La osteoartritis (OA) es una de las principales causas de dolor articular en pacientes adultos, con una alta prevalencia a nivel mundial y una tendencia al aumento. Se estima que para el año 2050, 642 millones de personas padecerán OA de rodilla. En la actualidad, el tratamiento se enfoca en medidas para evitar el desgaste progresivo de la articulación y controlar el dolor. Se ha buscado una respuesta en la medicina regenerativa, como la infiltración articular de plasma rico en plaquetas, aunque hasta la fecha no se ha obtenido suficiente evidencia que respalde su uso. Con el advenimiento de la terapia celular, se ha intentado utilizar el aislamiento y la expansión de células madre mesenquimales (CMM) de diferentes orígenes para la infiltración articular, con el fin de disminuir la inflamación y crear un medio propicio para la regeneración del cartílago articular. En esta revisión narrativa nos centramos en las CMM derivadas de cordón umbilical (CMM-CU), las cuales presentan ciertas ventajas sobre otras CMM, y resumimos los ensayos clínicos de los últimos años, obtenidos mediante una búsqueda en diferentes bases de datos.
Osteoarthritis (OA) is the leading cause of articular pain in adult patients, with a high worldwide prevalence and a trend towards increasing. By 2050, 642 million people are expected to suffer from knee OA. Current treatment focuses on measures to prevent progressive joint wear and control symptoms such as pain. Research in regenerative medicine, including the infiltration of platelet-rich plasma, has not yet provided solid evidence for its efficacy. With the advent of cellular therapy, the isolation and expansion of mesenchymal stem cells (MSCs) from various origins have shown promise in reducing inflammation and creating a suitable environment for the regeneration of articular cartilage. This narrative review focuses on umbilical cord-derived mesenchymal stem cells (UC-MSCs), which have certain advantages over other types of MSCs. It summarizes the various clinical trials conducted in recent years, based on a search of multiple databases.
La osteoartritis (OA) —artrosis, osteoartrosis, enfermedad articular degenerativa— es la principal causa de dolor crónico articular y de discapacidad a largo plazo en adultos. Su prevalencia va en aumento: para el año 2020 se estimó que cerca de 595 millones de personas padecían algún tipo de OA, y se ha proyectado que para el año 2050, 642 millones de individuos padecerán OA solo de rodilla, según el estudio de Global Burden of Disease (GBD) 2021 [1,2]. Aunque en su mayoría se considera una enfermedad que afecta a mayores de 60años, se estima que un 3,5% de los adultos de 30 a 60años también se ven afectados [2,3]; es una enfermedad que en todos los rangos de edad predomina para el sexo femenino [2].
En la OA de rodilla se producen cambios estructurales a nivel articular que se manifiestan como dolor articular, limitación funcional, mala calidad del sueño, fatiga, depresión y pérdida de la independencia [4]. Estos síntomas no solo generan afectación en la calidad de vida del individuo, sino en la sociedad, por carga de la enfermedad y repercusión económica.
En Colombia, un estudio de prevalencia que utilizó la estrategia COPCORD estimó que, aproximadamente, el 10% de la población padecía OA [5]. Cuervo et al. realizaron un estudio sobre carga de la enfermedad, y encontraron que 3.335.553 personas sufrían OA, la mayoría mujeres entre los 50 y 59 años. La mortalidad asociada fue de 86 pacientes, de los cuales una cuarta parte estaba relacionada con procedimientos quirúrgicos. Los años de vida ajustados por discapacidad (DALY, por sus siglas en inglés) fueron de 292,11 por cada 100.000 habitantes, por debajo del dolor lumbar (606 por cada 100.000 habitantes) y por encima de la artritis reumatoide (192,46 por cada 100.000 habitantes) [6].
En cuanto a la carga económica, los factores directos asociados con la OA incluyen los costos de la cirugía, los recursos hospitalarios, el tiempo de los cuidadores, el tratamiento farmacológico y no farmacológico, así como el costo de las complicaciones y los efectos adversos. Los costos indirectos abarcan la pérdida de productividad, el absentismo laboral y la mortalidad prematura, entre otros [4]. En 2013, la OA fue la segunda enfermedad más costosa en Estados Unidos, al representar el 4,3% de los costos de hospitalización, equivalentes a 18,4billones de dólares [7]. En Colombia, hasta el momento, no se han reportado datos sobre la carga económica de la OA.
Existen varias guías de práctica clínica disponibles para el tratamiento no quirúrgico de pacientes con OA de rodilla, cadera, mano o poliarticular. El tratamiento de esta enfermedad comprende medidas farmacológicas y no farmacológicas. Entre las no farmacológicas es fundamental el control de peso, especialmente para articulaciones como la rodilla y la cadera, y programas de ejercicio; también se recomienda el uso de ortesis [8]. Entre las farmacológicas se encuentran los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tópicos u orales, antidepresivos como la duloxetina e inyecciones intraarticulares de corticoides [8]. En las guías americanas hay una indicación condicional al uso de inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico para la OA de rodilla cuando otras intervenciones ya no sean útiles [8]. En estadios avanzados, en los que el dolor no se controla adecuadamente y hay una importante limitación funcional, se hace cirugía de reemplazo articular, siempre y cuando sea posible [8]. Las guías más recientes de la Osteoarthritis Research Society International (OARSI), de 2019, proponen una clasificación de los pacientes en cinco subgrupos, basada en las comorbilidades predominantes; estos son: sin comorbilidades, con comorbilidades gastrointestinales, cardiovasculares, fragilidad, dolor generalizado o depresión, para orientar mejor el tratamiento [9].
