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Vol. 69. Núm. 3.
Páginas 179-182 (Marzo 2022)
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Vol. 69. Núm. 3.
Páginas 179-182 (Marzo 2022)
Caso clínico
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Algoritmo diagnóstico-terapéutico de las microangiopatías trombóticas. A propósito de 2 casos
Diagnostic-therapeutic algorithm for thrombotic microangiopathy. A report of two cases
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R. Rubio-Haroa,
Autor para correspondencia
rubenrubio1992@gmail.com

Autor para correspondencia.
, M. Quesada-Carrascosaa, J. Hernández-Laforeta, C. Ferrer Gómeza, J. De Andrésa,b
a Servicio de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del Dolor, Consorcio Hospital General Universitario, Valencia, España
b Unidad de Anestesia-Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, España
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Resumen

Las microangiopatías trombóticas (MAT) son un conjunto de síndromes clínicos que asocian anemia hemolítica, trombocitopenia y disfunción orgánica, principalmente renal o neurológica. Están asociados a una morbimortalidad significativa, por lo que su diagnóstico y tratamiento precoz son esenciales. En este artículo detallamos 2 casos de MAT; una paciente con una púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y otra paciente con un síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa).

Palabras clave:
Microangiopatía trombótica
Síndrome hemolítico urémico
Púrpura trombocitopénica trombótica
Eculizumab
ADAMTS13
Abstract

Thrombotic microangiopathies (TMA) are a group of clinical syndromes associated with haemolytic anaemia, thrombocytopenia and organ dysfunction, mainly renal or neurological. They are associated with significant morbidity and mortality, so early diagnosis and treatment are essential. In this article we report two cases of TMA; a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and a patient with atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS).

Keywords:
Thrombotic microangiopathy
Hemolytic uremic syndrome
Thrombotic thrombocytopenic purpura
Eculizumab
ADAMTS 13
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Introducción

La microangiopatía trombótica (MAT) constituye un diagnóstico anatomopatológico secundario a daño vascular, anormalidades endoteliales y trombosis arteriolar y capilar. Engloba diferentes síndromes cuyas características clínicas comunes son anemia hemolítica, trombocitopenia y disfunción orgánica, principalmente renal o neurológica. Se asocian con una mortalidad y morbilidad significativas, aunque su identificación precoz y el inicio inmediato de tratamiento específico y de soporte mejoran los resultados. Las MAT se pueden clasificar en formas primarias o secundarias. Las MAT primarias ocurren espontáneamente sin causa subyacente, como la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome hemolítico urémico (SHU). Las formas secundarias se desencadenan en diferentes contextos clínicos como la enfermedad autoinmune, el embarazo (síndrome HELLP), la coagulación intravascular diseminada (CID), las infecciones (influenza, VIH, VEB, parvovirus), las neoplasias malignas o el uso de ciertos medicamentos (inhibidores de la calcineurina, quinina); en este caso, el tratamiento debe estar dirigido a la corrección de la causa que lo provoca1.

La PTT se define como una MAT secundaria a la deficiencia severa (<10%) de ADAMTS13, una enzima encargada de escindir los multímeros del factor de von Willebrand. Estos pacientes presentan grandes multímeros del factor de von Willebrand que se unen a las plaquetas, formando una red intravascular que conduce a hemólisis y lesión isquémica del tejido. Existen formas hereditarias y adquiridas. Se cree que la forma adquirida podría ser secundaria a autoanticuerpos contra ADAMTS13. La PTT es la única forma de MAT que rara vez produce disfunción renal, siendo más frecuente la afectación neurológica2.

El SHU es una MAT asociada a insuficiencia renal grave. La forma más común es el SHU típico que se asocia con diarrea sanguinolenta debido a E. coli productora de toxina Shiga. El SHU atípico, menos frecuente, es producido por el daño endotelial mediado por la activación del C5 y de la vía terminal del complemento (complejo de ataque a membrana). Se han descrito mutaciones genéticas en genes reguladores entre un 50-70% de los pacientes con SHU atípico ((SHUa), así como la presencia de autoanticuerpos contra factores en un pequeño grupo de pacientes3.

En los últimos años, el conocimiento de su fisiopatología ha permitido mejorar los resultados al optimizar el manejo y el tratamiento4. Aunque existen numerosos marcadores de laboratorio que, junto con las características clínicas, permiten llegar al diagnóstico, existen otros trastornos hematológicos, como la CID o el síndrome HELLP, que comparten algunas manifestaciones clínicas, lo que hace necesario un diagnóstico diferencial con otras entidades.

A continuación, exponemos los 2 casos clínicos de interés.

