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Vol. 5. Núm. 3.
Páginas 130-134 (Julio - Septiembre 2012)
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Vol. 5. Núm. 3.
Páginas 130-134 (Julio - Septiembre 2012)
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DOI: 10.1016/j.labcli.2012.01.006
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Protocolo de estudio bioquímico de hipercolesterolemia familiar en un niño de 6 años
Biochemistry study protocol of familial hypercholesterolaemia in a 6 year-old child
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Silvia Caparrós Cánovasa, Teresa Arrobas Velillaa,??
Autor para correspondencia
teresaarrobasvelilla@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, Berta Fernández Péreza, Jose Antonio Bermúdez de la Vegab, Carmen González Martina, Isabel Orive de Diegoa, Maria del Carmen Cruz Mengíbara, Fernando Fabiani Romeroa
a Unidad de Riesgo Vascular, UGC de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
b Endocrinología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
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Tabla 1. Percentiles de colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL y LDL en función de la edad y género de la Academia Americana de Pediatría
Tabla 2. Percentiles de colesterol total y colesterol de LDL (mg/dL) en la población española. Estudio DRECE
Tabla 3. Resultados de parámetros incluidos en el perfil de RCV
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Resumen

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una de las enfermedades hereditarias más frecuentes, afectando a unas 10 millones de personas en todo el mundo. Se caracteriza por niveles elevados de c-LDL y por una elevada prevalencia de enfermedad cardiovascular prematura. La HF se origina por mutaciones en el gen que codifica el receptor de c-LDL. Presentamos el caso de un niño de 6 años que es remitido al laboratorio de Riesgo Cardiovascular (RCV) por sospecha de hipercolesterolemia familiar. Se le realiza una bioquímica general y un perfil de RCV, donde se observa un colesterol total y un c-LDL elevado, con el resto de los parámetros dentro de los rangos de normalidad. Se procede a la confirmación de la HF heterocigota mediante la determinación de la mutación del receptor de c-LDL (Lipochip®) mediante análisis genético.

Palabras clave:
Hipercolesterolemia familiar
Análisis genético
Riesgo cardiovascular
Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad
Colesterol
Niño
Aterosclerosis
Abstract

Familial hypercholesterolaemia (FH) is one of the most common hereditary diseases, affecting about 10 million people around the world. It is characterised by high levels of c-LDL, and a high prevalence of premature cardiovascular disease. It is caused by mutations in the gene that encodes the c-LDL receptor. We present the case of a 6 year-old child who was referred to the Cardiovascular Risk (CRV) Laboratory due to suspicion of familial hypercholesterolaemia. General biochemistry analysis and a CRV profile were performed, showing a high total cholesterol and c-LDL. As the rest of parameters were within the normal ranges, secondary causes of hypercholesterolaemia, such as hypothyroidism and diabetes, were ruled out. The presence of the FH heterozygote was confirmed by determining the mutation of the c-LDL receptor mutation by gene analysis (Lipochip ®).

Keywords:
Familial hypercholesterolemia
Genetic analysis
Cardiovascular risk
Low density lipoprotein cholesterol
Cholesterol
Child
Atherosclerosis
Texto completo
Introducción

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad genética autosómica dominante causada por mutaciones en el gen que codifica el receptor de LDL localizado en el cromosoma 191. La consecuencia de esta alteración es una reducción importante en el número de receptores funcionales para las partículas de LDL a nivel hepático, lo que da lugar a un aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad, asociándose al depósito de colesterol en los tendones y al desarrollo de enfermedad cardiovascular prematura, especialmente cardiopatía isquémica2.

Se estima que 1 de cada 400 personas, en el caso de los heterocigotos y 1 de cada millón, en el caso de los homocigotos, presenta HF. En España, se calcula entre 80.000 y 100.000 las personas afectadas. En el mundo se calcula unos 10 millones de personas, de las cuales menos del 10% están diagnosticadas y menos del 25% reciben tratamiento hipolipemiante3.