Debido a que ninguna de estas medidas trata la causa subyacente de la OA, se ha recurrido a la medicina regenerativa. Se ha utilizado la infiltración articular con plasma rico en plaquetas (PRP), y existen estudios que muestran beneficio en su uso en la OA de rodilla en comparación con placebo, específicamente en los PROM (del inglés patient-reported outcomes measure) [10–13]; sin embargo, estos estudios no han evaluado la función de la rodilla o cambios estructurales posteriores al uso del PRP [14]; también se menciona que es difícil unificar la técnica de preparación para su uso [15]. Recientemente, se ha probado el uso de inyecciones intraarticulares de células madre mesenquimales (CMM), una nueva alternativa terapéutica [16]. Esta revisión narrativa se lleva a cabo ante la creciente necesidad de encontrar una alternativa de tratamiento para la OA, cuyo blanco sea la regeneración de los componentes articulares, principalmente el cartílago articular, mecanismo que ya ha sido estudiado ampliamente para las CMM en modelos preclínicos y clínicos [16], con énfasis en las CMM derivadas de cordón umbilical (CMM-CU).
MetodologíaPara la elaboración de esta revisión narrativa se hizo una búsqueda extensa en diferentes bases de datos: PUBMED, EMBASE, SCOPUS y OVID, con los términos MESH y EMTREE: «mesenchymal stem cells» AND «osteoarthritis». Limitando la búsqueda a los últimos cinco años, se encontraron múltiples artículos, de los cuales seleccionamos los publicados en revistas de alto impacto, revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica, para hablar de la introducción, la fisiopatología de la OA y CMM-CU y OA. Para la búsqueda de los ensayos clínicos incluimos el término «umbilical cord» en las mismas bases de datos, buscando artículos que fueran ensayos clínicos o revisiones sistemáticas de ensayos clínicos de los últimos diez años.
Fisiopatología de la OASe han identificado diversos factores de riesgo que contribuyen en cierta medida a la iniciación o progresión de la OA primaria, como son: obesidad, sedentarismo, factores estructurales articulares y genéticos [17]. Esto indica que la OA no es una condición inevitable del envejecimiento [18]. Además, se ha intentado caracterizar los fenotipos de OA según el mecanismo principal de enfermedad, pudiendo coexistir más de uno al tiempo. Estos fenotipos incluyen: dolor crónico, mal alineamiento articular o biomecánico, inflamatorio, trastorno metabólico, enfermedad mínima articular y alteración en el metabolismo del hueso y del cartílago [19].
Los factores de iniciación y progresión alteran la homeostasis de diversas moléculas de señalización de la respuesta inmune en la articulación. Estos factores y moléculas, a su vez, modifican la composición y la estructura de la matriz cartilaginosa, lo que conduce a la pérdida de cartílago y cambios en el hueso subcondral [20]. En la actualidad se debate si la pérdida de cartílago es un proceso primario o secundario a un estado inflamatorio sistémico persistente [21]. Esta pérdida de cartílago perpetúa un estado inflamatorio articular que promueve una cicatrización y una reparación ineficaces, evidenciadas por el reemplazo con fibrocartílago, la formación anormal de hueso mediante osteófitos, la alteración del hueso subcondral debido a cambios en su composición, y la inflamación sinovial. Finalmente, estos procesos comprometen todos los componentes articulares y generan una alteración en la biomecánica articular [20].
El estrés biomecánico, que se genera como producto de diversos factores, como el sobrepeso, la obesidad o la debilidad muscular, puede causar inestabilidad articular y sobrecarga. El estrés biomecánico crónico induce a los condrocitos a liberar enzimas degenerativas por medio de los mecanorreceptores [22].
La senescencia, que es el estado celular de suspensión irreversible del crecimiento o división celular [23,24] de los condrocitos, es otro factor que se ha relacionado con su incapacidad para reparar adecuadamente la matriz extracelular (MEC) [25]. Los condrocitos pueden entrar en un estado de «senescencia prematura inducida por el estrés», además de la senescencia replicativa, donde hay acortamiento de telómeros y aumento de la actividad de la β-galactosidasa [26], con un fenotipo secretor asociado a la senescencia diferente al de su estado fisiológico. En los condrocitos, su secretoma, entendido como el conjunto de moléculas y factores biológicos que se expulsa de una célula viva al espacio extracelular [27], normalmente se compone de proteínas de la MEC (proteoglicanos y colágeno), citoquinas (IL-6, IL-8, IL-17β, CCL 2,8,14,20, inhibina-βA), factores de crecimiento (IGFBP, gremlina-1, condromodulina y pleiotropina), enzimas (metaloproteinasas de matriz [MMP] y sus inhibidores endógenos [TIMP]) y misceláneos (gelsolina, clusterina y TGF-βI); todas estas sustancias y otras más que componen su secretoma se ven alteradas en mayor o menor proporción en la OA [28].