Caso 1. Púrpura trombocitopénica trombótica

Mujer de 55 años con antecedentes de diabetes mellitus, dislipemia, hipertensión arterial y obesidad. Tras volver de Rumanía, donde ha convivido en el ambiente rural con ganado, acudió a urgencias por presentar crisis comicial con pérdida de conocimiento; en urgencias presentó crisis tónico-clónica. El marido refería malestar en los últimos 2 días con deposiciones diarreicas con sangre, sin fiebre termometrada y sin dolor abdominal ni torácico. No presentó esputo hemoptoico ni hematuria. A la exploración física la paciente se encontraba en estado postictal, con afasia global, hematomas y petequias diseminadas. Se realizó una tomografía computarizada (TC), en la cual no se encontraron hallazgos patológicos de interés. En la analítica destacaban 10×109/l plaquetas (citrato), hemoglobina 10g/dl normocítica, normocrómica, bilirrubina indirecta 2,7mg/dl, haptoglobina 1mg/dl, LDH 1.899U/l, resto sin hallazgos de interés. El test de Coombs negativo. Hematología indicó presencia de esquistocitos en el frotis sanguíneo.

Se realizó el cálculo del índice PLASMIC que evalúa el riesgo con una puntuación de 0 a 7 de presentar una PTT5:

  • -

    Plaquetas <30×109/l

  • -

    VCM<90fl

  • -

    Creatinina <2mg/dl

  • -

    INR<1,5

  • -

    Evidencia de hemólisis: reticulocitos >2,5%, bilirrubina indirecta >2mg/dl o haptoglobina indetectable

  • -

    Ausencia de cáncer activo

  • -

    Ausencia de historia de trasplante de órgano sólido o médula ósea

La paciente cumplía 7 criterios de 7 posibles, por lo que se solicitó ADAMST13 y toxina Shiga. Trasladamos a la paciente a la UCI-anestesia, consciente, orientada, somnolienta, con hemiparesia derecha. Se canalizó catéter de diálisis tipo Mahurkar en vena femoral derecha y se realizó una sesión de plasmaféresis con reposición de plasma fresco, pautándose cada 24h/durante 5 días consecutivos. Se contraindicó trasfusión de plaquetas salvo sangrado con riesgo vital. Se pautó metilprednisolona 1mg/kg de peso y suplementos de ácido fólico. Al día siguiente se confirmó rl diagnóstico de PTT con ADAMST13 menor al 0,5% (valor normal: 40-130%); anticuerpos inhibidores 21,8U/ml (positivo si >15U/ml), por lo que se diagnosticó de PTT adquirida, desconociéndose el factor precipitante.

Seis días después, cuando se cumplían 3 días con plaquetas de más de >150×109/l, LDH normal y la paciente recuperó la movilidad y desapareció la hemiparesia derecha, se descendió la dosis de metilprednisolona a 0,5mg/kg, suspendiéndose al día siguiente la plasmaféresis. Veinticuatro horas después (8.° día) presentó exacerbación (plaquetas 55×109/l) reiniciándose la plasmaféresis e incrementando la dosis de corticoides a 1mg/kg; los niveles de ADAMTS13, que se habían recuperado hasta un 26,7%, se volvieron a suprimir por debajo del 0,5%. En el día 14.° de ingreso los niveles de ADAMTS13 seguían por debajo del 0,5% (con plaquetas >150×109/l) de manera que se decidió añadir al tratamiento rituximab 375mg/m2/una dosis semanal/durante 4 semanas consecutivas. Se mantuvo la plasmaféresis diaria hasta que en el día 23.° de ingreso se observó recuperación de los niveles de ADAMTS13 y plaquetas >150×109/l (desde hacía 10 días). Se dio de alta hospitalaria 5 días después sin incidencias con plaquetas 268×109/l y tratamiento con prednisona 80mg/día.

Caso 2. Síndrome hemolítico urémico atípico

Mujer de 22 años, embarazada de 33 semanas, sin otros antecedentes de interés, que acudió a urgencias por referir dinámica uterina continua de fuerte intensidad. Se diagnosticó clínica y ecográficamente de desprendimiento de placenta y se trasladó de forma emergente a quirófano. Se realizó inducción de secuencia rápida con intubación orotraqueal. El feto se extrajo muerto, presentando la paciente una placenta desprendida en un 100%, con abundantes coágulos adheridos en cara materna. Se objetivó sangrado en sábana en tejido celular subcutáneo, precisando de 2.500ml de cristaloides, 1g de ácido tranexámico, 2g de fibrinógeno y un plasma fresco congelado. En la analítica previa a cirugía presentaba hemoglobina 12g/dl, 277×109/l plaquetas (citrato), índice Quick (IQ) 92%, TTPA 26s y fibrinógeno 355mg/dl. En la gasometría de control presentaba hemoglobina 9,8g/dl, de manera que no se trasfundió intraoperatoriamente; tampoco precisó de fármacos vasoactivos. Se extubó sin incidencias y se trasladó a la UCI-anestesia.

En la primera analítica de control tras la cirugía presentó hemoglobina 8,3g/dl, IQ 59%, 149×109/l plaquetas (citrato), TTPA 37s, fibrinógeno derivado 149mg/dl (fibrinógeno de Clauss 40mg/dl), creatinina 1,1mg/dl. Se administraron 3g de fibrinógeno, 10mg de vitamina K, 1.000mg de hierro carboximaltosa y se trasfundió un concentrado de hematíes.

