la angiogénesis⁵⁶.

La diferencia entre ambos radica en el quelante empleado durante el marcaje, que se lleva a cabo mediante la incubación del péptido RGD con el quelante a una temperatura de 90 °C durante 10 min, obteniéndose purezas radioquímicas superiores al 95%. El radiofármaco marcado con DOTA presenta una mayor estabilidad que el marcado con NODAGA (98% vs. 77% tras 4 vidas medias) y un mayor aclaramiento sanguíneo tras su administración intravenosa^57,58.

Es importante conocer que la presencia de cationes puede producir un desplazamiento y liberación del isótopo radiactivo, siendo este fenómeno más frecuente en el caso del marcaje que con el quelante NODAGA⁵⁴.

Se estudió la biodistribución y las imágenes PET/TC in vivo en ratones con células de glioblastoma humano y tumor murino pancreático exocrino. [⁴⁴Sc]]Sc(DOTA-c(RGD)₂)] y [⁴⁴Sc][Sc(NODAGA-c(RGD)₂)] presentaron la misma distribución tumoral, aunque curiosamente, la captación hepática del primero fue mayor a los 30 min postinyección, igualándose en adquisiciones más tardías. Al comparar la biodistribución de estos mismos compuestos, pero con galio-68, los marcados con DOTA presentaban mayor captación hepática respecto a los de escandio-44, en concordancia con los datos PET in vivo. Como el patrón de distribución de [⁴⁴Sc][Sc(NODAGA-c(RGD)₂)] era similar al de [⁴⁴Sc]]Sc(DOTA-c(RGD)₂)], NODAGA parece ser una alternativa atractiva como quelante para los radiofármacos PET marcados con escandio-44⁵⁸.

Radiofármacos dirigidos a los receptores de bombesina

El radiofármaco [⁴⁴Sc][Sc(DOTA-BN[2-14]NH₂)] es un análogo radiomarcado de la bombesina (péptido que se une con una gran afinidad a los receptores del péptido liberador de gastrina [GRPR]), que se encuentra sobreexpresado en el cáncer de próstata⁵⁹.

El marcaje de esta molécula vehicular se lleva cabo mediante la incubación del escandio-44 con el péptido [⁴⁴Sc][Sc(DOTA-BN[2-14]NH₂)] a una temperatura de 95 °C durante 25 min y posterior purificación del radiofármaco mediante extracción en fase sólida, obteniéndose rendimientos superiores al 80%⁶⁰. El radiofármaco presenta una elevada estabilidad in vitro permaneciendo intacto un 89,6% del mismo tras 2 h de incubación en suero humano a 37 °C. Tras su administración intravenosa presenta un rápido aclaramiento sanguíneo, con una elevada excreción renal⁵¹.

Koumarianou et al. compararon directamente [⁴⁴Sc][Sc(DOTA-BN[2-14]NH₂)] con [⁶⁸Ga][Ga(DOTA-BN[2-14]NH₂)]⁶⁰. En este estudio, ambos radiofármacos mostraron una acumulación tumoral comparable, tanto en términos de captación global como de dinámica de distribución. Se observaron patrones de distribución similares y constantes de tiempo de captación y eliminación equivalentes. La captación fue ligeramente superior en las regiones periféricas del tumor, posiblemente debido a diferencias en la expresión de los receptores GRP en el tejido o a variaciones en el microambiente tumoral. Estos hallazgos sugieren que la utilidad de los preparados con galio-68 o escandio-44 para la detección de tumores con GRPR es equivalente⁶⁰.

Radiofármacos dirigidos al antígeno de membrana específico de próstata (PSMA)

El [⁴⁴Sc][Sc(PSMA-617)] es análogo al [¹⁷⁷Lu][Lu(PSMA-617)] pero radiomarcado con escandio-44.

Eppard et al. llevaron a cabo el marcaje mediante incubación del escandio-44 con el PSMA durante 20 min a una temperatura de 95 °C y posterior purificación del radiofármaco con un cartucho de extracción en fase sólida, obteniéndose rendimientos superiores al 98%, presentando una elevada estabilidad in vitro en suero fisiológico 0,9% y plasma, permaneciendo intacto más del 95% pasadas 24 h de incubación. Este mismo grupo realizó el primer estudio en humanos de PET con [⁴⁴Sc][Sc(PSMA-617)] en 4 varones con cáncer de próstata, comparándose las imágenes dinámicas a los 30 min y 2 h postinyección con las obtenidas con [⁶⁸Ga][Ga(PSMA-11)], siendo las imágenes de similar calidad, y sin diferencias en el análisis cuantitativo de captación en la mayoría de órganos, aunque se objetivó menor acumulación de [⁴⁴Sc][Sc(PSMA-617)] en riñones respecto a [⁶⁸Ga][Ga(PSMA-11)]. Las lesiones patológicas eran detectadas a pesar de utilizar dosis con menor actividad y con la posibilidad de realizar adquisiciones de hasta 19 h postinyección, evitándose así actividad en el tracto urinario y los riñones. Apuntan como otra de las ventajas de su vida media, la posibilidad de realizar dosimetría preterapéutica⁶¹.