Se ha descrito también otro cambio patológico al someter condrocitos al estrés mecánico, y es la hipertrofia de los condrocitos; tanto este como la senescencia estarían implicados en la OA [26,29].
Existen estudios que han mostrado la importancia de la comunicación entre el cartílago y el hueso subcondral. Este último también respondería a la compresión y el estrés biomecánico [30] y mediaría el catabolismo del cartílago, por medio de exosomas de los osteoblastos a los condrocitos desde los primeros estadios de la enfermedad. En esta comunicación se ha implicado a la vía del Wnt, importante en la regulación de la activación de osteoblastos y osteoclastos [18,25,31].
En cuanto a las moléculas en el microambiente articular, son múltiples las que han sido asociadas con la OA, cada una de ellas con un rol anabólico o catabólico. Entre las catabólicas se encuentran las ROS (del inglés, reactive oxygen species), citoquinas como la IL-1β, IL-6, IL-15, oncostatina M, TNF-α y los factores de la transcripción asociados como el NF-κβ, prostaglandinas, proteinasas como las MMP que pueden ADAMTS (A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 repeats) y pueden recibir el nombre de colagenasas o agrecanasas, entre otras. Por otro lado, las anabólicas se encuentran disminuidas, como el TGF-β, IGF-1, citoquinas antinflamatorias e inhibidores de las MMP [17,20] (fig. 1). La infiltración de leucocitos se da principalmente en la membrana sinovial por monocitos/macrófagos, mastocitos, células natural killer (NK), células dendríticas, célulasB y granulocitos [18,32].
Las moléculas que van a actuar como DAMP (damage associated molecular patterns), y que se liberan al espacio sinovial por acción de las diferentes MMP, son los componentes de la MEC (fibronectina, hialuronano, lubricina, tenacinaC, colágeno tipoII), que tienen un rol importante en la inflamación generada, pues van a activar la respuesta inmune innata, específicamente a los macrófagos en la membrana sinovial, por medio de distintos subtipos de receptores de patrones de reconocimiento TLR (toll like receptors), que finalmente promueven la liberación de citoquinas y el estado proinflamatorio [18,22].
CMM derivadas de cordón umbilicalLas células madre son un grupo de células que comparten características como la inmadurez, la indiferenciación y una alta tasa de proliferación. Estas células tienen la capacidad de autorrenovarse, presentan plasticidad, se pueden transdiferenciar y tienen un tiempo de vida largo. La transdiferenciación es el proceso por el cual una célula ya diferenciada se des-diferencia a un estadio en el que puede cambiar de linaje [33,34]. Existen varios tipos de células madre en el adulto: las células madre hematopoyéticas, las CMM, entre otras [35] (fig. 2).
Las CMM pueden tener su origen autólogo (como tejido adiposo o médula ósea) o alogénico (como tejidos perinatales). En cuanto a los tejidos perinatales, se pueden obtener CMM de la membrana amniótica o coriónica, el líquido amniótico y el cordón umbilical [36]. Se han establecido tres criterios para clasificarlas: el primero es que deben adherirse al plástico cuando se mantienen en las condiciones de cultivo estándar; segundo, deben expresar sobre su superficie CD-105, CD-73 y CD-90, pero no CD-45, CD-34, CD-14 o CD-11b, CD-79α o CD-19, y moléculas de HLA claseII; tercero, se deben diferenciar a condroblastos, osteoblastos o adipocitos in vitro[37].
En cuanto a las CMM de cordón umbilical (CMM-CU), estas pueden tener diferente origen. El cordón umbilical se puede dividir en tres partes: el amnio, los vasos sanguíneos y la gelatina de Wharton (GW). La GW a su vez se puede subdividir en el subamnion, GW intermedia y perivascular. La GW es un tejido conectivo gelatinoso, compuesto principalmente de matriz extracelular rica en fibras de colágeno tipoI y tipoII, glucosaminoglicanos, proteoglicanos, miofibroblastos y proteínas plasmáticas difusas. La GW soporta y protege a la vasculatura umbilical, lo que previene su torsión y compresión, provee un soporte rico en suplencia de CMM, y es el tejido alogénico con la concentración más alta de estas por mililitro [38].
A diferencia de las CMM de otro origen, las de cordón umbilical presentan varias ventajas potenciales. Una de ellas es que su obtención no afecta ni a la madre ni al recién nacido, ya que en la actualidad el cordón umbilical es un desecho biológico y no plantearía dilemas éticos. Adicionalmente, presentan menos mutaciones en el ADN, no han estado expuestas a ROS, son inmunoprivilegiadas y tienen una alta tasa de proliferación, con amplio potencial de diferenciación [39].