Al día siguiente presentó un fallo renal agudo severo (Cr 4,5mg/dl, urea 58,6mg/dl) manteniendo diuresis >1ml/kg/h forzada con furosemida. Asoció hipertensión arterial y edematización, junto a hiperpotasemia de 7mEq/l que respondió a terapia conservadora sin precisar hemodiálisis, con necesidad de transfusión de 2 concentrados de hematíes sin rendimiento. Se normalizó la coagulación, con IQ 97%, TTPA 27s, fibrinógeno 330mg/dl y 87×109/l plaquetas (citrato). Analíticamente se observó LDH elevada (724U/l), proteinuria (ratio prot/Cr 4,9g/g), hipoproteinemia (4,2g/dl), enzimas hepáticos normales y CPK 452U/l. El estudio inicial del complemento fue C3 65mg/dl y C4 9mg/dl (hipocomplementemia), con datos de hemólisis con haptoglobina disminuida (18mg/dl) y test Coombs negativo. En sedimento de orina se observa 10 a 30 leucocitos por campo. Los anticuerpos ANA fueron negativos. Se descartó preeclampsia según mediciones ecográficas previas por ginecología, apoyándonos además en un índice sFlt-1/PIGF normal. En el frotis se observaron 1-2 esquistocitos por campo.

Se solicitó ADAMTS13 (normal: 99,6%), toxina Shiga (ausente) y anticuerpo antifosfolípido (normales). Se decidió iniciar plasmaféresis con reposición de plasma fresco a expensas de inicio de eculizumab (Soliris®) ante la sospecha principal de SHUa.

A las 24h se realizó una segunda sesión de plasmaféresis, poniéndose la primera dosis de eculizumab de 900mg. Debido a su mecanismo de acción, el uso de eculizumab aumenta la sensibilidad del paciente a la infección meningocócica, por lo que se administraron las 2 vacunas frente al meningococo. Al día siguiente se realizó la tercera y última sesión de plasmaféresis.

Desde la pauta de eculizumab la paciente presentó progresiva y rápida recuperación de plaquetas, hemoglobina y función renal, así como también normalización del complemento y patrón de hemólisis, siendo dada de alta al 7.° día de ingreso en la UCI. Se siguió administrando el eculizumab según recomendación de ficha técnica (inicialmente 900mg/semanales/durante 4 semanas y posteriormente 1.200mg/cada 15 días). En consultas externas de nefrología recibió el resultado del estudio genético, siendo portadora homocigota de deleción en la región cromosómica en la que se localizan los genes CFHR3 (OMIM#605336), CFHR1(OMIM#134371), Chr1q31.3(196,743,929_196,801,319). Las proteínas relacionadas con el factor H comprenden un grupo de 5 proteínas plasmáticas: CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4 y CFHR5, y cada miembro de este grupo se une al componente central del complemento C3b. Las mutaciones, deleciones genéticas, duplicaciones o reordenamientos en los genes CFHR individuales están asociadas con una serie de enfermedades, incluido el SHUa.

Discusión

Las MAT son emergencias hematológicas que requieren una intervención urgente. Para poder aplicar un tratamiento de forma dirigida, es necesario un rápido diagnóstico diferencial, siendo los algoritmos diagnósticos una herramienta muy útil en la práctica clínica. A continuación, mostramos nuestro algoritmo diagnóstico-terapéutico (fig. 1), recordando que también hay que hacer diagnóstico diferencial con causas secundarias de MAT.

Figura 1.

Algoritmo diagnóstico-terapéutico de MAT.

CID: coagulación intravascular diseminada; ECG: electrocardiograma; ETEC: Escherichia coli enterotoxigénica; LDH: lactato deshidrogenasa; MAT: microangiopatía trombótica; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica; SHU: síndrome hemolítico urémico; SHUa: SHU atípico; TC: tomografía computarizada.

(0,69MB).

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la activación del C5, bloqueando la generación de la molécula proinflamatoria C5a y la formación del complejo de ataque de membrana (C5b-C9); preserva los primeros componentes de la activación del complemento que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos. Su uso en SHUa ha mejorado mucho el pronóstico de esta enfermedad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
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Thrombotic microangiopathies: A general approach to diagnosis and management.
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N Engl J Med, 371 (2014), pp. 1847-1848
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J.P. Campistol, B. Arias, G. Ariceta.
Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso.
Nefrología, 35 (2015), pp. 421-447
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J.L. Vincent, P. Castro, B.J. Hunt, A. Jörres, M. Praga, J. Rojas-Suarez, et al.
Thrombocytopenia in the ICU: Disseminated intravascular coagulation and thrombotic microangiopathies-what intensivists need to know.
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A. Li, P.R. Khalighi, Q. Wu, D.A. Garcia.
External validation of the PLASMIC score: A clinical prediction tool for thrombotic thrombocytopenic purpura diagnosis and treatment.
J Thromb Haemost, 16 (2018), pp. 164-169
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