La HF debe sospecharse en cualquier adulto que presente concentraciones plasmáticas muy elevadas de CT (300-500mg/dL), generalmente con concentraciones de triglicéridos inferiores a 200mg/dL. En el caso de la HF homocigota (HFH), las concentraciones de colesterol son extremadamente altas, generalmente superiores a 500mg/dL, pudiendo alcanzar los 1.000mg/dL. Si no se diagnostica precozmente, la HF puede dar lugar a manifestaciones clínicas en la edad adulta (depósitos de colesterol en tejidos extrahepáticos formando engrosamientos o tumefacciones) como son el arco corneal (anillo pálido alrededor del iris que tiene valor diagnóstico de HF cuando se da antes de los 45 años)4 y/o los xantomas tendinosos. De estos últimos, los más frecuentes se localizan en el tendón de Aquiles y en los tendones extensores de las manos. Además, para valorar el riesgo cardiovascular global, es importante conocer, especialmente en niños, los antecedentes familiares de hipercolesterolemia, ictus y aterosclerosis en edades temprana en familiares de primer grado.

Actualmente, en el caso de los niños, se recomienda utilizar como valores de referencia en lugar de los puntos de corte del National Cholesterol Education Program (NCEP)5, los percentiles obtenidos según edad y género de los datos proporcionados por sociedades científicas como la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC)6 derivados del estudio DRECE7 (Dieta y Riesgo de Enfermedades Cardiovasculares en España), y la American Academy of Pediatrics (AAP)8, datos derivados del estudio de prevalencia de la «Lipid Research Clinic Pediatric»9. Ambas recomiendan que se consideren como sospechosos de HF los pacientes cuyas concentraciones de CT y c-LDL son superiores al percentil 95 (tablas 1 y 2).

Tabla 1.

Percentiles de colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL y LDL en función de la edad y género de la Academia Americana de Pediatría

  Sexo masculinoSexo femenino
  5-9 años  10-14 años  15-19 años  5-9 años  10-14 años  15-19 años 
Colesterol total, mg/dL
50.° percentil  153  161  152  164  159  157 
75.° percentil  168  173  168  177  171  176 
90.° percentil  183  191  183  189  191  198 
95.° percentil  186  201  191  197  205  208 
Triglycéridos, mg/dL
50.° percentil  48  58  68  57  68  64 
75.° percentil  58  74  3S  74  35  85 
90.° percentil  70  94  125  103  104  112 
95.° percentil  85  111  143  120  120  126 
Colesterol de LDL, mg/dL
50.° percentil  90  94  93  98  94  93 
75.° percentil  103  109  109  115  110  110 
90.° percentil  117  123  123  125  126  179 
95.° percentil  129  133  130  140  136  13/ 
Colesterol de HDL, mg/dL
5.° percentil  38  37  30  36  37  35 
10.° percentil  43  40  34  38  40  38 
25.° percentil  49  46  39  48  45  43 
50.° percentil  55  55  40  52  S2  51 

Fuente: Plasma lipid distributions in selected North American populations: the Lipid Research Clinics Program Prevalence Study. The Lipid Research Clinics Program Epidemiology Committee. Circulation. 1979;60(2):427-399.

Tabla 2.

Percentiles de colesterol total y colesterol de LDL (mg/dL) en la población española. Estudio DRECE

  P5  P10  P25  P50  P75  P90  P95 
Colesterol total (mg/dL)
Mujeres               
5-12 años  122  136  150  171  190  209  218 
13-19 años  122  128  143  161  181  204  228 
20-29 años  127  137  154  174  201  226  248 
30-39 años  139  151  169  186  211  234  249 
40-49 años  146  161  181  202  231  259  271 
50-59 años  168  181  204  230  259  284  304 
Varones               
5-12años  126  134  153  172  188  209  222 
13-19 años  116  124  136  152  170  185  197 
20-29años  131  140  158  181  209  237  250 
30-39 años  144  157  178  211  239  264  293 
40-49 años  159  172  192  217  243  268  283 
50-59 años  158  171  190  221  248  274  286 
Colesterol de LDL (mg/dL)
Mujeres               
5-12 años  55  66  80  96  112  129  140 
13-19 años  54  62  72  85  101  116  128 
20-29 años  62  71  89  110  135  160  171 
30-39 años  69  83  104  129  159  182  198 
40-49 años  76  91  112  137  162  183  200 
50-59 años  78  92  116  142  165  188  201 
Varones               
5-12 años  51  65  81  97  115  133  145 
13-19 años  52  60  74  90  106  127  143 
20-29 años  59  68  82  100  122  146  163 
30-39 años  68  80  95  112  133  154  166 
40-49 años  74  85  103  124  151  176  191 
50-59 años  91  101  127  146  172  200  211 