CMM y OASe presume que las CMM trabajan de diferentes maneras en la articulación con OA: se diferencian en condrocitos, ejercen funciones inmunomoduladoras y paracrinas por medio de su secretoma (fig. 3).
Mecanismo de acción de las CMM en la OA. Se describen tres mecanismos de acción principales: 1.Diferenciación condrogénica: este mecanismo es el más debatido. 2.Efectos paracrinos por liberación de proteínas solubles y vesículas extracelulares, e indirectamente por la ingestión de los cuerpos apoptóticos por los macrófagos sinoviales. Estos factores promueven la sobrevida de los condrocitos, la formación de MEC (matriz extracelular) y son antifibróticos. 3.Efecto inmunomodulador directo por inhibición de macrófagos en la membrana sinovial. Gráfico realizado en BIORENDER©.
Se ha estudiado el papel de las CMM residentes en la articulación. Estas células, en condiciones normales, responden al microambiente articular; en la OA suprimen la activación de la membrana sinovial e indirectamente evitan el daño al cartílago articular y la formación de osteófitos, a través de la inactivación de los macrófagos o el cambio a un fenotipo de M1 proinflamatorio a M2 restaurativo/reparador [32,40,41].
Inicialmente, se pensaba que su principal mecanismo de acción era la diferenciación a condrocitos. Cuando esta diferenciación se realiza in vitro, se induce una diferenciación por una vía «no natural», lo que lleva a la formación de un tejido con marcadores de cartílago hialino, fibrocartílago e hipertrófico, estos dos últimos con propiedades mecánicas inferiores. Se reconoce la simplicidad de estos modelos, en comparación con la diferenciación que ocurre fisiológicamente en el feto. Se cree que en condiciones de OA esta diferenciación no ocurre, pues no existe el medio para esta [21,42,43]. Asimismo, se ha evaluado el destino de las CMM una vez inyectadas; en la literatura existen múltiples modelos animales posteriormente a la infiltración intraarticular [44–46]. Por ejemplo, en el modelo murino realizado por Toupet, et al. encontraron que solo el 13% de las CMM derivadas de tejido adiposo permanecían a nivel articular en el primer mes, algunas migraban a nichos en médula ósea, tejido adiposo y músculo [47], por lo que en la mayoría de la literatura a este mecanismo de acción se le denomina hit and run (golpear y correr).
Las principales moléculas efectoras de las CMM son sustancias antiinflamatorias como la prostaglandinaE2 (PGE2), el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), la indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) y TNF-α stimulated gene 6 (TSG-6). Además de estas sustancias, el secretoma de las CMM, que ha sido ampliamente estudiado, incluye varias proteínas con acciones antiapoptóticas como la stanniocalcina (STC-1), antifibróticas como el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), adrenomedulina (ADM) y hepatocyte growth factor (HGF), y otras que intervienen en la condrogénesis y en la inmunosupresión [48].
Estas moléculas del secretoma también se encuentran en las vesículas extracelulares (ECV), que son estructuras pequeñas de diferentes tamaños compuestas por una bicapa de fosfolípidos con múltiples componentes citoplasmáticos en su interior: ARNm, RNA de transferencia, microRNA, RNA no codificante, RNA circular, DNA mitocondrial y proteínas. Un tipo de ECV son los exosomas, que miden entre 40 y 100nm [48]. Los exosomas son ricos en tetraspaninas, una familia de proteínas transmembrana con funciones específicas, así como las proteínas de choque térmico (Hsp60, Hsp70, Hsp90). También se exponen otras proteínas, como clatrina, Alix, Tsg101 y proteínas de la célula de origen [41,49]. Los exosomas se han probado en OA y en defectos del cartílago articular, ya que aumentan la codificación de genes responsables de la proliferación de los condrocitos, y disminuyen los que generan apoptosis. Estos muestran ventajas sobre las CMM por su hipoinmunogenicidad, con un muy bajo riesgo de rechazo, condiciones más sencillas para su transporte y mantener su viabilidad. Al igual que con las CMM, existen múltiples ensayos clínicos que prueban la efectividad de los exosomas en la OA; estos no son motivo de esta revisión [49].
Igualmente, la eferocitosis (fagocitosis de los cuerpos apoptóticos) de las CMM por macrófagos genera un cambio de fenotipo de M1 a M2. Al ser internalizadas, no inducen una respuesta linfocitoT CD4+, sino una expansión clonal de célulasT reguladoras; estos macrófagos también producen IDO, PGE2 y TGF-β [48].
Es importante recalcar que estas células tienen hipoinmunogenicidad, lo que ha demostrado que son bien toleradas. Al ser expandidas en cultivo expresan bajos niveles de moléculas de HLA claseI y ausencia de claseII. Ante citoquinas como el IFN-γ o durante la diferenciación, pueden expresar niveles más altos de HLAI yII [44].