El radiofármaco [⁴⁴Sc][Sc(picaga-DUPA)] también se une al PSMA y se obtiene mediante incubación del escandio-44 con el ligando picaga-DUPA durante 30 min a una temperatura de 80 °C, seguido de la purificación mediante extracción en fase sólida^62,63.

En relación con la posibilidad de utilizar este quelante con escandio-47 para la realización de tratamiento, Vaugh et al. demostraron que la respuesta del [⁴⁴Sc][Sc(picaga-DUPA)] en ratones era comparable a la de [¹⁷⁷Lu][Lu(PSMA-617)] y [¹⁷⁷Lu][Lu(picaga-DUPA)]⁶⁴.

Radiofármacos marcadores de hipoxia

El radiofármaco [⁴⁴Sc][Sc(DO3AM-NI)] es un derivado del 2-nitroimidazol, que penetra en la célula por difusión pasiva y es reducido por la enzima nitrorreductasa. En presencia de oxígeno, el radiofármaco es reoxidado y liberado de la célula mientras que, en condiciones de hipoxia, es nuevamente reducido quedando retenido en el interior de las células hipóxicas⁶⁵. Las células hipóxicas son conocidas por promover la angiogénesis, el crecimiento de células cancerosas y la resistencia a tratamientos.

La síntesis se lleva a cabo mediante incubación del escandio-44 con el DO3AM-NI durante 15 min a una temperatura de 95 °C y posterior purificación del radiofármaco con un cartucho de extracción en fase sólida, obteniéndose elevados rendimientos de marcaje (> 93%) y pureza radioquímica superior al 95%. Tras su administración, el radiofármaco presenta un mayor aclaramiento renal que sus análogos marcados con galio-68.

En estudios de biodistribución in vivo y ex vivo, [⁴⁴Sc][Sc(DO3AM-NI)] fue comparado con su análogo marcado con galio-68 en ratones SCID, tanto sanos como portadores de tumores KB (carcinoma epidérmico humano). Se realizaron estudios PET/RM a los 90 y 240 min después de la administración intravenosa. Ambos radiofármacos mostraron una acumulación similar en los tumores KB; sin embargo, se observó una mayor acumulación de [⁶⁸Ga][Ga(DO3AM-NI)] en tejidos y órganos no diana (hígado, bazo, riñón, intestino, pulmón, corazón y cerebro), lo que resultó en una mayor actividad de fondo. Este hallazgo sugiere que escandio-44 podría ofrecer una ventaja al proporcionar imágenes con menor actividad de fondo⁶⁶.

Radiofármacos dirigidos a los receptores de neuropilina

Los radiofármacos [⁴⁴Sc][Sc(DOTA-Ahx-A7R)], [⁴⁴Sc][Sc(DR7A-DLys(DOTA-Sc))] y [⁴⁴Sc][Sc(DOTA-Ahx-K4R)] inhiben la neuropilina 1, que es un correceptor del factor de crecimiento endotelial (VEGF), que se encuentra sobreexpresado en diferentes tipos tumorales⁶⁷.

El marcaje se lleva a cabo mediante incubación del escandio-44 con los diferentes péptidos (DOTA-Ahx-A7R, DOTA-DLys-DR7A y DOTA-Ahx-K4R) durante 20 min a una temperatura de 95 °C, obteniéndose rendimientos de marcaje superiores al 95% y una pureza radioquímica, igualmente superior al 95%. Todos ellos mostraron una elevada estabilidad en solución tampón fosfato. Desafortunadamente, todos los radiofármacos presentaron una baja estabilidad en plasma, por lo que es necesaria la búsqueda de otros inhibidores de la angiogénesis⁶⁸.

Puntos clave

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  Los radionúclidos del escandio tienen ventajas sobre el galio-68 al tener un mayor periodo de semidesintegración, lo que permite estudios más prolongados.

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  La producción de escandio-43 y escandio-47 es compleja debido a las dificultades en los métodos de producción y su costo elevado.

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  Estudios preclínicos y clínicos con estos radiofármacos han demostrado una alta captación tumoral, y baja toxicidad, resaltando su potencial teragnóstico.

Conflicto de intereses

Ninguno.