Fuente: Gómez-Gerique JA et al.7.

Presentación del caso

Paciente varón de 6 años que es remitido de la Unidad de Pediatría al laboratorio de Riesgo Cardiovascular (RCV) de la Unidad de Gestión Clínica de Bioquímica Clínica del Hospital Virgen Macarena de Sevilla. El paciente presenta concentraciones elevadas de colesterol total y c-LDL, con sospecha de HF, rama paterna no confirmada genéticamente. El padre no presenta signos clínicos que manifiesten depósitos de colesterol ni otros factores de riesgo asociados tales como diabetes, hipertensión o hábito tabáquico. Toma como tratamiento hipolipemiante estatinas que mantienen el c- LDL en 125mg/dL. Es de destacar su elevada concentración de lipoproteína (a), 99mg/dL (límite superior del intervalo de referencia 30mg/dL)10. El abuelo del paciente sufrió un ictus a los 60 años, por lo que se incrementa la probabilidad de riesgo cardiovascular en la rama paterna. Tanto la madre como la hermana tienen concentraciones lipídicas dentro de los intervalos de referencia y sin factores de riesgo.

El paciente presenta un peso comprendido en el percentil 50 y una talla en el percentil 90 para su edad y sexo. La familia afirma que el niño sigue una alimentación correcta y que no toma tratamiento farmacológico.

Se practicaron las determinaciones analíticas siguientes: bioquímica general, que incluye glucosa, HbA1c e insulina (para valorar estado de resistencia a la insulina), transaminasas (valoración de función hepática), TSH (descartar hiperlipidemia secundaria) y un perfil de RCV, en el cual se determinan las lipoproteínas mediante un método de ultracentrifugación en gradiente de densidad, cocientes aterogénicos y factores de riesgo emergentes.

Resultados

Las concentraciones de glucosa, HbA1c, insulina, transaminasas, TSH, calcio y fósforo se encontraron dentro de los intervalos de referencia. Se confirma la elevada concentración del CT (313mg/dL) y del c-LDL (232mg/dL), con c-HDL (52mg/dL), c-VLDL (23mg/dL) y TG (117mg/dL) dentro de sus intervalos de referencia. En cuanto a los índices aterogénicos, el cociente CT/c-HDL o índice de Castelli es el único que se encuentra elevado (valores superiores a 4 proporcionan mayor riesgo aterogénico). Los valores de las determinaciones analíticas del perfil de RCV se muestran en la tabla 3. Los factores de riesgo emergentes (us-PCR, fibrinógeno, homocisteina y Lp(a) se encuentran dentro de los intervalos de referencia, así como la concentración de apolipoproteína A1.

Tabla 3.

Resultados de parámetros incluidos en el perfil de RCV

Colesterol total  313 mg/dL 
c-HDL  52 mg/dL 
c-LDL  232 mg/dL 
Colesterol no-HDL  261 mg/dL 
c-VLDL  23 mg/dL 
Triglicéridos  117 mg/dL 
Apolipoproteína A-I  136 mg/dL 
Apolipoproteína B-100  131 mg/dL 
Índice CT/c-HDL  6,02 mg/dL 
Índice c-VLDL/TG  0,20 mg/dL 
Índice c-LDL/Apo B-100  1,77 mg/dL 
Fibrinógeno  311 mg/dL 
PCR-ultrasensible  0,15 mg/dL 
Lp(a)  17 mg/dL 
Homocisteína  6,8μmol/L 
Discusión