Por otro lado, la inmunotolerancia ha sido debatida. Hay evidencia de que estas células pueden ser rechazadas por el hospedero, como se observó en el modelo murino realizado por Eliopoulos et al. En dicho estudio, se inyectaron CMM de médula ósea alogénicas por vía subcutánea en un andamio de colágeno. A los 15días se evaluó el estado de los andamios, y se encontró infiltración por linfocitosT CD8+ y células NK. En este experimento, el rechazo ocurría más tempranamente con la exposición repetida [50]. Se ha encontrado que la capacidad de inmunosupresión de la célula está dictada por el microambiente y los niveles sistémicos de inflamación. Si estos son altos, será más fácil para la célula mantener altos niveles antiinflamatorios y evitar el rechazo [44].
A menudo, el uso de estas células se realiza en combinación con biomateriales: su utilización puede mejorar su efecto terapéutico y aumentar la adherencia y la supervivencia. Por ende, la función de los biomateriales es servir como una especie de matriz cartilaginosa sintética. Entre estos biomateriales se encuentran los hidrogeles a base de fibrina, ácido hialurónico o polietilenglicol, así como los andamios de colágeno o ácido hialurónico. Estos biomateriales deben tener características específicas que guíen a las células hacia la diferenciación, además de ayudar a su protección y favorecer la adhesión al cartílago [51].
Asimismo, la colocación de CMM-CU se ha asociado a procedimientos quirúrgicos para mejorar su administración, especialmente al intentar reparar defectos del cartílago articular. Se realizan microporos o microfracturas en el hueso con técnicas de artroscopia o se implantan en cirugías como la osteotomía tibial alta [39].
A nivel mundial, hay 12 productos aprobados que utilizan CMM por diferentes agencias y con diversas indicaciones: nueve en Asia, solo dos por la European Medicines Agency (EMA) y uno por la Food and Drug Administration (FDA). Para el tratamiento de la OA se han aprobado dos productos. Uno de ellos, en Corea, CARTISTEM®, que desde el 2012 emplea CMM-CU, y el otro en Irán, MESESTROCELL®, que desde el 2018 utiliza CMM derivadas de médula ósea [52].
Ensayos clínicos: CMM-CU y OAEn cuanto a los ensayos clínicos, es evidente la dificultad en la medición de los desenlaces en los pacientes al utilizar productos biológicos, como lo plantean LaPrade et al. Los ensayos clínicos solo deben realizarse una vez se cuente con una sólida evidencia preclínica, que incluye estudios experimentales y en animales. Posteriormente, en los estudios en humanos se deben evaluar tanto los datos subjetivos como los objetivos [53].
En los ensayos clínicos de CMM y la OA de rodilla los datos subjetivos son los reportados por los pacientes, o PROM (del inglés, patient-reported outcome and measures). Las escalas de PROM más usadas son el Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), la 36 Item Short Form Survey (SF-36), la Escala Visual Análoga (EVA) y el International Knee Documentation Committee Questionnaire (IKDC) [53].
En cuanto a los datos objetivos, se puede evidenciar el estado de la articulación mediante visualización directa por medio de artroscopia, o imágenes como la radiografía, que tiene un rol limitado, pues no identifica los cambios en tejidos blandos; es más ampliamente utilizada la resonancia nuclear magnética (RNM) de rodilla. También se pueden tomar biopsias articulares para evidenciar cambios microscópicos de las diferentes estructuras. Asimismo, se ha intentado medir diferentes biomarcadores, como los son los factores de crecimiento (IGF, VEGF, FGF), entre otros, sin evidencia que avale su uso en ensayos clínicos o en la práctica clínica [53].
En cuanto a la RNM de rodilla, esta es ampliamente utilizada para valorar las estructuras articulares no osificadas. Se han descrito diferentes puntajes que evalúan los cambios en los diversos componentes en la OA y permiten realizar un seguimiento cuantitativo. Algunos de los puntajes más utilizados son el Whole Organ Magnetic Resonance Imaging Score (WORMS) y, más recientemente, el Magnetic Resonance Image Osteoarthritis Knee Score (MOAKS) [54,55].
Recientemente se ha intentado incorporar la ecografía articular. Existen parámetros cuantitativos que permiten detectar signos tempranos de daño del cartílago, como la fractura en el colágeno y la alteración en la superficie. De momento, no existe un método estandarizado que utilice la ecografía en la evaluación de la OA [56].
En la tabla 1 se resumen los principales ensayos clínicos encontrados sobre el uso de CMM-CU en la OA de rodilla en los últimos diez años [57–64]. Del análisis de los estudios que resumimos en esta tabla podemos extraer varios puntos clave. En todos los estudios hay mejoría en las diferentes escalas de dolor y funcionalidad descritas, aunque estas pueden o no tener significancia estadística. Cuatro de los ocho estudios evalúan cambios en la RNM, reportando estabilidad o una tendencia a la mejoría, sin ser objetivamente demostrable [57–59,63].
Resumen de los ensayos clínicos de CMM-CU en pacientes con OA de rodilla
| Autor (año) | Rodillas (paciente) | Edad promedio | Seguimiento en meses (rango) | OA estadio por KL o defecto cartílago articular | Comparador/ cirugía | Tipo de CMM-CU | Dosis | Desenlaces obtenidos | Ref. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Park, 2016 | 7 (7) | 58(29-77) | 72 (12- 84) | Grado III de K-L con defecto en cartílago articular ICRS clase 4 | No comparador. Implante por artroscopia con microdrilling | Sangre de cordón umbilical con ácido hialurónico CARTISTEM® | Promedio 1,5×107 céls. (1,2 a 2×107) única dosis | Tres meses, tejido de reparación en artroscopia.6 meses, VAS previo 49 a 19, no significancia estadística.Doce meses, tejido de apariencia similar a cartílago, artroscopia.Tres años, RNM alto contenido de GAG en el cartílago regenerado | 58 |
| Matas, 2018 | 18 (18) | 56(40-65) | 12 | K-L grado I a III | Ácido hialurónico | Gelatina de Wharton, Cellistem® | 20×106 cels., única dosis en 9 pacientes.Dos dosis en 9 pacientes inicial y a los 6 meses | Se notó una mejoría mayor en el grupo de 2 dosis.A los 12 meses y en comparación con el AH: VAS inicial 39 a 2,4, diferencia estadísticamente significativa.WOMAC inicial 25,6 a 4,2, diferencia estadísticamente significativaRNM: sin cambios en el WORMS a las 24 a 48 semanas | 59 |
| Dilogo, 2020 | 57 (29) | 58.3(48-68) | 12 | K-L grado I a IV | No | No específica, cordón umbilical | 10×106 cels., dosis inicial acompañada de AH. Luego, dos dosis adicionales de AH en la segunda y en la tercera semana | Disminución del WOMAC de 24,6 a 14,7, sin significancia estadística.VAS en OA K-L grado III y IV de 50 a 33,8 en el seguimiento a 6 meses, con significancia estadística. El resto mostró reducción, sin significancia estadística.RNM en subgrupos de gradoI-II y gradoIII-IV, tendencia a mejoría del cartílago en T2, sobre todo a 12meses, sin significancia estadística | 60 |
| Song 2020 | 27 (25) | Mayores de 60 | 26 (24-31) | OA del compartimento medial con defecto del cartílago articular | No comparador.En todos los pacientes artroscopia, microfractura, microdrilling y osteotomía tibial alta | Sangre de cordón umbilical con ácido hialurónico CARTISTEM® | No específica, depende del tamaño del defecto del cartílago | IKDC (24 a 68), VAS (76 a 12) y WOMAC (57 a 10), mejoría estadísticamente significativa, en comparación con preoperatorio.14 pacientes fueron a segunda artroscopia, con evidencia de reparación del defecto del cartílago. | 61 |
| Song, 2020 | 128 (125) | 58(43-74) | 36 (25-47) | K-L grado IV del compartimento medial y defecto del cartílago articular | No comparador.Osteotomía alta de la tibia, microfractura, microdrilling | Sangre de cordón umbilical con ácido hialurónico CARTISTEM® | No específica, depende del tamaño del defecto del cartílago | En todos los 125 pacientes mejoría del defecto del cartílago articular a ICRS gradoIII o mejor en todos los pacientes Mejoría del WOMAC, IKDC y VAS pre y posterior al procedimiento, con significancia estadística | 62 |
| Chung, 2020 | 93 (93) | 56(43-65) | 20 (12-42) | K-L grado III, defecto en el cartílago articular | No comparador Artroscopia procedimientos artroscópicos, OTA, microdrilling | Sangre de cordón umbilical con ácido hialurónico CARTISTEM® | No específica, depende del tamaño del defecto del cartílago | Mejoría en todos los scores evaluados preoperatorios y en el seguimiento final IKDC (39 a 71), WOMAC (44 a 11) con significancia estadística.49 pacientes tienen segunda artroscopia con mejoría significativa del defecto del cartílago en 38 de ellos | 65 |
| Günay, 2022 | 10 (10) | 58 (48-68) | 10 | No específica | No | Gelatina de Wharton | 1×108 | Disminución a los 12 meses de los scores de VAS y WOMAC, aumento del SF-36, con significancia estadística.Elevación de la concentración de citoquinas inflamatorias en líquido sinovial | 63 |
| Matas, 2024 | 40 (40) | ±54 | 6 | K-L grado II a III | No | Gelatina de Wharton, Cellistem® | Tres grupos:Dosis baja 2×106Media: 20×106Alta: 80×106 | Disminución del VAS y WOMAC, especialmente en los grupos de dosis bajas y dosis media, con significancia estadística.No cambios en RNM en puntaje de WORMS | 64 |
AH: ácido hialurónico; CMM-CU: células madre mesenquimales derivadas de cordón umbilical; GAG: glucosaminoglicanos; ICRS: International Cartilage Repair Society; K-L: clasificación radiológica de OA Kellgren-Lawrence; OA: osteoartritis; RNM: resonancia nuclear magnética; WOMAC: Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index; WORMS: Whole Organ Magnetic Resonance Imaging Score.