Los datos obtenidos alertan de una concentración de CT y c-LDL anómala para la edad y sexo del paciente (CT=313mg/dL y c-LDL=232mg/dL) que superan el percentil 95 avalados por los criterios de las 2 sociedades científicas anteriormente mencionadas5–7. Sin embargo, en España los criterios derivados del estudio DRECE 7 muestran unos puntos de corte mínimamente incrementados en concentración de CT y c-LDL entre niños de sexo masculino de 5 a 9 años, como es nuestro caso, con respecto a los de la American Academy of Pediatrics8 (CT: 222mg/dL versus 186mg/dL y c-LDL 145mg/dL versus 129mg/dL, respectivamente). Esto quiere decir que los niños españoles en este intervalo de edad, según los resultados del DRECE, presentan valores de colesterol más elevados para edad y género que los niños estudiados por la American Academy of Pediatrics8.

Otro dato a destacar es el incremento en la concentración de apolipoproteína B, 131mg/dL, (el valor en la población global de 5-59 años es de 113mg/dL11). La combinación de valores elevados de c-LDL y apo B -100 confirman la sospecha de HFH. El niño, en cambio, no presenta concentración elevada de Lp(a) como su padre.

Una vez establecida la sospecha diagnóstica, se procede a la confirmación de la HFH por la determinación de la mutación del receptor de LDL (Lipochip®) mediante análisis genético. Esta técnica es capaz de identificar más de 250 mutaciones del receptor LDL, 3 mutaciones de apo B-100 y 6 mutaciones de pcsk9 y también es capaz de identidicar los cambios en el número de copias (10% de las mutaciones causantes de la HF) más frecuentes en la población española del gen del receptor de LDL. La técnica se basa en la capacidad que tienen las moléculas de ADN de unirse específicamente a su secuencia complementaria12.

Se cita al paciente en el laboratorio de RCV explicándole previamente que no puede comer, beber, ni masticar goma de mascar en los 30 min previos a la toma de la muestra de saliva. A continuación se cumplimenta un cuestionario de puntuación facilitado por el laboratorio (programa internacional de la OMS MEDPED)13 basado en criterios diagnósticos de HFH y se le asigna un código al paciente y muestra para preservar su intimidad. Los criterios diagnósticos comprenden: historia personal y familiar, examen físico (xantoma tendinoso y arco corneal) y valores de c-LDL en ayunas con concentraciones de TG inferior a 200mg/dL. Se valora el total de puntos, cerciorándose el diagnóstico de HF superior a 8 puntos y probable de 6 a 7 puntos. La puntuación obtenida por el paciente fue de 4 puntos, ya que tanto la exploración física como los antecedentes personales fueron normales, detectándose únicamente concentraciones elevadas de c-LDL.

Previo consentimiento de los padres del paciente (ya que este era menor de edad), la muestra se recolecta en un recipiente especializado proporcionado por el laboratorio que contiene un conservante (2mL de líquido Oragene). Si existe dificultad a la hora de salivación, se le explica al paciente técnicas para facilitar la salivación (masajeo de mejillas o enjuague bucal con agua). Posteriormente se conserva la muestra a temperatura ambiente (entre 15-30°C), hasta que se envía al laboratorio de referencia (Progénika, Bilbao, España).

Se confirma la HFH por Lipochip®14, una mutación de clase alelo nulo con una deleción del exón 9 al exón 12. Este tipo de mutaciones de alelo nulo suelen estar asociadas a fenotipos más graves que cursan con aterosclerosis más avanzada15–17. Asimismo, se han determinado asociaciones con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, concentraciones de colesterol más elevadas y necesidad de un tratamiento más intensivo para conseguir los mismos objetivos terapéuticos a nivel de c-LDL. Se trata de una mutación de clase A directamente asociada con la HF15–17. Al continuar el estudio familiar, se demuestra la misma mutación en el padre.

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