Cuatro de los ocho estudios realizados en países asiáticos [57,60,61,64] combinan la terapia quirúrgica para la OA del compartimento medial y la corrección de la deformidad en varo con la colocación de CMM-CU mediante artroscopia y microporos (microdrilling). Esta intervención se considera exitosa, pues logra una mejoría macroscópica en los defectos del cartílago articular, aunque no se hace una comprobación histológica por temor a dañar el cartílago reconstruido. Estos tres estudios no utilizan un grupo comparador.
En cuatro de los ocho estudios asiáticos mencionados, el producto utilizado fue CARTISTEM®, [57,60,61,64], el cual cuenta con aprobación de la entidad coreana reguladora de alimentos y medicamentos, la Korean Food and DrugAdministration (KFDA). Es una preparación de CMM de sangre de CU con hidrogel de ácido hialurónico [52]. Uno de los estudios utilizados para la aprobación de esta terapia fue el realizado por Lim et al., faseIII, en 89 pacientes con defectos de espesor completo del cartílago articular, es decir, grado4, por el scoreInternational Cartilage Repair Society (ICRS), con o sin OA. Se evaluó la terapia con CMM-CU implantadas por mini-artrotomía vs. microfractura, y se encontró a las 48 semanas una mejoría a un defecto ICRS grado1 en el 97% de los pacientes en el grupo de las CMM-CU, en comparación con el 71% en el grupo de la microfractura sin CMM-CU, con diferencia estadística; la evaluación de las escalas VAS, WOMAC e IKDC fue similar en el seguimiento a las 48semanas. A los tres y cinco años de seguimiento hubo una mejoría estadística en el grupo de las CMM-CU versus microfractura [65].
Adicionalmente, se resalta la reciente publicación de Matas et al. [63] en la que se describe la realización de un modelo animal y en humanos, cuyo objetivo era evaluar las diferentes dosis de CMM-CU en cuanto a eficacia y seguridad. En el modelo murino se evaluaron dosis altas y bajas, y se obtuvo una mejoría de la OA histológica en los ratones que fueron inyectados con CMM-CU, en contraste con los ratones con OA, sin diferencia entre los dos grupos de dosis. Además, se midieron diferentes marcadores de inflamación en los ganglios linfáticos de los ratones, y se encontró una menor cantidad de linfocitos Th1 y Th17. En el estudio en humanos se concluye que las dosis leves a moderadas (2×106 y 20×106) son más efectivas y mejor toleradas, pues dosis altas se asocian a mayor dolor, probablemente asociado a la inflamación por la alta concentración de células [63].
En todos estos estudios cabe resaltar que las poblaciones analizadas son heterogéneas en cuanto a la edad, los grados de OA, el índice de masa corporal (IMC) y las comorbilidades [57–64]. En aquellos en los que se tratan defectos del cartílago articular no se menciona la cantidad de células inyectadas en cada paciente [57,60,61,64]. Por otro lado, si bien las células son de cordón umbilical, su extracción es de diferentes sitios del cordón, como la sangre o la gelatina de Wharton. Adicionalmente, no hay un método estandarizado para la expansión y la producción de las CMM. En la mayoría se usan las células junto con el hidrogel de ácido hialurónico en la preparación.
Efectos adversosEl metaanálisis de Wang et al. [66], tanto para la infusión endovenosa como para la inyección local de CMM en los últimos 15años, en aproximadamente 20 enfermedades, reporta que tras la administración, la asociación más frecuente de la terapia consiste en fiebre, reacción en el sitio de aplicación local, constipación, fatiga e insomnio. Los autores concluyen que la administración es segura [66]. En la revisión sistemática hecha por Baranovskii et al. [67] sobre la utilización de CMM en diferentes indicaciones, tanto la administración intravenosa como la local conllevan reacciones graves: fibrosis de órganos, enfermedad tromboembólica e inmunosupresión asociada al uso. Sin embargo, destacan que en la mayoría de los ensayos clínicos se reportan eventos adversos menores y su uso es seguro [67].
En cuanto a las neoplasias, se consideraba un riesgo potencial para su desarrollo, específicamente para las CMM, por la producción de factores proangiogénicos; sin embargo, solamente se ha reportado un estudio [68] que relaciona la administración de CMM y la recurrencia de neoplasias hematológicas, lo que se considera una complicación muy rara, siendo enfática la necesidad de una anamnesis completa y contraindicar su uso en pacientes con neoplasias activas [35].
Se resalta también que los efectos adversos también estarán asociados a la técnica de expansión de las CMM, dado que este proceso puede presentar cambios en la morfología celular, en la fisiología y en el perfil de genes expresados; asimismo, durante estos procesos puede haber mayor riesgo de contaminación con microrganismos y xenobióticos [35].
En la tabla 2 se exponen los efectos adversos reportados en los ensayos clínicos que se resumen en la tabla 1 para la inyección articular de CMM-CU y OA de rodilla. En ninguno de los ocho ensayos clínicos, a pesar de que cuatro de ellos [57,60,61,64] estaban acompañados de procedimientos quirúrgicos, se reportaron eventos serios; tampoco se evidenció algún crecimiento de masas tumorales en la artroscopia de revisión o estudios de imágenes en el seguimiento.
Efectos adversos reportados asociados a la terapia
| Efectos adversos | Leves-moderados | Severos | Ref. | |
|---|---|---|---|---|
| Park, 2016 | 5 | Artralgia (2)Dolor lumbarDistensión vesicalElevación de la antitiroglobulina | 0 | 58 |
| Matas, 2019 | 84 | Efusión articular agudaDolor | 0 | 59 |
| Dilogo, 2020 | 0 | No reporta | 0 | 60 |
| Song, 2020 | 0 | No reporta | 0 | 61 |
| Song, 2020 (25 pacientes) | 0 | No reporta | 0 | 62 |
| Chung, 2021 | 0 | Algunos pacientes (no se menciona cuántos) inflamación articular autolimitada | 0 | 65 |
| Günay, 2022 | 3 | Sinovitis | 0 | 63 |
| Matas, 2024 | 40 | Todos los pacientes reportaron algún grado de dolor posterior a la inyección mayor de 40VAS en 40% de dosis baja, 100% dosis alta | 0 | 64 |
A la fecha en que se escribe este artículo, en Colombia, la infiltración articular con CMM, bien sean autólogas o alogénicas, ya se encuentra disponible empleando diferentes concentraciones de células y métodos de preparación. Se han realizado ensayos clínicos con la preparación Cellistem® OA del laboratorio chileno Cells for Cells [69], pero no se encuentran publicaciones al respecto. Al realizar la búsqueda en Clinical Trials, no hay registro de ensayos que se estén llevando a cabo en el momento en Latinoamérica o en Colombia.
ConclusionesLa OA afecta a muchas personas en todo el mundo, en diferentes articulaciones, y genera una alta carga de enfermedad y discapacidad. Se prevé que con el envejecimiento de la población su prevalencia aumente.
Así como el PRP, las CMM autólogas o alogénicas plantean una opción para tratar la OA que pretende promover la regeneración y disminuir la inflamación. Ya se ha probado su utilidad, inicialmente en modelos animales, y han demostrado ser efectivas.
En cuanto a los ensayos clínicos revisados, es evidente que por la heterogeneidad en la presentación de la OA, las diferentes metodologías y preparaciones de CMM usadas pueden contribuir a una gran variabilidad en los resultados. Sin embargo, se observa una tendencia a la mejoría de los puntajes de dolor y funcionalidad tras la infiltración de diferentes dosis de CMM-CU en la OA de rodilla.
Luego de la revisión llevada a cabo, consideramos que aún hay un vacío en el conocimiento con respecto al uso de esta terapia. Con referencia a los pacientes, aún no es claro el tipo de paciente que se beneficiaría; es diferente una OA en estadio temprano a una avanzada; consideramos apropiados aquellos individuos en quienes el daño estructural no es severo. Tampoco están estandarizadas las escalas para medir los desenlaces. En cuanto a las CMM, se debería definir si acompañarlas de algún biomaterial como el ácido hialurónico, o incluirlas en un andamio como los de colágeno, o si se deberían implantar de manera quirúrgica. Por otro lado, los exosomas o vesículas extracelulares serían una opción que falta por investigar. Sin embargo, es claro que muchos pacientes se beneficiarían de este tipo de terapias innovadoras.
FinanciaciónEste trabajo fue financiado por la Universidad de La Sabana. Proyecto “Infusión de células estromales mesenquimales alogénicas de la gelatina de Wharton en pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa con manifestaciones pulmonares refractarias al tratamiento”. MED-290-2020. La entidad financiadora no participó en el diseño del estudio, la recolección, el análisis o la interpretación de los datos, ni en la preparación o revisión del manuscrito.
Consideraciones éticasEl estudio respetó la norma internacional de la Declaración de Helsinki y las normas colombianas decretadas por la Resolución 8430 de 1993. Se trata de un estudio clasificado como sin riesgo mínimo, dado que es una revisión narrativa de la literatura.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificialDurante la preparación de este trabajo los autores utilizaron Copilot AI, a fin de mejorar la redacción y la legibilidad del documento.
Contribución de los autoresTodos los autores han contribuido al desarrollo del presente manuscrito. Las contribuciones incluyen la concepción de la idea, el diseño del estudio, la ejecución de la investigación, la adquisición, el análisis y la interpretación de los datos. Asimismo, todos participaron en la redacción del manuscrito, en su revisión crítica con aportes intelectuales relevantes. Cada uno de los autores ha aprobado la versión final que se somete a publicación, ha acordado el envío del artículo a esta revista, y asume plena responsabilidad por la integridad y exactitud del contenido.
Conflicto de interesesNinguno.
